幽門(mén)螺旋桿菌感染與神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

趙光祖 李俊海 余 明 王 博 唐 鈺

幽門(mén)螺旋桿菌 (

Helicobacter

pylori

，

H.

pylori

)是唯一能在人胃中生存的微生物，

H.

pylori

感染已被確認(rèn)與慢性活動(dòng)性胃炎、十二指腸潰瘍、胃酸相關(guān)的急性感染性胃炎、胃癌等疾病有關(guān)。過(guò)去認(rèn)為

H.

pylori

感染與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系是非器質(zhì)性的，但隨后的研究發(fā)現(xiàn),腸-腦軸(gut-brain axis)是

H.

pylori

感染與神經(jīng)系統(tǒng)之間聯(lián)系的物質(zhì)基礎(chǔ)。這一研究結(jié)果引起了學(xué)術(shù)界對(duì)

H.

pylori

感染與神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間聯(lián)系的關(guān)注，然而，目前

H.

pylori

感染在神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中作用的機(jī)制尚不完全清楚。因此，本文對(duì)近5年來(lái)該方向的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述回顧，旨在為臨床研究提供思路。

1 H.pylori感染與多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)

MS的產(chǎn)生有著復(fù)雜的病理與生理因素，與

H.pylori

感染的關(guān)系也并未完全闡明。但可以明確微生物感染與宿主的相互作用主要通過(guò)穿透呼吸道和/或胃腸道黏膜或直接進(jìn)入人體產(chǎn)生。Salim等對(duì)確診為MS患者的血清進(jìn)行

H.pylori

IgM和IgG抗體檢測(cè)，結(jié)果顯示MS患者中

H.pylori

IgM和IgG抗體水平與對(duì)照組相比明顯降低，且在女性患者中更為顯著。Ranjbar等對(duì)387例MS患者的血清進(jìn)行

H.pylori

IgG抗體檢測(cè)，結(jié)果顯示與

H.pylori

IgG抗體血清陰性的MS患者相比，

H.pylori

感染的MS患者抗炎細(xì)胞因子白介素4(interleukin 4，IL-4)和白介素10(interleukin 10，IL-10)水平明顯增高，因此研究者認(rèn)為

H.pylori

感染是MS患者的保護(hù)因素。然而， Gerges等對(duì)65名確診的MS患者與65名年齡和性別匹配的健康個(gè)體，使用ELISA技術(shù)測(cè)量抗

H.pylori

IgG的血清含量的研究發(fā)現(xiàn),高

H.pylori

IgG抗體水平與MS發(fā)病率尤其是繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化(secondary progressive multiple sclerosis,SPMS)發(fā)病率呈正相關(guān)。但這并不能說(shuō)明Gerges的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與Yao、Salim研究結(jié)論相違背，其可能是由于

H.pylori

感染導(dǎo)致了MS患者的抗

H.pylori

IgG升高。 從以上的研究可以了解到多數(shù)研究者認(rèn)為

H.pylori

感染是MS患者的保護(hù)因素，但其保護(hù)作用的確切機(jī)制還需進(jìn)一步了解。

2 H.pylori 感染與阿爾茲海默綜合征(Alzheimer’s disease, AD)

H.pylori

感染在胃中誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)，并且持續(xù)地產(chǎn)生細(xì)胞因子通過(guò)血腦屏障。當(dāng)前研究認(rèn)為

H.pylori

和AD之間潛在關(guān)系的機(jī)制有以下幾點(diǎn)：①葉酸和維生素B12吸收不良觸發(fā)血清高半胱氨酸濃度和神經(jīng)毒性增加；②由T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，一氧化氮的過(guò)表達(dá)或宿主結(jié)構(gòu)的分子模擬引起的細(xì)胞凋亡；③細(xì)胞因子、血小板活化和類(lèi)花生酸增加；④

H.pylori

感染可能會(huì)穿越血腦屏障并導(dǎo)致淀粉樣蛋白沉積。 Beydoun等在針對(duì)

H.pylori

感染而進(jìn)行的一項(xiàng)國(guó)家調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，

H.pylori

血清學(xué)反應(yīng)陽(yáng)性與AD死亡率、全因癡呆發(fā)病率和AD癡呆發(fā)病率呈正比，但僅限于男性和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較高的群體中。Katsinelos等發(fā)現(xiàn)Tau(微管相關(guān)蛋白)是AD與

H.pylori

感染之間的物質(zhì)基礎(chǔ)。然而，在Fan等的一項(xiàng)研究中則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)在荷蘭人群中

H.pylori

感染與全因癡呆或AD風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)的證據(jù)，F(xiàn)an等認(rèn)為這可能與荷蘭地區(qū)的

H.pylori

毒力較低有關(guān)。Zhou等建立

H.pylori

感染的小鼠模型，結(jié)果顯示

H.pylori

感染與AD之間沒(méi)有聯(lián)系；Zhou等認(rèn)為這可能是由于細(xì)菌致病因子釋放效率低下或宿主炎癥反應(yīng)水平過(guò)低所致。上述研究表明,

H.pylori

感染和AD的關(guān)系雖然有部分的理論和臨床回顧性調(diào)查的支持，但具體的病理生理學(xué)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3 H.pylori感染與帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)

PD是一種多中心的神經(jīng)變性疾病，其特征在于通過(guò)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)黑質(zhì)及其他神經(jīng)系統(tǒng)的α-突觸核蛋白(α-Synuclein)的積累和聚集，

H.pylori

感染后觸發(fā)的自身免疫效應(yīng)物質(zhì)通過(guò)腦-腸軸，從而影響PD的發(fā)生和發(fā)展。Shen等進(jìn)行一項(xiàng)meta分析以評(píng)估

H.pylori

感染與PD之間的相關(guān)性，結(jié)果表明

H.pylori

感染與PD發(fā)病相關(guān)。Huang等在臺(tái)灣地區(qū)進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，結(jié)果表明

H.pylori

感染與罹患PD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Augustin等通過(guò)對(duì)PD患者的胃組織進(jìn)行活檢中發(fā)現(xiàn)

H.pylori

感染與PD患者的死亡率無(wú)關(guān)，但豬螺桿菌(

Helicobacter

suis

)感染與PD患者的死亡率相關(guān) 。Wang等進(jìn)行了一項(xiàng)meta分析以評(píng)估各種微生物感染與PD患病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明感染

H.pylori

會(huì)增加PD的患病風(fēng)險(xiǎn)。上述研究表明，

H.pylori

感染是PD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素。因此，研究認(rèn)為PD患者根除

H.pylori

或使腸道菌群恢復(fù)正常能改善患者的腸道癥狀，提高左旋多巴的吸收及患者的運(yùn)動(dòng)功能。

4 H.pylori感染與視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)

NMO是一種嚴(yán)重的復(fù)發(fā)性疾病，研究發(fā)現(xiàn)3/4的NMO與選擇性結(jié)合水通道蛋白4(aquaporin4,AQP4)IgG抗體升高有關(guān)。在AQP4 IgG抗體陽(yáng)性的NMO患者中

H.pylori

-中性粒細(xì)胞激活蛋白(neutrophil activating protein,NAP)抗體水平與最終擴(kuò)展殘疾量表(expanded disability status scale,EDSS)評(píng)分和髓過(guò)氧化物酶水平呈正相關(guān)，這表明

H.pylori

是視神經(jīng)脊髓炎的惡化因素，且

H.pylori

-NAP可能直接參與了視神經(jīng)脊髓炎的惡化。在我國(guó)人群中也證實(shí)，NMO患者的

H.pylori

血清陽(yáng)性率明顯高于MS患者和正常人群。上述研究均表明，

H.pylori

感染可能是NMO的危險(xiǎn)因素。由于細(xì)菌擁有自己的水通道蛋白且與人AQP4具有一定的序列同源性，所以人AQP4和細(xì)菌水通道蛋白之間的分子相似性可能是NMO和

H.pylori

感染之間聯(lián)系的物質(zhì)基礎(chǔ)。

5 H.pylori感染與偏頭痛

H.pylori

感染與偏頭痛的關(guān)系可能是由于局部慢性炎癥分泌的炎性和血管活性介質(zhì)通過(guò)血液循環(huán)作用于腦部血管從而引起腦血管痙攣。血管假說(shuō)和炎癥假說(shuō)為偏頭痛與

H.pylori

感染的相關(guān)性研究提供了理論支持。有流行病學(xué)研究表明，根除

H.pylori

有益于控制偏頭痛。Lee等發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性頭痛(如偏頭痛和慢性緊縮性頭痛)患者的發(fā)病率與

H.pylori

感染之間沒(méi)有聯(lián)系，這可能和

H.pylori

感染的地域差異和樣本量有限有關(guān)。Akbari等的研究發(fā)現(xiàn)，

H.pylori

感染患者的偏頭痛發(fā)病率增加。另外一項(xiàng)研究也支持這一結(jié)論。綜上所述，目前

H.pylori

感染與偏頭痛的相關(guān)性尚存爭(zhēng)議。多數(shù)的研究表明，

H.pylori

感染可能會(huì)影響偏頭痛癥狀，但目前尚無(wú)系統(tǒng)的研究支持患者

H.pylor

感染的相關(guān)性，也無(wú)將根除

H.pylori

感染列為改善偏頭痛癥狀的治療方案。

6 H.pylori感染與缺血性卒中(ischemic stroke，IS)

慢性感染和炎癥是已知確認(rèn)的引起IS的重要因素。Lucchese等研究發(fā)現(xiàn)炎癥介質(zhì)如 C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)和白介素6(interleukin 6,IL-6)的升高會(huì)增加IS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Shindler等分析147 936健康人群的數(shù)據(jù)，其中

H.pylori

陽(yáng)性患者的中風(fēng)患病率增加。Huang等在10年間對(duì)兩組年齡和性別匹配患者的IS發(fā)病率進(jìn)行比較，其中診斷為

H.pylori

陽(yáng)性的患者的發(fā)病率更高。與這些研究結(jié)論相反的是，Andrew等在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，

H.pylori

感染被根除的患者若再進(jìn)行抗生素治療后增加了IS患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。由于

H.pylori

感染是可治療的疾病，所以有可能通過(guò)治療

H.pylori

感染及其相關(guān)疾病的發(fā)病率來(lái)降低中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)，但目前的得到的結(jié)論依賴于觀察研究且因果關(guān)系仍不明確。綜上所述，諸多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生都與

H.pylori

感染有著密切的聯(lián)系 但當(dāng)前對(duì)

H.pylori

感染與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)性的研究多集中于臨床觀察及流行病調(diào)查，較少有經(jīng)過(guò)對(duì)

H.pylori

感染的治療來(lái)影響或者改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究，其原因可能與研究者對(duì)于幽門(mén)螺旋桿菌感染和神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)性的研究并不深入有關(guān)。未來(lái)的研究方向?qū)⒅赜诟髽颖玖垦芯亢头肿由飳W(xué)技術(shù)應(yīng)用等方面，期待未來(lái)的研究能為

H.pylori

感染與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)性提供更多的理論依據(jù)。