卡培他濱在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的研究進(jìn)展

劉敏，李倩，黃慶華，宋瑋

天津市第五中心醫(yī)院藥劑科，天津 300450

卡培他濱口服后，在機(jī)體內(nèi)通過體內(nèi)三步酶鏈反應(yīng)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU），類似于臨床為患者持續(xù)輸注5-FU。該反應(yīng)過程中，最終反應(yīng)是由一種在腫瘤組織中高表達(dá)的胸苷磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）介導(dǎo)的，這也一定程度上決定了卡培他濱在腫瘤組織內(nèi)具有高度的特異性，尤其適合用于晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者。多數(shù)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者均經(jīng)過了一定程度、一定時(shí)間的臨床治療，多已對(duì)紫杉醇及蒽環(huán)類藥物耐受?？ㄅ嗨麨I能夠一定程度上緩解患者在維持治療過程中的耐藥情況，即使多次化療，依舊具有相對(duì)較高的安全性。機(jī)體代謝的過程中，卡培他濱經(jīng)過TP催化發(fā)揮抗腫瘤作用。研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇類藥物能夠在一定程度上增加腫瘤患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的TP活性，有利于卡培他濱在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤活性。本文總結(jié)了卡培他濱在晚期乳腺癌的治療過程中的應(yīng)用進(jìn)展，為晚期乳腺癌的臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 卡培他濱藥理性質(zhì)

卡培他濱是一種新型口服細(xì)胞毒類藥物，口服后可完整地通過胃腸壁，經(jīng)肝臟羧酸酯酶催化代謝為5’-脫氧-5-氟胞苷（5’-deoxy-5-fluorocytidine，5’-DFCR），然后經(jīng)肝臟和腫瘤細(xì)胞中的胞苷脫氨酶催化轉(zhuǎn)化為5’-脫氧氟尿苷（5’-deoxy-5-fluorouridine，5’-DFUR），最后經(jīng)TP催化轉(zhuǎn)化為5-FU?？ㄅ嗨麨I及其代謝產(chǎn)物5’-DFCR和5’-DFUR并不具有細(xì)胞殺傷作用，而最終產(chǎn)生的5-FU對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生選擇性細(xì)胞毒作用?？ㄅ嗨麨I口服后，以完整的分子穿過腸黏膜而迅速完全地被人體吸收，然后完全轉(zhuǎn)化為5’-DFCR及5’-DFUR?？ㄅ嗨麨I吸收迅速，為0.3～3.0 h，吸收范圍較廣（≥70%），口服后約2.0 h（T）后可達(dá)到最大血藥濃度（C），為2.7～4.0 mg/L；辛辣、刺激、油膩的食物可降低卡培他濱的吸收速度和吸收程度，C和T下降60%，胸苷酸合成酶抑制劑的C下降43%；食物使卡培他濱和胸苷酸合成酶抑制劑的T延長1.5 h。對(duì)人類血清的體外實(shí)驗(yàn)表明，卡培他濱與血漿蛋白的結(jié)合率相對(duì)較低（54%），且呈非濃度依賴性。3種代謝物5’-DFCR、5’-DFUR和5-FU與血漿蛋白的結(jié)合率分別為10%、62%和10%?？ㄅ嗨麨I對(duì)血漿蛋白結(jié)合分子的置換作用極其輕微，低蛋白結(jié)合也利于卡培他濱滲入組織。

藥物化療是腫瘤治療的常用方法，雖然難以徹底治愈，但可延長患者的生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量。無論是常規(guī)化療還是聯(lián)合化療，在進(jìn)行抗腫瘤治療的同時(shí)，化療藥物均會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生刺激作用，使患者在服藥期間出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，增加了患者的不適感。對(duì)卡培他濱應(yīng)用過程中的不良反應(yīng)進(jìn)行總結(jié)發(fā)現(xiàn)，骨髓抑制、手足綜合征及消化道反應(yīng)是腫瘤患者化療后出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)。有學(xué)者針對(duì)卡培他濱在抗腫瘤化療過程中所產(chǎn)生的不良反應(yīng)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，卡培他濱屬于5-FU前體，為氟化嘧啶類藥物的一種，用藥后通過三步酶鏈反應(yīng)轉(zhuǎn)化為5-FU，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生作用，并發(fā)揮良好的抗腫瘤作用。同時(shí)，卡培他濱還屬于細(xì)胞毒性藥物，可促使5-FU在病灶中高表達(dá)，從而對(duì)細(xì)胞毒性產(chǎn)生靶向作用，達(dá)到減少藥物不良反應(yīng)的效果。

目前，關(guān)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)多聯(lián)合化療進(jìn)行抗腫瘤治療，本文總結(jié)卡培他濱在臨床抗腫瘤治療中的使用方法。田美娟等探討卡培他濱治療晚期三陰性乳腺癌的療效，將轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者隨機(jī)均分為對(duì)照組與觀察組，每組39例，對(duì)照組患者給藥方案：第1天，多西他賽75 mg/m，順鉑175 mg/m；觀察組患者給藥方案：第1天，多西他賽75 mg/m，第1～14天，卡培他濱2000 mg（/m·d），每天2次。結(jié)果顯示，乳腺癌組織關(guān)鍵酶的表達(dá)水平明顯高于周圍正常組織，表明卡培他濱對(duì)這些腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用較強(qiáng)，而對(duì)正常細(xì)胞的不良反應(yīng)較輕微，其在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，客觀有效率為26%～36%。Raemdonck等將轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組患者給藥方案：第1天，多西他賽75 mg（/m·d），順鉑175 mg/m；觀察組患者給藥方案：第1天，多西他賽75 mg/m，第1～14天，卡培他濱900 mg/m，每天2次。崔志超等的研究中，對(duì)照組患者給藥方案：第1天，順鉑175 mg/m，多西他賽 75 mg/m；第 1 天，多西他賽 75 mg/m，第 1～14天，卡培他濱1000 mg/m口服。以上用藥方案表明，卡培他濱具有非常獨(dú)特的抗腫瘤作用機(jī)制，對(duì)腫瘤具有“靶向性”殺傷作用，具有高效、低毒的特點(diǎn)。臨床實(shí)際用藥過程中發(fā)現(xiàn)，接受卡培他濱治療患者的耐受性較好，且生活質(zhì)量較高。上述研究通過比較中位生存時(shí)間、疾病進(jìn)展、治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況，進(jìn)一步評(píng)估了卡培他濱的治療效果，同時(shí)對(duì)各個(gè)藥物聯(lián)合應(yīng)用的安全性進(jìn)行了評(píng)估，可有效觀察藥物毒性。

2 卡培他濱單藥治療

轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者大多已經(jīng)接受過化療，同時(shí)機(jī)體的免疫力較差，長期應(yīng)用化療藥物會(huì)產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，對(duì)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的控制效果較差，降低了化療藥物的治療效果，增加了患者的經(jīng)濟(jì)壓力，不利于病情的有效控制。因此，如何采用綜合、有效、經(jīng)濟(jì)的藥物治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌十分重要?？ㄅ嗨麨I作為一種口服藥，適合患者門診隨診。轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者就診不便、依從性較差，易復(fù)發(fā)。有研究將卡培他濱與既往所用的其他藥物治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效進(jìn)行比較，其治療情況、用藥時(shí)間、療程等并無影響。即使患者接受了手術(shù)，卡培他濱也與既往的手術(shù)無病間期沒有一定的關(guān)聯(lián)，因此，這也一定程度上肯定了卡培他濱對(duì)化療耐藥的轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的安全性和普適性。也有研究將卡培他濱與紫杉醇進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)卡培他濱在晚期乳腺癌患者中的毒性明顯較低，有效率較高。另有研究發(fā)現(xiàn)，卡培他濱單獨(dú)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的中位進(jìn)展時(shí)間為3.2個(gè)月，中位生存時(shí)間為12.2個(gè)月。圍繞卡培他濱應(yīng)用后不良反應(yīng)方面的研究發(fā)現(xiàn)，化療期間應(yīng)用卡培他濱的主要不良反應(yīng)為腹瀉或手足綜合征，而骨髓抑制或脫發(fā)等的情況相對(duì)較少，表明卡培他濱用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效顯著，其不良反應(yīng)可通過相關(guān)的對(duì)癥干預(yù)緩解，也有希望用于替代CMF方案（第1天，環(huán)磷酰胺600 mg/m，氨甲蝶呤40 mg/m，5-FU 600 mg/m，21天為1個(gè)周期）作為轉(zhuǎn)移性患者的用藥方案。但腫瘤患者多為門診患者，長期服藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，且門診治療過程中患者的依從性或臨床效果不便于隨訪觀察，這在一定程度上限制了卡培他濱在晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的應(yīng)用。

3 卡培他濱聯(lián)合用藥

3.1 卡培他濱聯(lián)合紫杉醇

對(duì)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床治療，是在紫杉醇類藥物的基礎(chǔ)上，選擇與其無交叉耐藥反應(yīng)的其他藥物共同使用，可最大程度上避免臨床治療失敗?？ㄅ嗨麨I是目前經(jīng)研究證實(shí)的、具有良好聯(lián)合應(yīng)用價(jià)值的藥物。這主要是因?yàn)樽仙即歼M(jìn)入機(jī)體后，能在一定程度上提高腫瘤組織的TP活性，與卡培他濱發(fā)揮協(xié)同作用，尤其是對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，兩藥聯(lián)合的安全性較好。有研究證實(shí)，DC方案[第1天，多西紫杉醇75 mg/m靜脈滴注，卡培他濱2000 mg（/m·d）口服，每天2次，14天為1個(gè)療程]應(yīng)用于晚期轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的乳腺癌患者中，作為一線治療能明顯降低23%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，延長生存期3個(gè)月左右。另一項(xiàng)研究納入511例進(jìn)展期乳腺癌患者，比較蒽環(huán)類抗生素聯(lián)合卡培他濱+紫杉醇與紫杉醇單藥的療效，結(jié)果顯示，患者的治療總有效率和中位生存時(shí)間均存在明顯差異，證實(shí)聯(lián)合用藥方案的臨床療效相對(duì)較好；同時(shí)，單藥組患者的不良反應(yīng)主要為關(guān)節(jié)疼痛或不同程度的骨髓抑制，聯(lián)用組患者的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)和手足綜合征，經(jīng)過一定的對(duì)癥處理，患者均可耐受且不良反應(yīng)可控，表明卡培他濱聯(lián)合紫杉醇具有更好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

3.2 卡培他濱聯(lián)合長春瑞濱

在臨床對(duì)腫瘤患者的化療中，長春瑞濱通常與卡培他濱聯(lián)合使用，尤其在乳腺癌化療方面，其臨床總有效率可達(dá)50%。一項(xiàng)針對(duì)長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱的二線抗腫瘤方案的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的治療，患者在接受長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱持續(xù)治療2個(gè)療程（3周為1個(gè)療程）后，患者的最終總有效率為58.3%，且血液毒性相對(duì)較輕，程度多為2級(jí)以下，充分證實(shí)了兩藥聯(lián)合的效果，且不良反應(yīng)輕微，耐受性相對(duì)較好。

3.3 卡培他濱聯(lián)合鉑類藥物

對(duì)于化療失敗的患者，維持治療方案多采用幾種藥物化療，劑量通常相對(duì)較小，在滿足患者治療需求的同時(shí)，能夠最大程度上延緩疾病進(jìn)展，幫助患者提高臨床獲益。鉑類藥物是目前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的一線化療藥物，對(duì)乳腺癌的緩解率約50%；且臨床應(yīng)用過程中，與其他的抗腫瘤藥物無交叉耐藥，為卡培他濱提供了良好的應(yīng)用基礎(chǔ)。一項(xiàng)針對(duì)90例轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，卡培他濱口服2周后停藥1周，然后每個(gè)治療周期的第1～3天靜脈滴注順鉑，聯(lián)合應(yīng)用2個(gè)周期后，患者的治療總有效率為42.2%，且不良反應(yīng)輕微可控，對(duì)癥處理后，其手足綜合征、白細(xì)胞降低等不良反應(yīng)可恢復(fù)至治療前水平，表明卡培他濱聯(lián)合順鉑的安全性較好，消化系統(tǒng)持續(xù)時(shí)間較短，且卡培他濱和順鉑的價(jià)格相對(duì)便宜，適合在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)中推廣。

3.4 卡培他濱聯(lián)合其他靶向藥物

轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的預(yù)后相對(duì)較差，實(shí)驗(yàn)室檢測發(fā)現(xiàn)，人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中高表達(dá)。此外，Ki-67也在乳腺癌復(fù)發(fā)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。對(duì)于HER2高表達(dá)患者，曲妥珠單抗是目前全球公認(rèn)的首例人源性單克隆抗體，其在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床治療中效果突出，社會(huì)認(rèn)可度較高，甚至有研究將其作為HER2蛋白陽性乳腺癌患者臨床治療的金標(biāo)準(zhǔn)?；诖耍紤]到卡培他濱是臨床已證實(shí)的安全性良好的抗腫瘤藥物，二者聯(lián)合的抗腫瘤療效已成為臨床研究的熱點(diǎn)。一項(xiàng)研究納入18例HER2陽性高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在接受3周（1個(gè)周期）的聯(lián)合化療后，患者的中位生存時(shí)間為10個(gè)月，總有效率高達(dá)62%，且不良反應(yīng)較輕微，這一積極的結(jié)果更加值得被臨床高度關(guān)注，并為后續(xù)此類HER2高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者臨床治療提供了參考，為臨床后續(xù)的相關(guān)研究提供了方向。

4 小結(jié)與展望

卡培他濱的臨床應(yīng)用價(jià)值較好，特別是在化療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床治療中，其單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，抗腫瘤活性仍較好，用藥方便，且價(jià)格相對(duì)低廉，臨床應(yīng)用前景較高，值得在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療中進(jìn)一步探索。但本文僅針對(duì)卡培他濱在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，尚未對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療效果及作用機(jī)制進(jìn)行研究，下一步針對(duì)卡培他濱對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療效果及作用機(jī)制進(jìn)行探究，為其他研究提供參考意義。