腸道菌群與肺癌關(guān)系的研究進(jìn)展△

張阿潤(rùn)，劉傳波，趙鵬飛，王玥慧，孫曉靜

北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院腫瘤科，北京 100078

人類胃腸道中存在著大量微生物，包含細(xì)菌、真菌、病毒等，共同構(gòu)成了腸道微生態(tài)。正常生理狀態(tài)下，各菌群保持動(dòng)態(tài)平衡，以促進(jìn)物質(zhì)代謝及免疫防御等功能，是維持人體健康的必要因素。肺部原發(fā)性惡性腫瘤是威脅人類生命健康最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的《World Cancer Report 2020》顯示，肺癌是全球年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率和年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率最高的惡性腫瘤。2018年，全球新增肺癌約210萬(wàn)例，新增死亡約180萬(wàn)例，肺癌患者的總生存期依然很短。近年來(lái)的研究表明，肺癌的發(fā)生發(fā)展與人體腸道菌群密切相關(guān)，越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)識(shí)到調(diào)節(jié)和維持腸道的生態(tài)平衡可以抑制腫瘤進(jìn)展。本文對(duì)近十年中西醫(yī)在腸道菌群與肺癌關(guān)系的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群的作用機(jī)制

腸道菌群通過(guò)一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)機(jī)制來(lái)影響宿主的健康，包括調(diào)控代謝、免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌間的相互作用。

1.1 影響代謝及化療療效

惡性腫瘤細(xì)胞通過(guò)重新編程獲取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并進(jìn)行新陳代謝來(lái)滿足自身發(fā)育，其合成和代謝方式具有多樣性，除糖酵解和谷氨酰胺分解等經(jīng)典途徑，也有自噬、利用細(xì)胞外脂質(zhì)和蛋白等方式。Liu等研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，肺癌患者的腸道菌群數(shù)量及多樣性下降，如厚壁菌群數(shù)量及厚壁菌/擬桿菌比例均明顯下降。厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)均能將未消化吸收的碳水化合物和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為乙酸，促進(jìn)宿主吸收或儲(chǔ)存能量，因此，二者的比例十分重要。張維全對(duì)37例非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者和33名健康對(duì)照者的糞便進(jìn)行16S rRNA測(cè)序后發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者梭桿菌門(mén)及擬桿菌門(mén)的相對(duì)豐度增加，厚壁菌門(mén)的相對(duì)豐度降低；此外，采用PICRUSt軟件預(yù)測(cè)受試者的腸道菌群基因功能譜，從而預(yù)測(cè)其菌群代謝通路，結(jié)果顯示，NSCLC患者的腸道菌群代謝通路較富集，如復(fù)制與修復(fù)、碳水化合物代謝、能量代謝、酶家族及核酸代謝等，而對(duì)照組的功能通路更富集，如細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、膜轉(zhuǎn)運(yùn)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄等。腸道菌群數(shù)量和多樣性的差異也會(huì)影響肺癌的化療效果。Gui等通過(guò)對(duì)Lewis肺癌小鼠進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，順鉑與萬(wàn)古霉素、氨芐西林和新霉素混合抗生素聯(lián)合治療Lewis肺癌小鼠，由于宿主的腸道菌群數(shù)量及多樣性失衡，腫瘤體積較單純使用順鉑治療的小鼠更大、存活率更低；相比較而言，順鉑聯(lián)合乳酸桿菌治療的小鼠腫瘤體積較單純順鉑處理的小鼠明顯減小、生存時(shí)間較長(zhǎng)。同時(shí)，與單純順鉑的治療方案相比，順鉑聯(lián)合乳酸桿菌治療方案可以促進(jìn)γ干擾素、穿孔素1和顆粒酶B的mRNA高表達(dá)，證實(shí)了腸道有益菌群的抗腫瘤作用，還能加強(qiáng)順鉑抑制腫瘤生長(zhǎng)和促腫瘤凋亡的作用。但菌群和宿主的互利共生關(guān)系是建立在多重屏障及免疫感應(yīng)的基礎(chǔ)上的，一旦屏障或免疫感應(yīng)出現(xiàn)缺陷，就會(huì)出現(xiàn)菌群種類及數(shù)目改變、腸道細(xì)菌移位情況，加劇體內(nèi)菌群的失衡和紊亂，化療藥物的抗腫瘤效果也會(huì)受到負(fù)性影響。有研究顯示，腸道中的β葡萄糖醛酸酶可以再次激活伊利替康的活性代謝產(chǎn)物SN-38，產(chǎn)生胃腸道毒性，如出現(xiàn)嚴(yán)重的劑量限制性腹瀉，而抑制這些酶的活性可以有效緩解上述不良反應(yīng)。

由此可見(jiàn)，目前的研究已經(jīng)證實(shí)，腸道菌群可以通過(guò)代謝影響藥物的有效性，但在肺癌的治療過(guò)程中，多種因素如環(huán)境、食物、手術(shù)治療、輔助藥物（如抗生素）及化療藥物也會(huì)影響腸道菌群及其代謝功能。因此，雖然腸道菌群及其代謝功能的改變與肺癌密切相關(guān)，但尚不能排除菌群數(shù)量及多樣性的改變是由于病情進(jìn)展而被動(dòng)產(chǎn)生的可能性。

1.2 炎癥

研究表明，腫瘤的發(fā)生發(fā)展伴隨著局部炎性微環(huán)境的改變，二者的關(guān)系十分密切，即控制腫瘤相關(guān)炎癥可以在一定程度上抑制腫瘤進(jìn)展。此外，參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞如粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等，沒(méi)有腫瘤細(xì)胞高突變、快增殖的特性，且不容易對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性。

腸道菌群的平衡與腸道黏膜的屏障功能密切相關(guān)。Zhang等的腸道菌群與宿主炎癥狀態(tài)的相關(guān)性分析結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與戴阿利斯特桿菌屬和瘤胃菌科呈負(fù)相關(guān)，白細(xì)胞介素-6與瘤胃菌科、腸桿菌屬、巨單胞菌屬及鏈球菌屬也呈負(fù)相關(guān)。但曾貴林的研究得到了不同的結(jié)論，該研究選取10例晚期NSCLC患者化療前后的糞便標(biāo)本，進(jìn)行腸道微生態(tài)群落及代謝功能分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者的腸道菌群多樣性與炎癥標(biāo)志物（中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、血小板/淋巴細(xì)胞比值、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值）無(wú)明顯相關(guān)性。

目前，關(guān)于腸道炎癥影響腫瘤發(fā)展和治療的相關(guān)臨床研究較少，結(jié)果也不完全一致，仍然缺乏確鑿的證據(jù)證明腸道炎癥和腫瘤間有直接關(guān)聯(lián)，需要納入更多樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。

1.3 免疫調(diào)節(jié)

傳統(tǒng)的抗腫瘤治療方法如手術(shù)、放化療等，容易損傷患者的免疫系統(tǒng)，無(wú)法及時(shí)清除腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致病情進(jìn)展。另一方面，免疫系統(tǒng)可被抑制從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。因此，免疫治療成為抗腫瘤治療的新方法，主要包括被動(dòng)免疫治療和主動(dòng)免疫治療。被動(dòng)免疫治療通過(guò)輸注腫瘤抗原的特異性單克隆抗體抑制腫瘤進(jìn)展，主動(dòng)免疫治療通過(guò)給予抗原刺激誘導(dǎo)患者自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而主動(dòng)抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI），如程序性死亡受體 1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抗體，在NSCLC的臨床治療中也表現(xiàn)出了持久的抗腫瘤作用。

腸道菌群對(duì)免疫系統(tǒng)的影響不容忽視，已有研究發(fā)現(xiàn)，使用納武單抗治療NSCLC時(shí)，無(wú)效患者較有效患者含有更豐富的布氏瘤胃菌群、戴阿利斯特桿菌群、薩特菌屬，而有效患者中顆粒鏈球菌屬的數(shù)目明顯升高。晉悅萍利用16S測(cè)序法分析接受免疫治療的晚期NSCLC患者的菌群數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的多樣性與PD-1抑制劑治療療效密切相關(guān)，即具有高菌群多樣性的患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于低多樣性患者。Routy等也同時(shí)發(fā)現(xiàn)，對(duì)接受過(guò)PD-1免疫治療的晚期NSCLC患者腸道菌群的研究中，具有更多樣性腸道菌群的患者會(huì)對(duì)治療更加敏感，且患者對(duì)治療的敏感性與腸道內(nèi)嗜黏蛋白艾克曼菌的數(shù)量有關(guān)。此外，Jin等的發(fā)現(xiàn)也在一定程度上證實(shí)，部分腸道菌屬與抗PD-1治療的療效密切相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)，將對(duì)免疫治療有效患者的糞便移植到無(wú)菌小鼠體內(nèi)，可以改善ICI的作用，增強(qiáng)其抗腫瘤作用。Chaput等分析了接受伊匹單抗治療的NSCLC患者的腸道菌群發(fā)現(xiàn)，療效較差患者的擬桿菌屬的相對(duì)豐度較高，而反應(yīng)良好患者的腸道內(nèi)糞桿菌屬的相對(duì)豐度較高。

2 肺癌與腸道菌群的中醫(yī)藥研究

2.1 中醫(yī)藥對(duì)腸道菌群及肺癌的認(rèn)識(shí)

肺癌屬于中醫(yī)理論體系中“肺積”“息賁”等范疇。張怡等采用因子、聚類分析法對(duì)既往文獻(xiàn)中肺癌治療的方藥進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，肺癌病因既有正氣不足，也有氣滯、血瘀、痰凝等實(shí)邪存在；病性本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，涉及肺、脾、腎。通過(guò)篩選136首中醫(yī)藥治療肺癌方發(fā)現(xiàn)，治療方中運(yùn)用頻率較高的藥物種類為補(bǔ)虛藥、化痰止咳藥、活血化瘀藥；其主要治法為益氣養(yǎng)陰兼以化痰、活血。中醫(yī)藥治療能顯著提高肺癌患者的生活質(zhì)量和臨床療效，有研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥能從促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)輔助T細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡等方面，抑制NSCLC的免疫逃逸。另有研究發(fā)現(xiàn)，多種中藥成分及其衍生物如雷公藤紅素、重樓皂苷、桔梗皂苷等均可調(diào)控腫瘤細(xì)胞死亡性自噬活性，參與NSCLC治療。

中醫(yī)對(duì)脾的生理功能的理解即“脾主運(yùn)化”，這可能是與腸道菌群關(guān)系最為密切的學(xué)說(shuō)之一。腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致患者腸道功能紊亂，在原發(fā)病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)腹瀉、腹脹、乏力、營(yíng)養(yǎng)吸收障礙等癥狀，這些癥狀與中醫(yī)的“脾虛”的表現(xiàn)高度一致。鄭昊龍等通過(guò)建立脾虛小鼠模型檢測(cè)腸道菌群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脾虛狀態(tài)可影響腸道菌群的多樣性及顯著差異物種數(shù)量。任平等的研究也發(fā)現(xiàn)，與非脾虛泄瀉患者相比，脾虛泄瀉患者的腸道菌群失衡更為嚴(yán)重。因此采用“健脾補(bǔ)虛”的治法對(duì)腸道菌群失調(diào)進(jìn)行干預(yù)，有重要的臨床意義。

在中醫(yī)五行學(xué)說(shuō)中，脾屬土，肺屬金，根據(jù)“五行相生”“虛則補(bǔ)其母”等理論，治療肺部疾病常采用“培土生金”法，即將補(bǔ)益中焦脾土而治療肺金不足的方法作為基本治療原則，可以盡早控制病情進(jìn)展，體現(xiàn)了中醫(yī)治未病的思想?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)采用培土生金法聯(lián)合化療治療肺癌，能有效緩解患者的臨床癥狀，改善生活質(zhì)量，效果優(yōu)于單獨(dú)化療。

2.2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群

中藥的有效作用成分需與腸道菌群相互作用，轉(zhuǎn)變?yōu)榇紊x產(chǎn)物后作用于靶器官。已有研究發(fā)現(xiàn)，中藥單體或中藥復(fù)方可以通過(guò)促進(jìn)腸道菌群穩(wěn)態(tài)、增加益生菌數(shù)量和種類等預(yù)防和治療疾病，如丹參素冰片酯能夠維持腸道屏障完整，改善甚至逆轉(zhuǎn)高脂飲食引起的腸道菌群失調(diào)。有研究發(fā)現(xiàn)，從麥冬中提取的水溶性β-d果聚糖MDG-1-1不易消化，但可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群代謝，降低厚壁菌/擬桿菌的比例。章常華等的研究發(fā)現(xiàn)，高劑量的葛根芩連湯可能增加腸道菌群中益生菌——約氏乳酸桿菌比重，中劑量可以增加擬桿菌門(mén)比重。孫曉澤等通過(guò)觀察升降散對(duì)大鼠雙歧桿菌、大腸桿菌、乳酸桿菌、腸鏈球菌、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給藥后大鼠的益生菌（如乳酸桿菌）增加，致病菌（如腸鏈球菌）顯著減少。

2.3 調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的抗腫瘤中藥方劑

中醫(yī)藥治療肺部腫瘤，多采用補(bǔ)虛、理氣、活血和化痰等方法。中醫(yī)臟腑理論認(rèn)為“肺與大腸相表里”，肺為里，大腸為表，經(jīng)脈相互絡(luò)屬，二者病理生理關(guān)系密切?？梢圆捎靡种颇c道內(nèi)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)維持腸道菌群平衡、改善腸道的功能狀態(tài)、恢復(fù)腸道菌群的多樣性等方式有效治療肺部疾病。中醫(yī)藥與腸道微生態(tài)聯(lián)系密切，已有研究發(fā)現(xiàn)，部分中藥或復(fù)方既能調(diào)節(jié)維持腸道菌群平衡，又具有抗腫瘤作用，這些中藥及復(fù)方以健脾益氣利濕為主，可促進(jìn)有益腸道菌群生長(zhǎng)，提高機(jī)體免疫力。因此，可以假設(shè)上述中藥或復(fù)方是通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)發(fā)揮其抗腫瘤作用的。柳影將60例氣虛痰濕型肺癌患者隨機(jī)分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療后服用平胃散的患者正常菌群數(shù)量上升，接近健康者，而未服用平胃散、僅接受化療的對(duì)照組患者，化療后腸道菌群紊亂進(jìn)一步加重。賈羲等研究發(fā)現(xiàn)，山茱萸提取物可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并干擾細(xì)胞周期分布，在體內(nèi)外抑制Lewis肺癌細(xì)胞的增殖。另有研究表明，山茱萸單煎液能促進(jìn)雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌的繁殖，抑制有害菌如腸桿菌和腸球菌的生長(zhǎng)，從而降低機(jī)體內(nèi)炎癥因子水平。

2.4 中醫(yī)治療肺癌的理論基礎(chǔ)

有研究通過(guò)代謝組學(xué)觀察胎兒腸道發(fā)現(xiàn)，胎兒腸道含有大量源自細(xì)菌的代謝物和芳香烴受體，由此推測(cè)，胎兒在子宮內(nèi)或許就已經(jīng)獲得了腸道微生物叢。腸道微生物菌群由各種各樣的細(xì)菌組成，對(duì)人類宿主發(fā)揮吸收和儲(chǔ)存能量、維持腸道正常生理功能等各種功能，影響宿主的免疫防御系統(tǒng)等。關(guān)于晚期肺癌腸道菌群的組成和多樣性變化，多項(xiàng)研究認(rèn)為，晚期肺癌患者腸道有益菌數(shù)量和菌群多樣性降低，其中放線菌屬、雙歧桿菌屬、芽孢桿菌屬及丁酸梭菌等細(xì)菌豐度的減少或許可以成為肺癌進(jìn)展的標(biāo)志物。

中醫(yī)對(duì)肺癌的病因病機(jī)也提出了多種學(xué)說(shuō)，但基本明確其證屬于“正虛邪實(shí)”。如《醫(yī)宗必讀》記載“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之”，所以“扶正”與“祛邪”已經(jīng)成為了中醫(yī)藥治療肺癌的根本大法，且多以“扶正”為主、“祛邪”為標(biāo)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)·刺法論》記載“正氣存內(nèi)，邪不可干”，只有正氣充足，才能使身體有效抵抗致病邪氣侵入。蔡華珠等研究認(rèn)為，“正氣”指精、氣、血、津液及人體對(duì)外界環(huán)境變化的適應(yīng)能力。脾為后天之本，吸收轉(zhuǎn)化水谷精微以化生氣血，因此，確保正氣充裕的核心是固護(hù)脾氣。

且五行中脾土生肺金，補(bǔ)脾以滋肺，則顯得尤為重要。如《石室秘錄》提出，“治肺之法，正治甚難，當(dāng)轉(zhuǎn)治以脾，脾氣有養(yǎng)，則土自生金”，通過(guò)補(bǔ)脾達(dá)到治療肺病目的。宋軍等研究也證明，四君子丸能明顯調(diào)節(jié)Lewis肺癌動(dòng)物模型腫瘤組織中B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）和Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2-associated X protein，BAX）的表達(dá)水平，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。因此，培土生金法治療肺癌具有理論基礎(chǔ)支持，在廣泛的臨床實(shí)踐中取得了良好的效果。肺又與大腸相表里，脾氣健運(yùn)，肺氣充足，大腸就可以維持正常的生理功能。“肺脾同治”“肺腸合治”是中醫(yī)治療肺癌的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)培補(bǔ)后天之本，使腸道菌群趨于平衡，增加有益菌的數(shù)量及種類，促進(jìn)有害菌的排出，減輕腸道的炎癥反應(yīng)，改善肺癌患者的預(yù)后。

3 小結(jié)與展望

肺癌的早期癥狀和體征不明顯，中國(guó)肺癌篩查普及率有待提升，多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，目前，多數(shù)肺癌患者的腸道菌群改變的相關(guān)研究均是針對(duì)晚期肺癌患者的橫斷面研究，且驗(yàn)證結(jié)論的研究樣本量相對(duì)較少。目前，針對(duì)肺癌與腸道菌群的相關(guān)研究仍然處于相對(duì)新穎但發(fā)展迅速的階段，其將在疾病預(yù)防、診斷、治療和預(yù)后監(jiān)測(cè)方面顯示出巨大潛力。