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    腫瘤間質(zhì)與惡性腫瘤的治療進(jìn)展

    2021-11-11 09:38:40肖夢(mèng)霞姚頤宋啟斌吳彬周鄧婧
    癌癥進(jìn)展 2021年9期
    關(guān)鍵詞:膠原蛋白膠原活化

    肖夢(mèng)霞,姚頤,2#,宋啟斌,2#,吳彬,周鄧婧

    1武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心,武漢 430060

    2湖北省腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中心,武漢 430200

    全球惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升,2020年全球新發(fā)惡性腫瘤約1930萬(wàn)例,病死約995萬(wàn)例,預(yù)計(jì)2040年新增惡性腫瘤病例約2840萬(wàn)例,比2020年增加47%。目前,多數(shù)抗腫瘤療法主要針對(duì)腫瘤細(xì)胞,而對(duì)腫瘤間質(zhì)的作用不足。研究顯示,腫瘤間質(zhì)可直接或間接影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥,腫瘤間質(zhì)比(tumor-stroma ratio,TSR)甚至被認(rèn)為是評(píng)估患者預(yù)后的獨(dú)立影響因子。目前,腫瘤間質(zhì)作用于腫瘤細(xì)胞的具體機(jī)制尚未完全清晰,是否可通過(guò)干預(yù)腫瘤間質(zhì)達(dá)到抗腫瘤治療的目的也尚需進(jìn)一步探討,本文就腫瘤間質(zhì)成分,及以腫瘤間質(zhì)為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 腫瘤間質(zhì)概況

    腫瘤間質(zhì)由細(xì)胞成分和非細(xì)胞成分構(gòu)成,細(xì)胞成分包括骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stromal cell,MSC)、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblast,CAF)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage,TAM)、內(nèi)皮細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)等;非細(xì)胞成分包括細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)、各種細(xì)胞因子和代謝產(chǎn)物等。目前,主流觀點(diǎn)認(rèn)為,腫瘤間質(zhì)的作用除組織填充、物理支撐和調(diào)控新陳代謝外,對(duì)腫瘤的惡性生物學(xué)行為也可發(fā)揮促進(jìn)作用。

    1.1 細(xì)胞成分對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用

    MSC產(chǎn)生于骨髓造血組織,發(fā)生惡性病變時(shí),受炎性因子、生長(zhǎng)因子及低氧的趨化而定向遷移至腫瘤組織。MSC可釋放多種促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活和增殖的因子,如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(fibroblast growth factor 2,F(xiàn)GF2)、血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor,HGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)等。其中VEGF、FGF2通過(guò)介導(dǎo)抗凋亡因子——B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2)的表達(dá),使腫瘤細(xì)胞具有抗凋亡能力;TGF-β可通過(guò)誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)過(guò)程促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移;VEGF、FGF、TNF-α還可通過(guò)激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)1/ERK2和p38促分裂原活化的蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38MAPK)信號(hào)通路,上調(diào)腫瘤細(xì)胞中VEGF和CXC趨化因子受體 4(C-X-C motif chemokine receptor 4,CXCR4)的表達(dá),促進(jìn)腫瘤新生血管生成。此外,白細(xì)胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、TGF-β和前列腺素E2等可抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞,還可促進(jìn)活化T淋巴細(xì)胞的凋亡,促進(jìn)免疫抑制。

    CAF是活化的成纖維細(xì)胞,可通過(guò)分泌FGF、HGF、TGF-β等因子和激活程序性死亡受體1(programmed cell death 1,PDCD1,也稱(chēng) PD-1)/程序性死亡受體配體1(programmed cell death 1 ligand 1,PDCD1LG1,也稱(chēng)PD-L1)等信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移。CAF中,yes相關(guān)蛋白(yes-associated protein,YAP)及同源蛋白是兩種高度相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子,一旦被激活,可改變ECM的組成和物理特性,增加細(xì)胞可塑性,誘導(dǎo)EMT,導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展并產(chǎn)生耐藥。血小板衍生生長(zhǎng)因子(platele derived growth factor,PDGF)由 CAF 分泌,是調(diào)控腫瘤新生血管生成的重要因子,可通過(guò)激活受體酪氨酸激酶,促進(jìn)腫瘤新生血管生成。CAF 可通過(guò)核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信號(hào)通路分泌大量的IL-6,而IL-6又能刺激CAF釋放VEGF,誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成。IL-6還可通過(guò)激活JAK-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transduction and activator of transcription 3,STAT3)信號(hào)誘導(dǎo)原癌基因c-myc的表達(dá)。此外,CAF還是多種免疫調(diào)節(jié)酶的主要來(lái)源,如環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)和吲哚胺 2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO),還可調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞活化,抑制自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)的功能。

    TAM也與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),可通過(guò)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)來(lái)激活TGF-β。TAM也是血管生成因子的重要來(lái)源,除 VEGF 外,還有 TGF-β1、TNF-α和PDGF等,其中TGF-β1可通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)α/HIF-1β和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子(mothers against decapentaplegic homolog,SMAD)3/SMAD4信號(hào)通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞VEGF、MMP9的表達(dá)。缺氧條件下,TAM可上調(diào)HIF-1α mRNA的表達(dá),誘導(dǎo)VEGF mRNA的表達(dá),促進(jìn)腫瘤新生血管生成。TAM的一個(gè)重要特點(diǎn)是,可在不同條件下分化為促炎性M1型和致瘤性M2型。M2型和Treg可抑制腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)中CD8CTL介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng),為腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸提供機(jī)會(huì)。研究表明,TAM中G蛋白偶聯(lián)受體4可通過(guò)STAT3通路促進(jìn)M2型極化,抑制CTL,促進(jìn)腫瘤進(jìn)展,而M2型細(xì)胞還可促進(jìn)IL-10和PD-L1的表達(dá),促進(jìn)T淋巴細(xì)胞凋亡,從而抑制CD8CTL介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

    1.2 非細(xì)胞成分對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用

    ECM是腫瘤間質(zhì)中最重要的非細(xì)胞成分,是由膠原蛋白、蛋白聚糖和蛋白酶構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。ECM主要包括間隙結(jié)締組織和基底膜,前者由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原蛋白和蛋白聚糖等組成,為組織提供結(jié)構(gòu)支撐;后者主要為Ⅳ型膠原蛋白,基底膜作為屏障可將腫瘤細(xì)胞與相鄰間質(zhì)隔開(kāi)。腫瘤組織中最常見(jiàn)的ECM改變是膠原沉積,ECM中90%為膠原蛋白,HIF-1可誘導(dǎo)Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型膠原蛋白的產(chǎn)生。膠原蛋白可激活促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、PI3K/AKT和MEK/ERK等信號(hào)通路,增加腫瘤細(xì)胞活性。除膠原蛋白沉積外,MAPK、PI3K/AKT信號(hào)通路的失調(diào)和HIF-1還可上調(diào)MMP2和MMP9的表達(dá),促進(jìn)Ⅳ型膠原蛋白降解,損傷基底膜屏障,誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲。研究發(fā)現(xiàn),Ⅳ型膠原過(guò)表達(dá)還會(huì)激活黏著斑激酶(focal adhesion kinase,F(xiàn)AK)/PI3K/AKI信號(hào)通路,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

    蛋白聚糖也能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展,可通過(guò)MAPK和NF-κB信號(hào)通路直接抑制腫瘤細(xì)胞凋亡,也可通過(guò)HIF、促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)、活性氧等促進(jìn)腫瘤新生血管生成,從而間接參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。目前,研究較多的蛋白聚糖包括 serglycin、syndecan-1、glypican 3、agrin和decorin等,其中g(shù)lypican 3可以在40%的肝癌患者血清中檢測(cè)到,被認(rèn)為是肝癌診斷和治療中最有價(jià)值的蛋白聚糖。

    成纖維細(xì)胞活化蛋白(fibroblast activation protein,F(xiàn)AP)是一種Ⅱ型穿膜糖蛋白,是CAF活化的標(biāo)志,通過(guò)水解Ⅰ、Ⅳ型膠原和α-抗血纖維蛋白酶等降解ECM,利于腫瘤細(xì)胞從原發(fā)病灶脫落,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。此外,賴(lài)氨酰氧化酶(lysyl oxidase,LOX)是一種細(xì)胞外胺氧化酶,主要發(fā)揮翻譯后修飾ECM膠原蛋白和彈性蛋白的作用。LOX可增加ECM的穩(wěn)定性,阻礙藥物的滲透,有利于營(yíng)造適于腫瘤細(xì)胞存活和增殖的微環(huán)境。

    2 以腫瘤間質(zhì)為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療的相關(guān)研究

    2.1 針對(duì)CAF的抗腫瘤治療

    靶向CAF的治療策略主要包括消除、降低活性或逆轉(zhuǎn)為靜息態(tài)的成纖維細(xì)胞。IL-6和JAK/STAT3信號(hào)通路主要參與CAF的活化過(guò)程,干預(yù)上述信號(hào)通路的藥物已被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療骨髓增生性腫瘤,如IL-6單抗——司妥昔單抗,IL-6受體單抗——托珠單抗,JAK抑制劑——托法替尼、蘆可替尼和巴瑞替尼等,其中司妥昔單抗聯(lián)合激素治療多發(fā)性骨髓瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示,客觀緩解率(objective response rate,ORR)為 90.9%。 同 樣 的 ,STAT3抑制劑如 AZD9150、STA-21、C188-9和OPB-51602等的研究正在進(jìn)行中。血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)信號(hào)通路是調(diào)控FGF表達(dá)的重要通路,研究發(fā)現(xiàn),伊馬替尼也可通過(guò)阻斷PDGFR信號(hào)通路降低CAF中FGF2、FGF7的表達(dá),進(jìn)而抑制腫瘤新生血管生成、抑制腫瘤進(jìn)展。M7824是一種可同時(shí)靶向PD-L1和TGF-β的雙效蛋白,可通過(guò)抑制CAF活性發(fā)揮抗腫瘤作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,M7824聯(lián)合化療的效果顯著,目前,關(guān)于M7824的Ⅰ期臨床研究正在進(jìn)行中。

    2.2 針對(duì)TAM 的抗腫瘤治療

    以TAM為靶點(diǎn)的治療策略包括抑制致瘤性M2型的極化和消耗TAM。研究表明,腫瘤細(xì)胞可分泌集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)1促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞的生長(zhǎng)分化,阻斷CSF1/CSF1R信號(hào)通路可導(dǎo)致M2型減少,CSF1R激酶抑制劑包括 PLX3397、BLZ945和 LY3022855等 ,其 中PLX3997的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示,24例腱鞘巨細(xì)胞瘤患者,其中12例達(dá)部分緩解。STAT3的激活可促進(jìn)TAM極化為M2型,STAT3抑制劑CA-LCL-αCD163經(jīng)CD163抗體修飾后,可通過(guò)抑制STAT3調(diào)控IL-10的表達(dá),上調(diào)TNF-α的表達(dá),從而發(fā)揮抗腫瘤作用。雙磷酸鹽與破骨細(xì)胞中焦磷酸酶的結(jié)構(gòu)相同,可誘導(dǎo)M2型向M1型極化,即選擇性地消耗TAM。帕米膦酸、唑來(lái)膦酸(zoledronic acid,ZA)等已被用于治療多發(fā)性骨髓瘤和骨轉(zhuǎn)移瘤,但有研究報(bào)道,單獨(dú)使用ZA治療晚期前列腺癌患者的中位總生存期(overall survival,OS)短于32個(gè)月,而ZA聯(lián)合化療患者的中位OS為76個(gè)月,表明ZA聯(lián)合化療可明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)。

    2.3 針對(duì)FAP的抗腫瘤治療

    針對(duì)FAP的靶向制劑包括DNA疫苗、肽疫苗、抗體-藥物偶聯(lián)物、嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor,CAR)T淋巴細(xì)胞和雙特異性抗體。pFAP-α DNA疫苗可通過(guò)誘導(dǎo)CD8T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答抑制腫瘤生長(zhǎng);FAPατ-MT由IDO抑制劑1-MT和腫瘤抗原肽FAPατ結(jié)合而成,可破壞腫瘤的免疫耐受性,抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng);PT-100不僅可水解FAP蛋白,還可競(jìng)爭(zhēng)性抑制FAP的活性,在晚期NSCLC和黑色素瘤的Ⅱ期臨床研究中,PT-100組患者的ORR分別為5.5%和8.1%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,F(xiàn)AP-CART細(xì)胞可通過(guò)釋放腫瘤壞死因子-γ(tumor necrosis factor-γ,TNF-γ)降低CAF水平和白細(xì)胞計(jì)數(shù),從而抑制腫瘤生長(zhǎng);晚期黑色素瘤小鼠體內(nèi),雙特異性抗體與溶瘤病毒治療聯(lián)用組的腫瘤體積明顯小于對(duì)照組,其機(jī)制可能與破壞腫瘤間質(zhì)屏障、加強(qiáng)藥物在瘤體中的擴(kuò)散有關(guān),提示抗FAP的免疫治療聯(lián)合溶瘤病毒可能是解決腫瘤免疫治療耐受的新突破。

    2.4 針對(duì)膠原基質(zhì)的抗腫瘤治療

    針對(duì)膠原基質(zhì)的抗腫瘤治療策略主要包括抑制膠原合成和促進(jìn)膠原降解,目前幾乎均處于臨床前研究中。最新研究表明,抑制LOX可下調(diào)整合素α(integrin-α,ITGA)/纖維連接蛋白 1(fibronectin 1,F(xiàn)N1)的表達(dá),抑制FAK/類(lèi)固醇受體共激活因子(steroid receptor coactivator,SRC)信號(hào)通路,減少膠原基質(zhì)的組裝,增加藥物的滲透,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并增加細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。LOXL2的功能與LOX類(lèi)似,PXS-S1A和PXS-S2B是LOXL2的小分子抑制劑。乳腺癌模型中,PXSS1A和PXS-S2B可使腫瘤體積分別縮小75%和55%。氯沙坦也被證實(shí)可降解膠原蛋白、提高藥物的遞送效率。靶向膠原基質(zhì)的制劑包括LDE225、EN3835和TRC093等,均處于研究中??刂颇z原基質(zhì)的還有MMP和FAK抑制劑,目前,多個(gè)MMP抑制劑已進(jìn)入Ⅰ~Ⅲ期臨床研究,如TNP-470、坦諾司他、BMS-275291和MMI-270。晚期卵巢癌的Ⅲ期臨床研究中,坦諾司他組患者的中位OS為13.9個(gè)月,明顯長(zhǎng)于對(duì)照組患者的11.9個(gè)月。FAK是膠原蛋白活化的重要靶標(biāo),抑制FAK活性可阻斷VEGFR、IGFR1、c-met等信號(hào)通路,其小分子抑制劑如GSK2256098、VS-6063和BI853520等也已進(jìn)入臨床研究。

    2.5 其他

    除“改變”腫瘤間質(zhì)的策略外,通過(guò)載體使藥物“突破”間質(zhì)運(yùn)抵腫瘤也是新提出的思路。MSC在趨化因子的作用下可游弋浸潤(rùn)至腫瘤內(nèi),若將MSC作為載體攜帶化療藥物,或可精準(zhǔn)投送至腫瘤內(nèi)部,維持局部穩(wěn)定的藥物濃度,達(dá)到抗腫瘤治療的目的。Layek等采用攜帶紫杉醇的MSC處理小鼠卵巢癌模型,取得了良好的抗腫瘤作用,延長(zhǎng)了動(dòng)物生存期。構(gòu)建脂質(zhì)體運(yùn)載化療藥物也是研究熱點(diǎn),Ji等將吡非尼酮和吉西他濱裝載至β-環(huán)糊精(β-cyclodextrin,β-CD)修飾的MMP2反應(yīng)性脂質(zhì)體中,用于胰腺癌模型后發(fā)現(xiàn),該脂質(zhì)體不僅可抑制Ⅰ型膠原蛋白和TGF-β的表達(dá),減輕纖維化,破壞基質(zhì)屏障,還因攜帶了可深入瘤體內(nèi)部的吉西他濱,可更好地殺傷腫瘤細(xì)胞。

    3 小結(jié)與展望

    惡性腫瘤的治療不僅要從殺死腫瘤細(xì)胞本身出發(fā),還要兼顧對(duì)腫瘤間質(zhì)的干預(yù)和調(diào)節(jié),新的治療策略應(yīng)是聯(lián)合使用抗腫瘤治療方案與調(diào)節(jié)腫瘤間質(zhì),可更有效地殺死腫瘤細(xì)胞,抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤患者抗腫瘤治療的同時(shí),應(yīng)該注重腫瘤間質(zhì)的消除和去活化,以達(dá)到更好的治療效果和更長(zhǎng)的生存時(shí)間。盡管目前此類(lèi)抗腫瘤治療方法已較多,但如何實(shí)現(xiàn)個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療仍需更多的實(shí)驗(yàn)和臨床研究驗(yàn)證。

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