咳嗽變異性哮喘的發(fā)病病因及病機(jī)進(jìn)展研究

郭勇英 賈琳

【摘要】咳嗽變異性哮喘（CVA）是慢性咳嗽的主要病因之一，臨床以咳嗽為唯一或主要癥狀的一種特殊類型哮喘。隨著對(duì)CVA認(rèn)識(shí)的逐漸加深，其發(fā)病病因、病機(jī)研究越來越多。本篇將對(duì)CVA的發(fā)病病因及機(jī)制進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】咳嗽變異性哮喘;病因病機(jī);綜述

【中圖分類號(hào)】R256.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.13.209

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）以咳嗽作為唯一或主要癥狀，常存在氣道高反應(yīng)性（AHR）、可逆性氣道阻塞或兩者兼有，為慢性咳嗽最常見的病因，國(guó)內(nèi)多中心調(diào)查研究顯示，CVA約占所有慢性咳嗽病因的三分之一，依據(jù)我國(guó)《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》將CVA診斷為：（1）慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽;（2）支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，或PEF平均變異率>10%，或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性;（3）抗哮喘治療有效。指南同時(shí)提出CVA治療原則與典型哮喘（CA， classic asthma）相同，給予糖皮質(zhì)激素、支氣管舒張劑（β2受體激動(dòng)劑）、白三烯受體拮抗劑等為主。近年來CVA的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，但其發(fā)病機(jī)制尚未完成闡明。為系統(tǒng)了解CVA的發(fā)病病因及機(jī)制，本文將綜述目前CVA發(fā)病病因及病機(jī)的研究進(jìn)展。

1? CVA的概述

CVA最初定義由Glauser1972年描述。Corrao等1979年首次提出了CVA的概念。CVA又稱咳嗽變異型哮喘，隱匿性哮喘，過敏性咳嗽，不典型哮喘或咳嗽性哮喘。CVA常被認(rèn)為是哮喘的一個(gè)亞型或CA的前期，由于近30%的CVA患者發(fā)展為CA，CVA亦被認(rèn)為是CA的前兆或某一前期階段，可發(fā)生于任何年齡段。CVA是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名，中醫(yī)古代文獻(xiàn)中并無記載，因CVA以咳嗽為唯一主癥，且CVA是一種特殊類型哮喘，故將其歸屬于“干咳”“嗆咳”“咳嗽”“喘癥”“百日咳” “逆咳”“肺痹”“肺痿”“風(fēng)咳” 等疾病范疇。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

CVA是多種致病因素相互作用的結(jié)果，與CA有類似的發(fā)病機(jī)制，又不同于CA，有其獨(dú)特特征，但至今病理機(jī)制尚未完全確定?，F(xiàn)代研究表明，CVA是多種致病因素相互作用的結(jié)果。

2.1病因

2.1.1遺傳因素

CVA是由多種致病因素共同參與、相互作用而形成的一種變態(tài)反應(yīng)性疾病，具有家族聚集發(fā)病的傾向。研究發(fā)現(xiàn)α-1抗胰蛋白酶（AAT）是最豐富的循環(huán)抗蛋白酶，是絲氨酸蛋白酶抑制劑（SERPIN）超家族的成員。編碼AAT的基因是高度多態(tài)的SERPINA1基因，發(fā)現(xiàn)于14q32.1。SERPINA1基因突變可導(dǎo)致AAT缺乏癥（AATD），F(xiàn)errarotti I等提出在SERPINA1空等位基因列表中又增加了8個(gè)突變，精確測(cè)定AATD個(gè)體攜帶的缺失和空等位基因可能有助于評(píng)估肺部疾病，如哮喘、咳嗽等疾病的風(fēng)險(xiǎn)。De Diego A等研究發(fā)現(xiàn)，有哮喘家族史的CVA患者中所占比例高達(dá)56.2%，而其他的CVA患者則有52.1%的比例，伴隨其他的過敏疾病。Kawai等研究表明，CVA隸屬多基因遺傳，大量哮喘遺傳基因片段影響CVA患者，遺傳程度可達(dá)80%。

2.1.2氣候、環(huán)境和理化因素

現(xiàn)代研究表明：氣候、環(huán)境因素及接觸各種理化因素與CVA發(fā)病密切相關(guān)。Zhang YX等研究發(fā)現(xiàn)，在我國(guó)，春季花粉、冬季懸浮顆粒物和煙霧是引起CVA的主要原因。兒童哮喘發(fā)生病因與個(gè)人接觸大氣顆粒物（PM），尤其是細(xì)顆粒物（particulate matters with aerodynamic diameters≤2.5 μm， PM2.5）空氣污染有關(guān)。PM2.5顆粒非常小，但它們的表面相對(duì)較大，在空氣中大量存在。沉積速率慢，傳播距離長(zhǎng)?；瘜W(xué)物質(zhì)和微生物可以吸附在PM2.5表面，成為過敏原，引發(fā)哮喘，在哮喘的發(fā)展過程中也起著重要作用。兒童CVA可能是CA的前兆，研究發(fā)現(xiàn)PM2.5與兒童CVA的發(fā)生有關(guān)。因此，保護(hù)環(huán)境，早期預(yù)防CVA具有十分重要的臨床和社會(huì)意義。

2.1.3過敏原因素

致使CVA發(fā)生的另一重要因素是過敏，過敏原包括吸入性和食入性兩大類，吸入性過敏原如灰塵、塵螨、煙霧、霉菌、花粉、動(dòng)物毛發(fā)、昆蟲、枕墊等植物纖維等，以及其他異常氣味（如汽油及油漆）等;食入性過敏原如牛肉、羊肉、蘑菇、韭菜、香菜、大豆、牛奶，花生、雞蛋清、海鮮，干果等。一般可通過IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)來影響CVA的發(fā)生發(fā)展，徐巍等通過對(duì)68例CVA患兒外周血中IgE測(cè)定顯示，CVA患兒IgE明顯升高，且發(fā)作期IgE升高更顯著，提示IgE升高與CVA發(fā)病有密切關(guān)系。Koh等報(bào)道，對(duì)CVA患者進(jìn)行脫敏治療，治療總有效率達(dá)到93.75%，臨床療效明確。

2.1.4免疫因素

在免疫應(yīng)答反應(yīng)初期，外周血樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DCs）的亞型是決定原始T細(xì)胞向Th1細(xì)胞或Th2細(xì)胞分化的關(guān)鍵因素之一。DCs有兩個(gè)亞群：骨髓系來源的髓樣樹突狀細(xì)胞（myeloid dendritic cell，mDC）和淋巴系來源的漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC），mDC細(xì)胞優(yōu)先誘導(dǎo)Th1細(xì)胞的產(chǎn)生，而pDC 細(xì)胞是最主要的誘導(dǎo)Th2 細(xì)胞反應(yīng)應(yīng)答的APC細(xì)胞。劉曉帆等研究表明，因?yàn)閜DCs比例和數(shù)量發(fā)生改變，導(dǎo)致Th1/Th2免疫失衡，可能是導(dǎo)致CVA發(fā)生發(fā)展的免疫因素。

2.1.5感染因素

病毒、細(xì)菌、支原體、衣原體及真菌等都會(huì)引起氣道的損傷，氣道表層結(jié)構(gòu)遭到破壞，如病毒感染呼吸道后，可造成氣道黏膜損傷，其本身亦也成為致病過敏原，活化相關(guān)炎性細(xì)胞釋放炎性因子，侵入呼吸道引起氣道變態(tài)高反應(yīng)發(fā)生，從而導(dǎo)致支氣管收縮、痙攣，是導(dǎo)致CVA發(fā)作的主要因素。在臨床上肺炎支原體感染（Mycoplasma Pneumoniae，MP）被認(rèn)為是CVA主要病因，MP感染和氣道上皮細(xì)胞的相互作用，并導(dǎo)致細(xì)胞及體液免疫功能失調(diào)。感染激活機(jī)體免疫反應(yīng)，使炎性介質(zhì)大量釋放，導(dǎo)致了化學(xué)性刺激，引起氣道的收縮，引發(fā)咳嗽反射。

2.1.6微量元素

丁冬生等研究發(fā)現(xiàn)，CVA病情進(jìn)展與患兒體內(nèi)微量元素缺乏出現(xiàn)了免疫功能紊亂有關(guān)，其中微量元素鋅可促進(jìn)人體免疫器官發(fā)育，鋅含量達(dá)標(biāo)才能使T細(xì)胞正常分化，進(jìn)而提高機(jī)體免疫功能，促進(jìn)新陳代謝;鈣是人體必需微量元素，其可促進(jìn)人體各組織器官發(fā)育、免疫細(xì)胞生成及免疫球蛋白合成，增強(qiáng)免疫細(xì)胞吞噬功能，對(duì)抗細(xì)菌和病毒感染。微量元素鋅、鈣缺乏可抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞在胸腺和骨髓中的分化成熟，導(dǎo)致抗體分泌不足，無法對(duì)抗外來細(xì)菌、病毒等病原體入侵，最終導(dǎo)致感染。

2.1.7 精神情緒

在CVA疾病的發(fā)生發(fā)展過程中精神心理因素對(duì)其有一定的影響，Saito N等發(fā)現(xiàn)，CVA患者比CA患者更容易沮喪、焦慮。研究示其中57.6% 的 CVA 患者符合精神疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。CVA患者的抑郁自評(píng)量表（SDS）和狀態(tài)-特質(zhì)焦慮量表（STAI）評(píng)分高于CA患者，心境障礙和焦慮障礙較CA患者更為常見。CVA患者的心理因素“挫折感”、“害怕生病”和“扭曲的生活方式”較CA患者更為突出。

2.2發(fā)病機(jī)制

2.2.1氣道炎癥

CVA被認(rèn)為是CA的初始階段。哮喘是由多種細(xì)胞包括嗜酸粒細(xì)胞（eosinophil，EOS）、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等及細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥細(xì)胞主要包括EOS、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等和炎性介質(zhì)如白三烯、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、白介素（interleukin，IL）、神經(jīng)介質(zhì)P物質(zhì)（ SP）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、腫瘤壞死因子（tumor necrosisfactor，TNF）等參與CVA氣道炎性過程，其中以EOS浸潤(rùn)為主。CVA患者的痰液、支氣管粘膜及支氣管肺泡灌洗液中EOS明顯增高，呼出氣一氧化氮（Fractional Exhaled Nitric Oxide， FeNO）水平明顯升高。痰EOS和痰中性粒細(xì)胞都參與了CVA的病理生理過程。Cao等研究進(jìn)一步評(píng)估分析CVA組患者和CA組患者的誘導(dǎo)痰上清液進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)中的生物標(biāo)志物，其中A2M、ANXA1、APOA1、APOA2、CHI3L1、ELANE、FGB、GPI、HPX、ITIH4、ORM1、S100A8、S100A9 和 S100A12 兩組患者顯著增加，且又有各自差異，如CA組增加有AGT、C5、FGA、PRG2 和 SERPINF2;CVA組增加有IL1RN。為CVA潛在治療靶點(diǎn)提供新思路。

2.2.2氣道高反應(yīng)性

AHR是指氣道對(duì)多種刺激因素呈現(xiàn)的高度敏感狀態(tài)，是哮喘的一個(gè)重要特征。CVA可能是標(biāo)準(zhǔn)支氣管哮喘（standard bronchial asthma，SBA）的早期先兆，其AHR的程度與SBA患者相似或稍低。一般認(rèn)為AHR與EOS、IgE結(jié)合后釋放顆粒蛋白EOS陽(yáng)離子蛋白（ECP），增加黏膜通透性并釋放組胺有關(guān)，Obase Y等研究表明 CVA 患者所有中央和外周氣道阻塞、EOS性炎癥和AHR指標(biāo)均較中度SBA患者輕，但與間歇性輕度SBA患者相似。在CVA中，AHR不受氣道EOS性炎癥的影響，表明AHR的早期可能不是由氣道EOS性炎癥引發(fā)的，為今后認(rèn)識(shí)CVA治療策略提供新方案。

2.2.3氣道重塑機(jī)制

氣道炎癥和氣道重塑與 AHR 的發(fā)生緊密相關(guān)。氣道炎癥是氣道重塑等病理發(fā)展的關(guān)鍵，氣道重塑主要改變體現(xiàn)在氣道壁的增厚、氣道壁結(jié)構(gòu)發(fā)生改變、功能異常和對(duì)支氣管解痙劑反應(yīng)性減低等4個(gè)方面。氣道壁的増厚，如Niimi A等在支氣管活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)CVA患者、CV患者和健康受試者的氣道壁上皮下層厚度，發(fā)現(xiàn)CVA患者支氣管黏膜下層厚度（7.1μm）高于健康受試者（5.0μm），低于CV伴喘息患者（8.6μm）;氣道壁結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，如氣道壁中血管大小和杯狀細(xì)胞面積輕度增加、血管輕度增生等;功能異常，如氣道動(dòng)力出現(xiàn)滯緩或僵硬，且研究顯示神經(jīng)生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶 - 9 共同參與了CVA 患者的氣道重塑發(fā)生和進(jìn)展，可作為評(píng)估 CVA 患者氣道重塑的無創(chuàng)性生物標(biāo)志物。

2.2.4免疫機(jī)制

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)：T淋巴細(xì)胞在使動(dòng)和調(diào)節(jié)肺部炎癥中起主導(dǎo)作用，B淋巴細(xì)胞合成IgE的過程亦受 T淋巴細(xì)胞控制。成熟T細(xì)胞可分為CD4+ T（Th）和CD8+ T（Ts）2種T細(xì)胞亞群。CD4+T細(xì)胞在哮喘的形成和發(fā)病過程中發(fā)揮重要的作用。初始CD4+ T（Th0）激活以后，可以分化為 Th1（Thelper cell type 1）、Th2（ Thelper cell type 2）和Treg（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，regulatory Tcells） 。Th1細(xì)胞以分泌γ干擾素（ IFN-γ）為主;Th2細(xì)胞以分泌IL-4、IL-13為主;Th1細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，通過促進(jìn)分泌IL-12、IFN-γ等細(xì)胞因子，逆轉(zhuǎn)氣道炎癥;Th2細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，輔助B淋巴細(xì)胞合成IgE，上調(diào)IL-4和IL-13，加重哮喘炎癥反應(yīng)。黃敬青等研究已發(fā)現(xiàn)CVA患者存在Th1/Th2失衡的紊亂，尤以Th2亞群亢進(jìn)為主。CAO等通過研究推測(cè)CVA和支氣管哮喘具有相似的發(fā)病機(jī)制，與EOS增多相關(guān)的Th2優(yōu)勢(shì)增強(qiáng)應(yīng)答的有關(guān)。

2.2.5過敏機(jī)制

過敏亦是導(dǎo)致CVA發(fā)生的另一重要原因，通過 IgE 介導(dǎo)的Ⅰ型反應(yīng)在 CVA 的發(fā)病中起到重要作用，與CA的發(fā)病機(jī)制相似。CVA 的咳嗽大多有明顯的季節(jié)性，以春秋季居多，且研究結(jié)果表明春季和冬季的空氣動(dòng)力學(xué)直徑≤2.5 μm 的顆粒物PM2.5濃度明顯高于其他季節(jié)，PM2.5 和兒童 CVA的發(fā)作相關(guān)，Koh等報(bào)道，對(duì)CVA 患者進(jìn)行脫敏治療，治療總有效率達(dá)到93.75%。

2.2.6閾值學(xué)說

Matsumoto等指出CVA患者的喘息閾值相比于CA較高，對(duì)吸入乙酰甲膽堿的敏感性和反應(yīng)性低于CA，且CVA成人對(duì)乙酰甲膽堿的反應(yīng)明顯低于CA兒童。研究發(fā)現(xiàn)在支氣管激發(fā)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)CVA患者出現(xiàn)喘鳴的閾值高于CA。Mochizuki等則發(fā)現(xiàn)在兒童的支氣管激發(fā)試驗(yàn)中，CVA患兒對(duì)激發(fā)藥物反應(yīng)的敏感性比CA患兒低。亦有研究表明兒童CVA過程中AHR的增加而非喘息閾值的降低可能與喘息的發(fā)生有關(guān)。

2.2.7遺傳機(jī)制

CVA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多變，與遺傳因素關(guān)系密切。有關(guān)研究表明CVA患者中，60%以上為遺傳因素;人體9號(hào)染色體的IL33，22號(hào)染色體的IL2RB，17q21染色體上的ORMDL3/GADMD基因座均認(rèn)為與本病發(fā)病相關(guān)。亦有研究發(fā)現(xiàn)“表觀遺傳機(jī)制”參與了CVA這類慢性疾病的產(chǎn)生、發(fā)展。McIntire等發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白域（T cell immunogl in domain and mucindomain， TIM）是基因家族為哮喘的易感基因。人類TIM基因家族在參與Th1/Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)中起到關(guān)鍵作用。吳立強(qiáng)等通過對(duì)患兒與正常兒童的TIM-3基因啟動(dòng)因子區(qū)Rs1051746、Rs4704853、Rs10053538三個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)基因多態(tài)性進(jìn)行對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)TIM-3啟動(dòng)因子區(qū)的Rs1051746位點(diǎn)與兒童CVA易感性相關(guān)。

2.2.8神經(jīng)-受體機(jī)制

AHR的產(chǎn)生的主要病理機(jī)制是氣道炎癥，氣道炎癥的持續(xù)和加重與存在于氣道的神經(jīng)末梢及其所聯(lián)系的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)之間存在復(fù)雜的相互作用。王謙 研究發(fā)現(xiàn)，咳嗽感受器存在于氣道的感覺神經(jīng)及其分泌的神經(jīng)因子并可能直接參與了氣道炎癥的形成，氣道神經(jīng)源性炎癥的存在是 CVA 患者咳嗽敏感性增高、咳嗽經(jīng)久不愈的重要原因。有研究指出當(dāng)黏膜下咳嗽受體受到炎癥刺激時(shí)可引起反射性咳嗽，尤其是呼吸道皮下神經(jīng)末梢裸露的情況下咳嗽受體敏感性增高，咳嗽受體更容易受刺激而引發(fā)咳嗽。亦有研究提示 CVA 患者咳嗽敏感性增高可能與氣道炎癥水平無關(guān)。

3 總結(jié)

現(xiàn)代研究表明，CVA為多種致病因素相互作用的結(jié)果，其致病因素有遺傳、氣候、環(huán)境、感染、過敏等因素，其發(fā)病、病理、生理機(jī)制與CA相似，均為多種炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)參與的慢性氣道炎癥、AHR、氣道重塑及變應(yīng)原致敏等有關(guān)。氣道重塑以氣道慢性炎癥為主要病理機(jī)制是氣道炎癥不斷浸潤(rùn)，反復(fù)損傷，反復(fù)修復(fù)發(fā)展的必然結(jié)果，從而導(dǎo)致氣道上皮細(xì)胞不斷增生而發(fā)生。其機(jī)制與氣道內(nèi)炎性細(xì)胞不斷釋放炎癥促進(jìn)因子、生長(zhǎng)因子相關(guān)。

總之，CVA認(rèn)為是支氣管哮喘的前兆或某一前期階段，具有相似或相同的發(fā)病機(jī)制。然而，CVA具體發(fā)病機(jī)制并不明確，在相關(guān)研究基礎(chǔ)上，深化研究其發(fā)病機(jī)制，在未來更有利于CVA患者的個(gè)體化診療與預(yù)防。

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作者簡(jiǎn)介：郭勇英（1981-），女，博士，主治醫(yī)師，研究方向：主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療呼吸系統(tǒng)。

*通訊作者：賈琳（1982-），女，博士，副主任醫(yī)師，副教授，研究方向：主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療呼吸系統(tǒng)疾病。

基金項(xiàng)目：河北省中醫(yī)藥管理局課題資助項(xiàng)目（編號(hào)：2016028）