免疫治療藥物的相關(guān)不良反應及自我管理策略

陳峰 馬萌 徐飛龍 洪昀

摘要：癌癥是一類嚴重危害人們生命健康的疾病。免疫檢查點抑制劑的應用是腫瘤治療領域的重大突破，是惡性腫瘤患者新的選擇和希望。但是PD-1抑制劑可引起自身免疫毒性，涉及皮膚、消化道、肝臟、內(nèi)分泌、肺部等在內(nèi)的多個器官，及時的對癥處理和有效護理顯得尤為重要。本文對腫瘤免疫治療的概念、免疫相關(guān)不良反應及處理策略做一綜述，為提高腫瘤患者免疫治療的安全性及有效性

關(guān)鍵詞：免疫檢查點抑制劑;PD-1/PD-L1;免疫治療;免疫相關(guān)不良反應;自我管理

癌癥是一類嚴重危害人們生命健康的疾病。近年來，癌癥的研究有許多新的進展，診斷治療的水平也在不斷地提高。目前，癌癥治療的主要方式為手術(shù)、化療、放療、靶向治療和免疫治療。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICIs）作為腫瘤免疫治療的一種新方法，自20世紀90年代末問世以來，已在多個腫瘤治療領域取得了突破性的進展。我國自2018年開始，陸續(xù)有多個免疫檢查點抑制劑應用于臨床。目前，國內(nèi)已經(jīng)有八種PD-1/PD-L1抗體藥物上市。隨著PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑在臨床應用的不斷增多，免疫相關(guān)不良反應逐漸顯現(xiàn)，涉及皮膚、消化道、肝臟、內(nèi)分泌、肺部等在內(nèi)的多個器官[1]。本文對腫瘤免疫治療的概念、免疫相關(guān)不良反應及處理策略做一綜述，為提高腫瘤患者免疫治療的安全性及有效性。

1. 腫瘤免疫治療概述

腫瘤免疫治療通常靶向程序性細胞死亡蛋白受體1（PD-1）和程序性細胞死亡蛋白配體1（PD-L1）。以PD-1和PD-L1為作用靶點的免疫檢查點抑制劑可調(diào)節(jié)機體自身的免疫反應以發(fā)揮抗腫瘤作用，因此在某種意義上，免疫檢查點抑制劑被稱為“廣譜抗腫瘤藥物”，并已在很多癌種中顯示出臨床療效。多種免疫檢查點抑制劑已被美國食品藥品監(jiān)督管理局、中國國家藥品監(jiān)督管理局批準用于治療晚期非小細胞肺癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等癌種。

腫瘤細胞通過過度表達PD-L1等分子，與T細胞表面的PD-1結(jié)合，從而使T細胞失活，喪失發(fā)現(xiàn)及殺滅腫瘤細胞的能力。PD-1抑制劑特異性結(jié)合T細胞上的PD-1，或PD-L1抑制劑特異性結(jié)合腫瘤細胞上的PD-L1，使得腫瘤細胞上的PD-L1“無從下手”， T細胞抑制被解除，從而發(fā)揮腫瘤查殺作用。

2. PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)不良反應

PD-1/PD-L1抑制劑在發(fā)揮明確療效的同時，也會出現(xiàn)各種各樣與其作用機制相關(guān)的獨特不良反應，稱為免疫相關(guān)不良反應（irAEs）。總體而言，這種不良反應可發(fā)生于任何組織和器官，但大多數(shù)程度較輕，除內(nèi)分泌器官不良反應可長期存在外，大部分可逆轉(zhuǎn)，或僅為暫時性反應。雖然嚴重不良反應的發(fā)生率較低，但一旦出現(xiàn)，后果比較嚴重，免疫性腸炎、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎這四大因素導致的死亡人數(shù)最多，為最主要的致死性副作用[2]。故而早期報告、識別和治療對免疫相關(guān)不良反應的管理十分重要。

一般最先出現(xiàn)的是皮膚相關(guān)不良反應，主要為皮膚瘙癢及皮疹，隨后出現(xiàn)胃腸道不良反應，如腹瀉及腸炎，也會出現(xiàn)與內(nèi)分泌及感染相關(guān)的不良反應，如甲狀腺功能減退、甲亢、肺炎及肝炎等[3-4]。此外，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑還可引起非常罕見的不良反應，包括心肌炎、無菌性腦膜炎、脊髓炎、結(jié)節(jié)病和胰腺炎等[5]。雖然與標準化療方案相比[3]，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑安全性更佳，不良反應更輕微，但一旦發(fā)生免疫相關(guān)不良反應，通常也會降低腫瘤患者的生活質(zhì)量，延長其住院時間并增加患者的經(jīng)濟負擔;同時嚴重的不良反應經(jīng)常會中斷腫瘤治療，甚至導致腫瘤治療失敗，增加了患者的精神負擔。

3. 常見免疫相關(guān)不良反應自我管理策略

免疫相關(guān)不良反應可出現(xiàn)在治療開始后的任何時間，甚至治療停止后，如果可早期識別并及時處理，大部分不良反應是輕微且可逆的。因此，及時的對癥處理和有效護理顯得尤為重要。

3.1皮膚毒性

皮膚毒性常見癥狀為皮疹、瘙癢、水皰等。患者日常需保持皮膚的清潔和濕潤，外出時采取防曬措施，防止強烈日照。一旦出現(xiàn)瘙癢或紅斑時，局部使用含清涼劑（如薄荷）的外用產(chǎn)品，或布類物品冷敷或輕拍局部皮膚;出現(xiàn)嚴重皮膚反應需及時就醫(yī)，遵照醫(yī)生處方正確使用口服或外用激素類藥物。

3.2口腔黏膜毒性

口腔黏膜毒性常見癥狀為口腔潰瘍、疼痛、口干等。患者日常需保持口腔衛(wèi)生，養(yǎng)成餐后30分鐘清潔口腔的習慣;飲食上少食多餐，食用清淡軟食，每天飲水2000-3000ml，少量分次飲用;口腔發(fā)炎時需及時就醫(yī)，要遵照醫(yī)生指導使用漱口溶液。

3.3胃腸道毒性

胃腸道毒性常見癥狀為腹瀉、大便帶血、腹痛、結(jié)腸炎等?；颊呷粘Ｐ璞３指刂芷つw清潔，避免肛周皮膚破損;每天排便4次及以上，或大便帶血時，需及時就診。胃腸道毒性的早期診斷及處理非常重要：輕微癥狀，對癥給予口服補液處理和胃腸動力抑制劑;中度腹瀉，需排除感染病因，給予皮質(zhì)類固醇治療;嚴重甚至危及生命的結(jié)腸炎，永久停用PD-1抑制劑，給予皮質(zhì)類固醇或腫瘤壞死因子抑制劑對癥處理。

3.4肝臟毒性

肝臟毒性常見癥狀為惡心嘔吐、疲憊、黃疸（皮膚和眼睛變黃）、尿液變黃等?；颊呷粘Ｐ瓒ㄆ诒O(jiān)測肝功能，多進食富含維生素食物，如水果蔬菜，避免高脂肪飲食攝入。出現(xiàn)肝功能指標異常需及時就醫(yī)，2級及以上患者需停用PD-1抑制劑，使用皮質(zhì)類固醇激素對癥治療。

3.5肺部毒性

肺部毒性常見癥狀為咳嗽咳痰、氣短、胸痛等，出現(xiàn)上述肺部癥狀或原有癥狀加重時，及時到醫(yī)院就診，皮質(zhì)類固醇激素對癥治療。老年人、哮喘、慢性阻塞性肺病或其他有心肺疾病癥狀的患者，開始治療前，應主動告知醫(yī)護人員既往有無心肺方面的疾病。

3.6內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性

內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性常見癥狀為甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能低下、垂體炎等?；颊呷粘Ｐ瓒ㄆ跈z測促腎上腺皮質(zhì)激素和甲狀腺激素;如檢查結(jié)果異?；蚋杏X不適時及時就醫(yī);對于出現(xiàn)甲狀腺功能減退者需考慮使用甲狀腺激素替代治療。

3.7骨骼肌肉毒性

骨骼肌肉毒性常見癥狀為關(guān)節(jié)疼痛、行走困難、關(guān)節(jié)腫脹?；颊呷粘；顒有柽m量，可選擇中等強度的鍛煉方式，每次30分鐘;活動時注意關(guān)節(jié)的保護;如關(guān)節(jié)出現(xiàn)不適感時及時就診。

4. 結(jié)語

綜上所述，PD-1抑制劑的應用越來越普遍，是腫瘤治療的重大突破，患者獲益多，但是它的免疫相關(guān)不良反應對患者也存在威脅，影響器官和系統(tǒng)功能。irAEs發(fā)生缺乏規(guī)律性，因此，實施相應的藥學服務，使患者在接受免疫治療期間做好自我管理及irAEs的早期識別工作，做到早發(fā)現(xiàn)、早預防、早干預，提高腫瘤患者免疫治療的安全性及有效性。

參考文獻

1. 黃樂富， et al. PD-1/PD-L1阻斷劑免疫治療不良反應及其處理原則. 中國藥物應用與監(jiān)測， 2017. 14（03）： 177-182.

2. Daniel Y. Wang， et al. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncology. 2018： 3923.

3. Baxi， S.， et al. Immune-related adverse events for anti-PD-1 and anti-PD-L1 drugs： systematic review and meta-analysis. BMJ， 2018. 360： k793.

4. Qi， L.， et al. [Clinical observation of thyroid-related adverse events induced by anti-PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumor]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi， 2018. 40（10）： 772-775.

5. Villadolid， J. and A. Amin. Immune checkpoint inhibitors in clinical practice： update on management of immune-related toxicities. Transl Lung Cancer Res， 2015. 4（5）： 560-75.

基金項目：浙江省藥學會醫(yī)院藥學專項科研資助項目（2020ZYY11）， 浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃項目（2021KY670）