125I粒子植入聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效觀察

嚴一杰 張軍 王碩 孟繁杰 王斌 關(guān)志宇

天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院胸外科300211

0 引 言

肺癌占所有癌癥的14%，是我國發(fā)病人數(shù)最多的癌癥。全世界每年約有210萬新發(fā)肺癌病例和177萬因肺癌死亡病例[1]。目前，中國每年大約有73.3萬例新發(fā)肺癌病例，61萬例因肺癌死亡病理，1年生存率僅為15%～19%[2]。晚期非小細胞肺癌（non-small cell lungcancer，NSCLC）的標準治療方法是鉑類藥物化學(xué)治療（化療）聯(lián)合放射治療（放療）。放療是治療惡性腫瘤的主要形式，但其對全身有嚴重的不良反應(yīng)。125I粒子可用于肺癌的局部近距離治療，還具有微創(chuàng)的優(yōu)勢，125I粒子治療晚期NSCLC成為精準醫(yī)學(xué)中最成功的實例[3]。放射性粒子植入已成功應(yīng)用于治療無法手術(shù)的孤立性肺癌，同時可避免放射治療對周圍正常組織的過度輻射暴露。基于電子計算機斷層掃描（com puted tomography，C T）成像技術(shù)和計算機3D建模技術(shù)，組織植入結(jié)合近距離放射治療表現(xiàn)出良好的治療價值，可顯著改善患者的生存質(zhì)量。近年來，隨著計算機、成像和輻射物理技術(shù)的快速發(fā)展，放射性粒子植入已被廣泛使用，并積累了大量經(jīng)驗。125I放射性粒子永久性近距離放療被認為是許多不可切除的癌癥和局部復(fù)發(fā)性癌癥最普遍的替代治療方法之一[4]。研究結(jié)果表明，125I粒子近距離放療是公認的微創(chuàng)療法，可有效治療各種腫瘤[5]。

安羅替尼不僅通過抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）和成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）抑制腫瘤血管生成，還可通過c-Kit、Ret和c-FMS靶點抑制腫瘤細胞增殖。這些是新發(fā)現(xiàn)的涉及腫瘤進展的激酶靶點[6]。因此，可在單一化學(xué)療法或靶向藥物治療后通過放射性粒子植入治療腫瘤。目前，我國目前尚無125I粒子植入聯(lián)合安羅替尼治療NSCLC的療效及安全性的相關(guān)研究報道[7]。本研究中，探討125I粒子植入聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療晚期NSCLC的療效和安全性，以期為臨床提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2017年12月至2019年12月天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院胸外科收治的的61例NSCLC患者，年齡（66.85±8.07）歲。納入標準：經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)病理證實為NSCLC、確認無外科治療的指征或無法耐受外科治療、單側(cè)肺病變直徑小于10 cm、國際抗癌聯(lián)盟評分為0～2分、一線治療之后處于進展期的晚期、不愿行化療或無法耐受化療[8]。排除標準：既往接受過鹽酸安羅替尼治療、不能耐受經(jīng)皮肺活檢術(shù)、嚴重心肺功能不全、影響口服藥物治療能力的醫(yī)療狀況（如無法吞咽）。

61例納入患者中，30例入觀察組，實施125I粒子植入聯(lián)合安羅替尼治療；31例入對照組，實施單純125I粒子植入治療。對所有患者均進行胸部CT、頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、腹部CT或B超影像檢查，收集所有納入患者的臨床資料，包括性別、腫瘤類型、腫瘤分期、腫瘤位置、腫瘤直徑、伴隨疾?。璺?、糖尿病、高血壓）。其中，腫瘤分期根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟的腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（Tumor-Node-Metastasis，TNM）分期標準。本研究得到了天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會的批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方案

兩組患者均在125I粒子植入前一周行胸部CT平掃；利用放射治療計劃系統(tǒng)（therapy planning system，TPS）（北京航空航天大學(xué)）將得到的CT影像在計算機中重建，粗略計算腫瘤體積、計劃靶體積，及周圍重要器官、血管的位置，并計算出適宜進行植入125I粒子的數(shù)量。根據(jù)術(shù)前計劃，在確定所需的125I粒子數(shù)量和位置后，使用CT圖像引導(dǎo)技術(shù)將穿刺針移動到預(yù)先確定的位置，然后準確植入125I粒子。CT圖像引導(dǎo)技術(shù)具有精度高、成像速度快的優(yōu)點，這不僅保證了125I粒子植入的準確性，還可確保125I粒子處于最佳定位和排列位置，降低粒子植入治療的風險[9]。

對照組患者僅接受125I粒子植入治療。觀察組在125I粒子植入治療基礎(chǔ)上，口服鹽酸安羅替尼，計量為12 mg/d，服藥2周后停藥1周，21天為1個治療周期。藥物治療一直持續(xù)到疾病進展或治療不耐受為止?？筛鶕?jù)患者情況修改劑量，如果患者不能耐受初始計量，則將計量降至10 mg/d或8 mg/d；如果患者不耐受8 mg/d的劑量，則終止治療。對照組患者僅接受125I粒子植入。

1.2.2 觀察指標

參照實體瘤的療效評價標準（responseevaluation criteriain solid tumors，RECIST）進行臨床療效評價[10]，觀察其療效和不良反應(yīng)。臨床療效分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定疾病（stable disease，SD）和病情進展（progressive disease，PD）。以客觀緩解率（objective responserate，ORR）來評價治療效果，其表達式為

檢測患者治療前和治療后（1月和3月）的外周血中的腫瘤標志物指標，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、鱗狀細胞癌抗原（squamouscell carcinoma，SCC）。觀察并記錄患者治療后的不良反應(yīng)，包括咯血、感染、粒子脫靶或遷移、胸腔出血、氣胸、惡性嘔吐、放射性肺損傷等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析。定量資料以均數(shù)±標準差（Mean±SD）表示，組間比較采用兩獨立樣本均數(shù)t檢驗，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較

結(jié)果表明，兩組患者的人口學(xué)特征和疾病特征間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。（表1）

表1 一般臨床資料比較（例）

2.2 臨床療效

兩組患者均未出現(xiàn)因不耐受終止治療。觀察組患者平均植入125I粒子數(shù)為（34.63±14.14）枚；對照組患者平均植入125I粒子數(shù)為（37.17±16.21）枚，兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.657，P=0.514）。觀察組患者在治療后1月和3月后的有效率分別為90.00%和93.33%；對照組患者在治療后1月、3月的有效率分別為67.74%和74.19%，兩組間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.504，P=0.034；χ2=4.075，P=0.044）。（表2）

表2 治療前后兩組患者的治療療效比較[例（%）]

2.3 腫瘤標志物水平

治療前，兩組患者外周血中CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后1月和3月，觀察組患者外周血中CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC的水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者外周血中腫瘤標志物水平比較（Mean±SD）

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者均順利完成125I粒子植入治療。對于觀察組，在術(shù)后24 h內(nèi)有3例患者發(fā)生氣胸，其中2例行胸腔閉式引流治療后好轉(zhuǎn)，另1例未經(jīng)治療自行好轉(zhuǎn)；2例出現(xiàn)咯血，治療后好轉(zhuǎn)；其余未出現(xiàn)其他嚴重并發(fā)癥。對于對照組，在術(shù)后24 h內(nèi)有4例患者發(fā)生氣胸，2例行胸腔閉式引流治療后好轉(zhuǎn)，另外2例未經(jīng)治療自行好轉(zhuǎn)；2例患者出現(xiàn)咯血，對癥止血治療后好轉(zhuǎn)；其余未出現(xiàn)其他嚴重并發(fā)癥。觀察組和對照組中不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（16.7%vs.19.4%，P=0.785）。

2.5 兩組生存期情況

隨訪期為手術(shù)結(jié)束時間到術(shù)后30月或患者死亡時間。隨訪結(jié)果顯示，在隨訪期內(nèi)，觀察組存活25例，死亡5例；對照組存活24例，死亡7例。兩組的中位無進展生存期分別為15.65月、12.56月；生存曲線LogRank分析結(jié)果顯示，兩組間生存率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.006）。（圖1）

圖1 兩組患者的生存曲線比較

3 討論與結(jié)論

由于化療會產(chǎn)生相當大的毒性和腫瘤細胞耐藥性，晚期NSCLC患者對化療藥物沒有進一步的適應(yīng)癥，且晚期NSCLC患者普遍表現(xiàn)出健康狀況較差，不能再忍受進一步的化療和放療。因此，一些副反應(yīng)較小或耐受性更強的治療方法仍在不斷發(fā)展。125I粒子植入作為一種內(nèi)部放射治療方法，首次報道于20世紀40年代。近年來，CT引導(dǎo)下的125I粒子植入已可用于NSCLC治療[4,11]。125I粒子植入治療與化療的聯(lián)合治療，具有兩種療法的疊加效果[12]。125I粒子放射治療比外部放射治療有明顯的優(yōu)勢，腫瘤內(nèi)植入125I粒子后，可提供相當劑量的γ射線照射。該方法輻射發(fā)射率低，也給周邊正常組織有足夠的時間修復(fù)損傷，使正常的器官組織免受輻射損傷[13]。

本研究中，采用125I粒子植入聯(lián)合口服鹽酸安羅替尼治療NSCLC，治療后1月和3月的有效率分別為90.00%、93.33%，均高于對照組。125I粒子植入的聯(lián)合鹽酸安羅替尼的可能優(yōu)勢為：安羅替尼可調(diào)節(jié)血管的通透性，從而減少病灶周圍水腫，更好地耐受125I粒子的放射治療；安羅替尼促進血管正?；?，增加腫瘤組織的氧合作用，從而提高放射治療的療效[14]；125I放射性粒子具有對周圍正常組織的低放射性等優(yōu)點，在治療局部復(fù)發(fā)性腫瘤方面有很大潛力。檢測患者血清中的腫瘤細胞標志物，有助于對其進行早期診斷、評估，以及觀察療效、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療1、3月后，外周血中CYFRA21-1、NSE、CEA、SCC的水平均低于對照組，提示125I粒子植入聯(lián)合鹽酸安羅替尼可有效降低患者腫瘤標志物水平。

本研究仍存在一些局限性，包括樣本量少、僅評價了近期療效。因此，未來仍需進行大樣本、長期的研究驗證125I粒子植入聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療晚期NSCLC的效果。盡管在本研究中未檢測到特定的免疫相關(guān)參數(shù)，但目前的研究結(jié)果強烈表明，安羅替尼的療效可能與治療后免疫功能狀態(tài)和患者反應(yīng)相關(guān)。這進一步表明，在未來的研究中需要特別注意安洛替尼的使用和免疫參數(shù)的變化，這與酪氨酸激酶抑制劑在其相關(guān)領(lǐng)域中的療效評估類似[15]。

綜上所述，CT引導(dǎo)下的125I粒子植入聯(lián)合鹽酸安羅替尼可在一定程度上提高對晚期NSCLC的治療效果，改善腫瘤標志物水平，且該方法不良反應(yīng)較少。對于拒絕接受任何其他抗腫瘤治療的晚期NSCLC患者，125I粒子植入聯(lián)合鹽酸安羅替尼可能是一種可選擇的治療方案，有助于實現(xiàn)局部腫瘤控制。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突