維持性血液透析患者發(fā)生蛋白質能量消耗的危險因素研究

張靖 田潔 王洪玲 何正中

1中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學科學院血液學研究所），實驗血液學國家重點實驗室，國家血液系統疾病臨床醫(yī)學究中心，天津300020；2天津市第三中心醫(yī)院腎內科300170；3天津市第三中心醫(yī)院超聲科300170

0 引言

蛋白質能量消耗（protein energy wasting，PEW）是指慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者中發(fā)生的各種營養(yǎng)和代謝異常導致機體蛋白質能量儲備降低的“營養(yǎng)不良”狀態(tài)[1]。維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者中，PEW的發(fā)生率非常高，可達22.4%～75%[2-3]，輕、中、重度營養(yǎng)不良的MHD患者的住院率分別為32.93%、56.67%和83.33%，死亡率分別為3.66%、6.67%和80.00%[4]。PEW的發(fā)生機制多與尿毒癥毒物蓄積致營養(yǎng)攝入不足、分解代謝因素增加（如繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、代謝性酸中毒、生長激素抵抗、胰島素樣生長因子1缺乏、性腺功能減退）、細胞因子影響、炎癥狀態(tài)、內分泌紊亂、透析相關因素、合并癥（糖尿病、心血管疾病、抑郁等）有關[5]。但目前該疾病的獨立危險因素仍未明確，對于控制疾病的發(fā)生方面還有很多工作亟待開展。

本研究中，比較有、無發(fā)生PEW的MHD患者的臨床資料、身體物理指標、理化指標，探討MHD患者發(fā)生PEW的主要影響因素，并采用Logistic分析進行MHD合并PEW的風險因素分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2019年9月至2019年12月在中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院就診的MHD患者166例。其中包含男性患者100例，女性患者66例，年齡（61.33±10.07）歲。納入標準：年齡≥18歲；透析齡≥3月。排除標準：已知惡性腫瘤的患者；近一月因重癥感染住院治療者；近3月有新發(fā)腦梗塞、腦出血患者。

收集患者的臨床指標，包括透析資料、生化指標和身體物理指標。透析資料包括：透析前后的血壓、超濾量、透析方式、血流量、透析通路等。通過患者近3月的檢驗單資料，收集其生化指標，包括：血常規(guī)、肝腎功電解質、甲狀旁腺素、血糖、血脂、鐵蛋白、轉鐵飽和度等指標。物理測量：于患者透析后，對其進行身體物理指標的測量，內容包括身高、體質量等，最后計算體質量指數（body mass,index，BMI）等。

本研究已獲得中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 問卷調查方法

使用統一的調查問卷對納入患者進行現場調查，問卷內容包括：一般情況，包括性別、年齡、透析齡、婚姻狀態(tài)、文化程度；原發(fā)病情況，包括糖尿病、高血壓等；生活情況，包括每日排便情況、每日睡眠時間、每日蛋白質及主食攝入量、每周運動時長，是否有口腔炎、是否服用維生素或氨基酸等。

1.2.2 蛋白質能量消耗診斷方法

根據2008年國際腎臟營養(yǎng)與代謝協會（international society of renal nutrition and metabolism，ISRNM）推薦的指標進行診斷，即滿足以下4條診斷標準（每項中至少1項符合）即診斷為PEW[6]。

①生化指標：白蛋白（albumin，ALB）<38 g/L、前白蛋白<300 mg/L、膽固醇<259 mmol/L。②體質量偏低：BMI<23 kg/m2；非預期的體質量降低，即3個月內非意向性體質量下降5%或6個月內體質量下降10%；體脂含量<10%。③肌肉量減少：3個月內肌肉量下降5%或6個月內肌肉量下降10%；上臂中段肌圍減少>10%；血肌酐<618μmol/L。④飲食蛋白質和熱量攝入不足：非意向性飲食蛋白質攝入<0.8 g/（kg·d）且至少持續(xù)2月以上；非意向性飲食能量攝入<25 kcal/（kg·d）（1 kcal=4.19 kJ）至少持續(xù)2月以上。

上臂中段肌圍（armmuscle circumference，AMC）的計算公式為

式 中：AMC為 上 臂 中 段 肌 圍（cm）；AC（arm circumference）為上臂圍（cm）；TSF（triceps skinfold）為肱三頭肌皮褶厚度（cm）。

體質量指數（BMI）的計算公式為

式中：BMI為體質量指數；m為體質量（kg）；h為身高（m）。

由于對患者長期體質量的監(jiān)測往往不夠精確，并且透析患者體質量受透析間期水負荷影響較大，因此本研究中在收集患者身體的物理指標時統一選擇透析后的數據，體質量指標選擇相對客觀且方便獲取的BMI指標。

1.3 統計學方法

采用SPSS26.0統計學分析軟件處理數據。符合正態(tài)分布的計量資料以均值±標準差（Mean±SD）表示；兩組PEW患者間計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。比較不同程度的PEW患者時，方差齊時采用單因素方差分析，方差不齊時采用非參數檢驗。采用二分類Logistic回歸模型分析PEW發(fā)生的危險因素。

2 結 果

2.1 臨床資料比較

經診斷166例采用MHD患者中，包含PEW患者130例（PEW組），非PEW患者36例（對照組）。進一步，根據PEW患者的病情對其進行分組，可分為中輕度（104例）、中度（18例）、重度（8例）3個亞組。結果顯示，PEW組和對照組患者的各項臨床資料之間的差異無統計學意義（均P>0.05）。(表1）

表1 兩組維持性血液透析（MHD）患者的一般臨床資料比較

進一步分析PEW組和對照組患者的臨床指標（透析資料、生化指標和身體物理指標）間的差異。對透析資料、生化指標的分析結果表明，PEW組和對照組患者在血壓水平、蛋白質攝入量、是否服用維生素、尿酸、肌酐、血鈣水平方面的差異有統計學意義（均P<0.05）。對身體物理指標的分析結果表明，PEW組和對照組患者在體質量、BMI、體表面積、腹圍、TSF、上臂肌圍、小腿圍方面的差異均有統計學意義（均P<0.05）。（表2）

表2 兩組維持性血液透析（MHD）患者的臨床指標比較（Mean±SD）

而對于對照組及PEW組的3個亞組間的差異，結果表明4組間患者的身高、體質量、體表面積、主力手握力、腹圍、TSF、上臂圍、小腿圍、血壓，以及蛋白量攝入量、是否服用維生素、血紅蛋白、肌酐、ALP、血鈣、血磷方面的差異有統計學意義（均P<0.05）。（表3）

表3 不同程度的PEW患者的臨床指標比較

2.2 MHD合并PEW的影響因素分析

先通過單變量分析篩選自變量，最終以是否發(fā)生PEW為因變量，以血壓、每日睡眠時間、主食攝入情況、維生素水平、BMI、尿酸（uric acid，UA）、肌酐（creatinine，Cre）、甲 狀 旁 腺 素（parathyroid hormone，PTH）、甘油三酯（triglyceride，TG）、鐵蛋白為自變量進行多因素Logistic回歸。回歸分析結果顯示，血壓水平、每日睡眠時間、是否服用維生素、Cre、BMI、PTH是MHD患者合并PEW的主要影響因素。

結果表明：MHD患者透析前血壓偏高（高壓>140 mmHg或低壓>90 mmHg）者發(fā)生PEW的風險是血壓正常者的4.109倍；每日睡眠超過6 h的MHD患者發(fā)生PEW的風險比每日睡眠不足6 h者下降了37%；長期服用維生素類藥物的MHD患者發(fā)生PEW的風險較不服用者下降了80.8%；血肌酐水平每升高1μmol/L，發(fā)生PEW的風險降低3%；BMI值每升高1，發(fā)生PEW的風險下降30%。（表4）

表4 維持性血液透析（MHD）患者合并PEW的影響因素分析結果

3 討論與結論

PEW是MHD患者的常見并發(fā)癥，與患者的死亡密切相關，已越來越受到臨床醫(yī)生和研究者的重視。PEW的發(fā)生原因主要集中于蛋白質及熱量攝入不足、透析不充分、微炎癥狀態(tài)、糖尿病、容量負荷過重及代謝性酸中毒等。目前，研究者還發(fā)現泛素-蛋白酶體系統、胃饑餓素、MircoRNAs、肌細胞凋亡與再生能力缺陷、維生素D缺乏等會導致PEW發(fā)生的細胞因子和內分泌因素[5]。上述這些因素會互相影響、互相促進，形成惡性循環(huán)，最終導致MHD患者發(fā)生PEW，出現乏力、萎靡不振等臨床表現。

目前，MHD患者心血管系統出現臨床并發(fā)癥，是其死亡的首要原因。高血壓為該階段心血管病變最具代表性的因素。本研究結果顯示，高血壓是PEW的一個危險因素，透析前血壓偏高（高壓>140 mmHg或低壓>90 mmHg）的MHD患者發(fā)生PEW的風險是血壓正常者的4.109倍。高血壓的發(fā)生是一個綜合的結果，不僅與透析患者長期容量超負荷有關，也與患者的神經內分泌系統紊亂、代謝性酸中毒、慢性炎癥狀態(tài)，以及毒素透析不充分等有關。近年來有文獻報道，泛素-蛋白酶體系的激活，在CKD患者中會導致PEW發(fā)生甚至惡病質，主要特點是蛋白質的分解代謝增加。泛素-蛋白酶體系的激活與代謝性酸中毒、胰島素抵抗、炎癥、糖皮質激素及血管緊張素Ⅱ產物增加等有關。這些發(fā)病機制與MHD合并高血壓的發(fā)病機制不謀而合。臨床上筆者也的確觀察到合并難治性高血壓的MHD患者營養(yǎng)狀態(tài)通常比較差。對于不同類型的MHD患者，控制血壓的側重點雖有所不同，但首先應關注的是透析間期患者體質量的改變。Chen等[14]認為透析間期體質量改變會反映出兩種極端的炎癥營養(yǎng)不良綜合征：瘦弱的炎癥患者往往存在低鈉血癥，營養(yǎng)狀態(tài)好的患者往往存在高鹽飲食。吳藝清等[15]發(fā)現，年輕和營養(yǎng)狀態(tài)較好的MHD患者易獲得較大的透析間期體質量增長率，且尿素清除指數更高，營養(yǎng)狀態(tài)改善更好。而對于老年MHD患者，Yang等[16]則認為透析間期體質量增長率越大，說明其營養(yǎng)不良越嚴重。另外，MHD患者多數合并腎素-血管緊張素系統異常激活、內皮細胞對血管活性物質無正常的釋放能力、血管的順應性改變、機體交感神經呈過度興奮狀態(tài)等。當MHD合并高血壓的患者進展為難治性高血壓時，則由于其體內的縮血管物質呈明顯增多狀態(tài)，會引發(fā)舒血管物質進行性減少，同時該階段縮血管物質還具有較強的敏感性，幾種因素綜合，直接引發(fā)MHD患者血壓居高不降[17]。除了聯合用藥、進行血管緊張素系統阻滯外，近年來研究者針對難治性高血壓MHD患者還提出使用高通量血液透析、血液灌流、血液透析濾過等多種血液凈化治療模式來清除其血液中的大分子毒素，控制其血壓、改善臨床癥狀[18]。吳欣等[19]的研究結果表明，高通量血液透析治療不僅能很好地控制血壓，還能減輕MHD患者的微炎癥狀態(tài)，改善營養(yǎng)?？梢?，血壓作為臨床上最易觀察到的指標，對于患者PEW狀態(tài)的評估意義巨大。

睡眠障礙是MHD患者普遍存在的臨床表現，其發(fā)生率高達49%～98%[7]，嚴重影響了患者的生活質量，并使其內環(huán)境紊亂，從而導致患者出現PEW狀態(tài)。本研究結果顯示，每日睡眠時間超過6 h的MHD患者發(fā)生PEW的風險比每日睡眠不足6 h者下降了37%。既往研究結果表明，影響MHD患者睡眠的因素很多，除了尿毒癥毒素蓄積的因素外，高齡、生活方式、精神和心理因素、社會經濟因素、治療方式、合并癥等均可影響MHD患者的睡眠[8]。耿妍等[20]的研究結果表明，腹膜透析患者的主觀整體評估結果和入睡時間及使用催眠藥物呈正相關，患者的血白蛋白水平和睡眠效率及睡眠紊亂因子呈負相關。唐春苑等[21]對424例MHD患者的營養(yǎng)及睡眠狀況進行了調查。其結果顯示：有93.2%的患者匹茲堡睡眠質量指數總分≥5分，33.0%的患者存在中重度營養(yǎng)不良；多重線性回歸顯示，除了睡眠效率及使用催眠藥物外，營養(yǎng)狀況與睡眠指數呈負相關。也就是說血液透析患者睡眠質量越好，其營養(yǎng)狀況越好。所以臨床不僅需要關注患者的治療，更要關注患者的睡眠情況。睡眠作為調節(jié)身體機能的基本方式之一，應該得到更多的重視。

本研究結果顯示，長期服用維生素類藥物的MHD患者發(fā)生PEW的風險較不服用者下降了80.8%，該統計結果令人驚訝。雖然問卷調查中并未提到維生素的種類，但患者服用的維生素多以維生素C、維生素B族為主。尿毒癥MHD人群作為特殊的人群，在飲食攝入和代謝上都有許多的限制，因此難免出現某些微量元素的不足，導致患者出現神經或精神障礙，臨床也偶見透析患者出現維生素B1缺乏導致的Wernicke腦病等情況。MHD患者一方面存在B族維生素攝入不足，另一方面B族維生素為水溶性維生素，在透析中易被清除，這兩方面因素決定了MHD患者容易出現B族維生素缺乏。常曉輝等[22]的研究結果顯示，口服復合維生素B治療6個月后，MHD患者營養(yǎng)狀況得到極大改善，該研究還發(fā)現，未補充維生素C的MHD患者的維生素C水平普遍較正常人群低，其血漿維生素C水平通常低于l0μmol/L，甚至低于2μmol/L。這可能主要和該類患者維生素C攝入不足、丟失過多及氧化應激增強有關。透析患者血漿維生素C水平普遍較低，因此可能有發(fā)生壞血病的傾向。有些患者經常會出現牙齦炎、牙周病、渾身乏力、食欲下降、脾氣暴躁甚至嗜睡等狀況，這些癥狀雖然不是壞血病特有的臨床表現，但結合患者病情應該首先排除維生素C缺乏[23]。這進一步提醒臨床，在平時診療過程中需重視為MHD患者補充維生素。

血肌酐水平不僅是直接反映蛋白代謝的指標，也是PEW的高危因素。本研究結果顯示，血肌酐水平每升高1μmol/L，MHD患者發(fā)生PEW的風險降低3%，這與Gloria[13]等的研究結果一致。本研究結果還顯示，BMI是PEW的高危因素，BMI值每升高1，PEW的風險降低30%，這與Ruperto[9]等的研究結果一致。李倩等[10]的研究結果也顯示，BMI等身體物理指標可以作為PEW的強預測因子。

本研究中，并未顯示白蛋白、血紅蛋白、鈣磷等指標的獨立預測作用。人體內提供能量的物質主要是脂肪及糖分，提高氮源的物質主要是蛋白質，MHD患者易合并PEW，這和其體內脂肪、葡萄糖、蛋白質的代謝紊亂有關。ALB的半衰期較長，約為18～20 d，且其敏感性較差，當機體短期內丟失大量蛋白質時，機體可通過自身調節(jié)來減少蛋白質分解，蛋白質合成不變，ALB在短時間內仍維持在正常水平。若機體未得到充足的營養(yǎng)物質補充，那么患者將在一段時間后表現出嚴重的低蛋白血癥；再者ALB受非營養(yǎng)因素，如水腫或脫水、代謝性酸中毒、炎癥的影響。在數據分析中，筆者發(fā)現PEW組內的蛋白水平低于38 mmol/L者僅有30人，占比為18.07%，更多的患者是因為其BMI指數不達標。隨著PEW的診斷標準的逐漸放寬，筆者也發(fā)現，生化指標在其中的占比越來越小，身體物理指標的占比則越來越大。人體內蛋白、血紅蛋白的合成和利用均是復雜的過程，需要多種物質參與調節(jié)，即使短時間大量外源性輸注也不能立即改善營養(yǎng)問題。過度執(zhí)著于化驗指標，不利于臨床上對許多早期PEW患者的診斷。Inoue等[11]的研究結果表明，應該鼓勵患者提高蛋白質攝入量，而不是限制飲食，過度重視血磷的控制，這易讓患者出現PEW狀態(tài)從而對其造成比高磷更大的危害。

因此，與重視化驗指標的變化相比，測量身體物理指標更加明確且有意義，該結論在本研究中得到了體現?？梢娚眢w物理指標在評估病情、疾病診斷方面的貢獻會更大，未來應陸續(xù)開展此類研究。

綜上所述，PEW是MHD患者常見的合并癥，且隨著患者病程進展其發(fā)生率越來越高。本研究中，利用Logistic分析法，分析有、無PEW的MHD患者和不同程度MHD合并PEW患者的差別，發(fā)現血壓、每日睡眠時間、是否服用維生素、Cre、BMI、PTH為MHD患者合并PEW的重要影響因素。因此，在臨床中，應該更多地注重控制MHD患者的血壓、改善其睡眠、補充維生素等。總之，早期診斷并及時干預PEW，是提高MHD患者生存質量的重要措施。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突