角膜新生血管中細(xì)胞與分子的研究進(jìn)展

高月蘭，潘玉苗，楊燕寧

0引言

多種角膜損傷如感染、角膜移植排斥、創(chuàng)傷、炎癥、自身免疫病、先天無虹膜、腫瘤和缺血等可誘導(dǎo)形成角膜新生血管(corneal neovascularization，CNV)，CNV通過輔助清除感染因子和提供營養(yǎng)來加速傷口愈合，但因滲出等可致角膜水腫、視力受損，甚至失明，據(jù)估計每年有140萬人出現(xiàn)CNV，其中12%因此視力喪失，此外角膜移植術(shù)前存在CNV使排斥風(fēng)險增加1倍以上、移植失敗可能性增加30%[1]。因此研究CNV發(fā)病機(jī)制有助于尋找抑制靶點，延緩疾病進(jìn)展并降低角膜損傷。炎癥是CNV形成的關(guān)鍵病理過程，遷移至角膜的炎性細(xì)胞與角膜細(xì)胞均可產(chǎn)生血管因子，打破促血管生成因子與抗血管生成因子的平衡而促使CNV發(fā)生，最終造成角膜水腫及視力下降。本文就CNV形成過程中細(xì)胞與分子的作用及可能的治療靶點進(jìn)行論述。

1炎性細(xì)胞

大量研究表明，多種炎性細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等主要通過產(chǎn)生血管因子調(diào)節(jié)CNV，不同炎性細(xì)胞的致病機(jī)制不同(表1)，同種炎性細(xì)胞在不同原因所致CNV中的作用也不完全一致[2-4]。

表1 CNV中炎性細(xì)胞及調(diào)節(jié)機(jī)制

巨噬細(xì)胞通過吞噬碎片、降解結(jié)締組織并作為血管因子主要來源等在堿燒傷CNV中發(fā)揮重要作用，已有研究表明多種凋亡調(diào)節(jié)因子可通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞而影響CNV。Liu等比較凋亡調(diào)節(jié)基因BCL-10敲除和野生型堿燒傷小鼠，發(fā)現(xiàn)BCL-10敲除小鼠通過抑制角膜巨噬細(xì)胞浸潤來下調(diào)堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)而降低堿燒傷后CNV，表明BCL-10可能是CNV的潛在臨床干預(yù)靶標(biāo)[5]。Tian等發(fā)現(xiàn)另一凋亡調(diào)節(jié)因子caspase-8促進(jìn)F4/80+巨噬細(xì)胞募集，且caspase-8抑制劑可減少巨噬細(xì)胞募集而治療CNV[6]。然而近年研究指出巨噬細(xì)胞的整體耗竭對堿燒傷后CNV形成可能無明顯影響，選擇性抑制某種巨噬細(xì)胞也許是抑制炎性CNV的有效治療方案，Lu等[7]通過免疫染色等觀察缺乏巨噬細(xì)胞趨化因子受體CCR2和缺乏CX3CR1的堿燒傷小鼠，發(fā)現(xiàn)CCR2缺陷小鼠CNV形成減少，而CX3CR1缺陷小鼠CNV形成增加，說明表達(dá)CCR2與CX3CR1的巨噬細(xì)胞在血管生成中作用相反，選擇性抑制表達(dá)CCR2的巨噬細(xì)胞有望抑制炎性CNV。

在小鼠角膜移植后CNV中，Di Zazzo等[4]發(fā)現(xiàn)同種異體移植宿主T細(xì)胞可能通過VEGE-A、VEGF-C等促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長，表明T細(xì)胞是角膜移植后血管形成的關(guān)鍵介質(zhì)；而Li等[8]研究表明小鼠自體角膜移植后消耗巨噬細(xì)胞可抑制CNV，因此抑制T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞均有助于角膜移植后CNV的治療。

2角膜細(xì)胞

早前研究已證明角膜細(xì)胞通過分泌血管因子顯著影響CNV形成，其中上皮細(xì)胞分泌VEGF-A和上皮膜蛋白2等，基質(zhì)細(xì)胞分泌VEGF-A、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)和基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)等，且損傷后角膜細(xì)胞分化為成纖維細(xì)胞，IL-1β等刺激后者分泌多種基質(zhì)金屬蛋白酶家族(MMPs)而調(diào)節(jié)CNV，但并未確定其中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[5-6]。近年Yu等[6]通過免疫印跡和ELISA等方法篩選人體CNV形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，發(fā)現(xiàn)角膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生的MMP-9、基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的MMP-2和α-晶狀蛋白A鏈、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的MMP-2和半乳糖凝集素8，可能是炎性CNV形成的關(guān)鍵潛在蛋白，為靶向治療炎性CNV提供理論依據(jù)。

3血管因子

血管因子失衡是CNV形成的關(guān)鍵機(jī)制，其中促血管因子包括VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、MMPs、TGF-β、IL、血小板衍生因子、血管生成素(Ang)、NO和肝細(xì)胞生長因子等，抑血管因子包括色素上皮衍生因子、可溶性VEGF受體-1(sVEGFR-1)、血管抑素、血小板反應(yīng)蛋白1等[2,9-10]。

3.1VEGF 血管內(nèi)皮生長因子家族(VEGFs)包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D等。既往認(rèn)為VEGF-A是血管形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，VEGF-B血管生成活性有限甚至抗血管生成,VEGF-C和VEGF-D調(diào)節(jié)淋巴管生成，而近年研究表明VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D均參與血管及淋巴管形成，VEGF-A可刺激淋巴內(nèi)皮增殖、促進(jìn)巨噬細(xì)胞募集并釋放VEGF-C等促淋巴管生成因子，VEGF-C則可能通過RhoA誘導(dǎo)CNV[11-13]。VEGF是CNV形成的關(guān)鍵血管因子，正常眼存在大量VEGF，但由于與sVEGFR-1結(jié)合故活性受抑，病理情況下VEGF-A結(jié)合VEGFR而激活下游通路[如絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，NO和PI3K-Akt/PKB通路]以促進(jìn)CNV[10]。

VEGF-A受體包括VEGFR1及VEGFR2等。多數(shù)研究認(rèn)為VEGFR1抗血管生成，因為VEGFR2酪氨酸激酶活性雖比VEGFR1高，但VEGFR1與VEGF-A更親和，因此VEGFR1可能通過與VEGFR2競爭VEGF-A來防止下游啟動，而VEGF/VEGFR2已被證明是CNV形成的關(guān)鍵通路，其可上調(diào)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和活化轉(zhuǎn)錄因子3(STAT3)核定位和蛋白磷酸化等途徑激活PI3K/Akt通路，是VEGF調(diào)節(jié)CNV的主要通路[14-15]。然而近年越來越多研究發(fā)現(xiàn)VEGFR1在眼部病理血管形成中也起重要作用。Huang等通過對激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新生血管和缺氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜新生血管小鼠分別或聯(lián)合使用VEGFR1和VEGFR2的特異性中和抗體來阻斷VEGFR1和/或VEGFR2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)新生血管形成過程中VEGFR1和VEGFR2表達(dá)上調(diào)，而阻斷VEGFR1和/或VEGFR2均可抑制多種眼部病理血管的形成及血管滲漏，且聯(lián)合使用VEGFR1和VEGFR2抗體的抑制效果優(yōu)于單獨使用一種抗體，表明單獨或同時抑制VEGFR1和VEGFR2可抑制眼部病理性血管的形成，且聯(lián)合抑制效果更佳[16]。

VEGF作為CNV形成的關(guān)鍵血管因子，是抑制各種原因所致CNV的重要靶點，目前多種抗VEGF藥物療效已得到細(xì)胞、動物和臨床水平的證實，Papathanassiou等[17]經(jīng)系統(tǒng)回顧和Meta分析發(fā)現(xiàn)臨床貝伐單抗治療后CNV明顯減少，CNV面積總體抑制36%，其中結(jié)膜下注射抑制32%，局部應(yīng)用抑制48%，因此尋找抑制VEGF的靶點具有重要臨床意義，VEGF可被多種因子調(diào)控而影響CNV(表2)[2-3,9-10,18-24]。近年研究發(fā)現(xiàn)VEGF和sVEGFR-1平衡的破壞是多種臨床背景所致CNV的關(guān)鍵致病機(jī)制，包括單純皰疹病毒性角膜基質(zhì)炎(HSK)和角膜移植等。Suryawanshi等[25]發(fā)現(xiàn)感染1型單純皰疹病毒(HSV)后VEGF-A表達(dá)上調(diào)且sVEGFR-1下調(diào)，使用抑制sVEGFR-1分解的MMP抑制劑或提供外源sVEGFR-1后CNV均減少，表明臨床上促進(jìn)sVEGFR-1的形成和活性將顯著抑制HSK患者CNV[26]。另有研究發(fā)現(xiàn)角膜移植中調(diào)節(jié)VEGF及VEGFR和補(bǔ)充sVEGFR均可抑制CNV，推測VEGF與sVEGFR平衡破壞可能影響角膜移植后CNV，但尚需研究驗證[27]。

表2 調(diào)節(jié)VEGF的分子及調(diào)節(jié)機(jī)制

3.2MMPs MMPs是廣泛表達(dá)于人體的鋅依賴性蛋白水解酶，先前研究已表明MMP通過雙重作用調(diào)節(jié)CNV：(1)發(fā)揮蛋白水解酶活性水解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)而為CNV生長提供空間；(2)產(chǎn)生血管抑素和內(nèi)皮抑素等抗血管生成[28]。MMP-2及MMP-9已被證明在HSK患者CNV形成中作用顯著，二者是控制HSK相關(guān)CNV的重要靶點。Lee等[29]觀察到MMP-9活性與HSK病變嚴(yán)重程度高度相關(guān)，MMP-9基因敲除小鼠CNV生成減少、HSK嚴(yán)重程度降低，且使用MMP-9抑制劑基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)可抑制MMP-9活性從而抑制VEGF誘導(dǎo)的CNV生成。

近年研究著力于MMP-14，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)MMP-2突變小鼠中bFGF仍可誘導(dǎo)CNV，而MMP-14缺失小鼠bFGF完全抑制CNV，表明MMP-14而非MMP-2在CNV的過程中起著關(guān)鍵作用[1]。MMP-14在CNV中的作用機(jī)制包括:(1)裂解ECM；(2)上調(diào)血管因子如VEGF、bFGF；(3)與細(xì)胞黏附分子如CD44作用；(4)降解抗血管因子如Decorin；(5)激活MMP-2并結(jié)合其抑制劑；(6)結(jié)合并裂解VEGFR1但不結(jié)合VEGFR2，從而促進(jìn)VEGF/VEGFR2軸[10]。然而最后一種作用有爭議，少數(shù)學(xué)者認(rèn)為裂解VEGFR1產(chǎn)生的片段可結(jié)合VEGF并抑制其誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂而抑制CNV，MMP-14與VEGFR1結(jié)合對CNV的影響機(jī)制有待進(jìn)一步研究[9,14]。

3.3TNF-α 生理情況下腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在血漿中無法測出，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)或免疫應(yīng)答時由炎性細(xì)胞分泌，其在CNV中的作用存在爭議,可能取決于濃度、時間及靶細(xì)胞類型等[30]。先前觀點認(rèn)為TNF-α抑制CNV，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞表達(dá)的TNF-α是預(yù)防CNV所必需的,其可抵消血管內(nèi)皮細(xì)胞TGF-β和VEGF的活性,且堿燒傷角膜TNF-α基因缺乏可加重眼部血管[31]。而近年研究表明TNF-α通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞募集并產(chǎn)生VEGF等促進(jìn)角膜移植后CNV形成，Cade等[32]進(jìn)一步對比TNF-α抑制劑和IgG同型抗體處理的堿燒傷小鼠，發(fā)現(xiàn)TNF-α抑制劑組CNV形成減少，因此抑制TNF-α有助于減輕多種臨床背景CNV。

3.4血管生成素血管生成素(Ang)是受體酪氨酸激酶的配體，Tie是血管內(nèi)皮細(xì)胞上的酪氨酸激酶受體，Ang/Tie通路對正常血管分化及人體新生血管形成起關(guān)鍵作用，Ang-1促進(jìn)內(nèi)皮增殖遷移并阻斷VEGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮通透性增加，激活A(yù)ng-1/Tie2通路可促進(jìn)PI3K/Akt通路而促進(jìn)CNV，而Ang-2通過促進(jìn)血管退化參與血管重塑并拮抗Ang-1，阻斷Ang-2/Tie2通路可促進(jìn)炎性CNV[33]。近年研究發(fā)現(xiàn)Ang可通過抑制角膜成纖維細(xì)胞的免疫應(yīng)答來減少CNV，但Ang種類有待進(jìn)一步確定[34]。

血管生成素樣蛋白(angiopoietin-like proteins,ANGPTLs)是與Ang高度同源的分泌性糖蛋白，參與調(diào)節(jié)人體脂質(zhì)代謝、血管生成及炎性反應(yīng)等，其中Angptl2通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤和IL-1β的過表達(dá)驅(qū)動CNV，而Angptl7通過刺激I型膠原蛋白合成來阻止血管發(fā)芽進(jìn)入角膜而抑制CNV[35-36]。

4血管因子調(diào)控通路

核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)、Wnt/β-catenin和Notch通路通過調(diào)節(jié)VEGF和MMP等血管因子介導(dǎo)CNV形成。

4.1NF-κB通路NF-κB是廣泛分布于人體細(xì)胞內(nèi)的核轉(zhuǎn)錄因子，通過調(diào)節(jié)各種靶基因參與細(xì)胞增殖、凋亡、炎癥等過程，研究表明其作為VEGF/MAPK及PI3K/Akt途徑的下游,可上調(diào)VEGF和MMP而促進(jìn)CNV，是CNV形成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子途徑，Lennikov等發(fā)現(xiàn)使用IκB激酶2選擇性抑制NF-κB可致縫線大鼠CNV形成顯著減少[37]。近年研究發(fā)現(xiàn)NF-κB激活還導(dǎo)致其他促CNV靶基因如IL-8、趨化因子CXCL5、CCL2及HIF-1α等表達(dá)，而內(nèi)源性配體SLURP1可阻斷NF-κB核易位以抑制其激活而抗血管生成[18,38]。此外，Tang等[39]發(fā)現(xiàn)四甲基吡嗪處理后的堿燒傷小鼠CXCR4、NFκB和核呼吸因子-1(NRF-1)表達(dá)下調(diào)，CNV生成減少，提出NF-κB促進(jìn)CNV的新機(jī)制即刺激NRF-1/CXCR4通路。

4.2Wnt/β-catenin通路Wnt是一類富含半胱氨酸的分泌性糖脂蛋白，經(jīng)典Wnt/β-catenin通路結(jié)合細(xì)胞表面受體和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6(LRP5/6)，激活并上調(diào)非磷酸化β-連環(huán)蛋白(β-catenin)，入核后促進(jìn)下游血管因子靶基因表達(dá)，近年研究發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin通路調(diào)節(jié)靶基因包括VEGF和TNF-α等，并可調(diào)節(jié)多種MMPs而影響CNV[23]。低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6(LRP6)是Wnt通路的重要調(diào)控因子，Zhou等[40]連續(xù)7d每天3次局部施用絲氨酸蛋白酶抑制劑SERPINA3K后發(fā)現(xiàn)縫線大鼠CNV形成及角膜炎癥顯著受抑，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)其主要是通過結(jié)合LRP6來阻斷Wnt/β-catenin通路而抑制CNV。

4.3Notch/Dll4通路Notch通路與細(xì)胞增殖、分化、凋亡等密切相關(guān)，Dll4是其唯一在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)的配體，大量研究證明Notch/Dll4通路在腫瘤新生血管形成中發(fā)揮重要作用，近年有學(xué)者提出Notch/Dll4通路可能影響CNV，但具體機(jī)制仍待確定。Xie等[24]表明VEGF可誘導(dǎo)Notch/Dll4通路，抑制后者會負(fù)反饋增加VEGF-A并促進(jìn)bFGF誘導(dǎo)更多CNV。另有研究表明Notch通路可上調(diào)MMP-9和MMP-14并激活MMP-2以調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)從而參與角膜細(xì)胞增殖和分化，還可調(diào)節(jié)MMP-14對血小板衍生因子的下調(diào)作用，推測Notch通路可能通過影響MMPs調(diào)節(jié)CNV[9-10]。

5非編碼RNA

近年CNV發(fā)病機(jī)制中非編碼RNA為VEGF外的一大研究熱點，其中MicroRNA(miRNA)及長鏈非編碼RNA(LncRNA)備受關(guān)注，為治療CNV提供新思路。

5.1miRNAs miRNAs是長約22個核苷酸的非編碼小RNA，可在后轉(zhuǎn)錄水平通過抑制配對mRNA的翻譯來調(diào)控基因表達(dá)而參與許多疾病的發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)miRNA通過多種機(jī)制參與CNV形成，據(jù)其對CNV的影響可分3類(表3)[19,41-44]。靶向作用于某些miRNA可有效緩解CNV，其中miR-132及miR-155促進(jìn)HSK后CNV已在動物模型中得到證實。Mulik等[45]發(fā)現(xiàn)眼部感染HSV后miR-132上調(diào)10～20倍，sVEGFR-1阻斷VEGF-A可明顯降低HSV感染后miR-132的水平，體內(nèi)沉默miR-132的HSV感染小鼠CNV和HSK病變減輕。Bhela等[37]發(fā)現(xiàn)HSV感染可提高巨噬細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞中miR-155的水平，且沉默miR-155的HSK小鼠模型CNV形成受抑。

表3 CNV中miRNAs及調(diào)節(jié)機(jī)制

5.2LncRNA LncRNA是生物體內(nèi)長度超過200個核苷酸的非編碼RNA，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和分化等病理生理過程，近年LncRNA對CNV的作用備受關(guān)注，不同LncRNA在CNV中的作用各異(表4)[20,46-48]。早前研究已確定H19在腫瘤血管生成中的重要作用，并且其可通過結(jié)合miR-199a和上調(diào)VEGFA來促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的血管生成能力[24]。近年Sun等通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)等發(fā)現(xiàn)LncRNA H19在縫合誘導(dǎo)的CNV和bFGF處理的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中過表達(dá)，其可促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管腔形成，并且沉默或過表達(dá)H19可導(dǎo)致CNV中VEGF-A相應(yīng)地減少或增加，表明H19與CNV中VEGF-A的表達(dá)呈正相關(guān)，提示H19可能通過作用于VEGF-A而促進(jìn)CNV[24]。miR-29c已被證明可通過調(diào)節(jié)VEGF-A抑制腫瘤血液供應(yīng)，該研究小組通過生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)H19可結(jié)合miR-29c，進(jìn)一步PCR等實驗顯示人臍血靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中H19與miR-29c的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，miR-29c在縫合誘導(dǎo)的CNV和bFGF處理的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，且其與VEGF-A在bFGF處理的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，因此H19可能通過抑制miR-29c來上調(diào)VEGF-A，從而促進(jìn)CNV，LncRNA H19/miR-29c/VEGFA途徑的調(diào)控可能是CNV的潛在治療靶標(biāo)。Bai等[47]通過酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)等發(fā)現(xiàn)LncRNA NEAT1在堿燒傷大鼠CNV中表達(dá)上調(diào)，并通過RNA免疫沉淀及PCR等方法發(fā)現(xiàn)LncRNA NEAT1靶向miR-1246誘導(dǎo)NF-κB介導(dǎo)的炎癥因子的分泌從而促進(jìn)CNV，為CNV的治療提供新見解。

表4 CNV中LncRNA及調(diào)節(jié)機(jī)制

5.3circRNA circRNA是近年發(fā)現(xiàn)的含閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)的非編碼RNA，其可通過結(jié)合miRNAs來抑制后者結(jié)合mRNA。近年發(fā)現(xiàn)circRNA可能是CNV的治療新靶點,但相關(guān)研究仍匱乏，具有很大的研究潛力。既往研究表明抑制cZNF609可減少視網(wǎng)膜血管的丟失并抑制體內(nèi)病理性血管生成，Wu等[19]通過PCR等發(fā)現(xiàn)角膜縫合大鼠術(shù)后角膜上皮cZNF609顯著穩(wěn)定上調(diào)和miR-184顯著持續(xù)下調(diào)，而后以環(huán)狀RNA相互作用數(shù)據(jù)庫分析確定cZNF609可能作為miR-184的海綿而抑制后者的功能，進(jìn)而通過RNA免疫沉淀分析確定miR-184特異性結(jié)合cZNF609-wt序列而非cZNF609-mut序列。該研究小組進(jìn)一步通過蛋白質(zhì)印跡分析等實驗顯示敲除miR-184后p-Akt、β-連環(huán)蛋白和VEGF表達(dá)增加，過表達(dá)miR-184可降低p-Akt、β-catenin和VEGF，并且上調(diào)cZNF609可逆轉(zhuǎn)縫合誘導(dǎo)的大鼠CNV模型中miR-184介導(dǎo)的抑制作用，從而證明cZNF609結(jié)合miR-184上調(diào)Akt/β-catenin/VEGF而促進(jìn)CNV，干預(yù)此通路可作為病理性角膜新生血管治療的潛在策略。此外Zhou等[49]通過微陣列分析確定小鼠無血管角膜和血管化角膜中229個差異表達(dá)的circRNA，并推測cKifap3可能通過影響內(nèi)皮血管生成而抑制CNV。

6細(xì)胞外基質(zhì)蛋白

ECM在CNV發(fā)病機(jī)制中的研究相對較少，先前研究揭示ECM通過調(diào)節(jié)血管因子活性、被MMP降解并釋放可溶因子調(diào)節(jié)CNV[50]。近來研究發(fā)現(xiàn)ECM中蛋白通過多種機(jī)制影響CNV形成(表5)，可能成為治療的新靶點[12,50]。

表5 CNV中ECM蛋白及致病機(jī)制

7小結(jié)

隨著研究不斷發(fā)展，CNV相關(guān)發(fā)病機(jī)制已得到一定證明，但目前CNV的臨床治療包括抗VEGF藥物等療效仍不理想，進(jìn)一步挖掘潛在發(fā)病機(jī)制具有重要意義。近年CNV發(fā)病過程中細(xì)胞及因子的相關(guān)研究取得一定進(jìn)展，尤其非編碼RNA是近年研究熱點，為CNV的臨床治療及科學(xué)研究提供新的思路。由于不同疾病所致CNV的發(fā)病機(jī)制不完全相同，未來探索不同疾病所致CNV的主要致病機(jī)制是研究CNV發(fā)病機(jī)制的重要方向，有助于針對不同眼部損傷形成的CNV采取對應(yīng)的靶向治療手段以提高治療效果。