氟伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化綜合征降脂作用機(jī)制研究

劉華龍

（長(zhǎng)沙醫(yī)學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410219）

隨著人們生活水平的不斷提高，高脂肪高熱量的食物成為了人們?nèi)粘Ｉ钊粘＿x擇，吸煙酗酒，缺乏運(yùn)動(dòng)等不健康的生活方式導(dǎo)致了高血脂成為了當(dāng)代人們常見(jiàn)的疾病。高血脂人群眾多，且常常并不受到人們重視，而血脂過(guò)高導(dǎo)致血脂的異常沉積到血管壁就是動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生的形式。動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管系統(tǒng)疾病中最常見(jiàn)的疾病，其發(fā)病會(huì)在血管中形成斑塊，使血管腔狹窄，由于斑塊形成位置不同，不同動(dòng)脈的堵塞導(dǎo)致不同的癥狀發(fā)生，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)馈?本研究將通過(guò)建立患有動(dòng)脈粥樣硬化的家兔模型，對(duì)兩種藥物的聯(lián)合使用，通過(guò)對(duì)總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）等的指標(biāo)的前后分析，探究氟伐他汀與依折麥布的聯(lián)合使用對(duì)家兔血脂降低的作用效果。通過(guò)對(duì)家兔的降血脂試驗(yàn)，如果效果優(yōu)良，我們可以進(jìn)一步應(yīng)用于臨床，從而達(dá)到為治療動(dòng)脈粥樣硬化提供了更多的選擇，現(xiàn)將具體研究?jī)?nèi)容介紹如下：

一、試驗(yàn)材料與方法

（一）試驗(yàn)用品選取

試劑：氟伐他汀、依折麥布、高脂飼料（膽固醇0.5%，豬油5%，基礎(chǔ)飼料94.5%）等。動(dòng)物：健康家兔20 只。試驗(yàn)器材：全自動(dòng)生化儀，試管等。

（二）試驗(yàn)步驟

1.動(dòng)脈粥樣硬化家兔模型的建立

通過(guò)取健康家兔20 只，均喂養(yǎng)同一高脂飼料，8 周后通過(guò)提取家兔血液樣本，凝固后低溫離心，取出血清，采用全自動(dòng)化生化儀檢測(cè)血清中的HDL-C,LDL-C、總膽固醇及甘油三酯水平，若血清膽固醇升高至39-52mmol/L（1500～2000mg/dl），此時(shí)即可建立家兔動(dòng)脈粥樣硬化模型。

2.動(dòng)脈粥樣硬化家兔模型分組及用藥

將已建立動(dòng)脈粥樣硬化模型的20只家兔隨機(jī)分成4組，每組5只家兔：模型組、氟伐他汀單藥組、依折麥布單藥組、氟伐他汀聯(lián)合依折麥布組。分別對(duì)模型組每天注射安慰劑，作為空白對(duì)照組；氟伐他汀單藥組每天給予20mg；依折麥布單藥組每天給予10mg；氟伐他汀聯(lián)合依折麥布組每天給予20mg 氟伐他汀+10mg 依折麥布；每組家兔分開(kāi)飼養(yǎng)，并維持相同的環(huán)境，除應(yīng)用藥物不同外，其他條件保持完全相同。通過(guò)連續(xù)給藥4 周后，提取各組家兔血清樣本，采用全自動(dòng)化生化儀檢測(cè)各組家兔中血清中HDLC,LDL-C、總膽固醇及甘油三酯水平，并記錄各項(xiàng)指標(biāo)數(shù)值，計(jì)算動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)（動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)=（血總膽固醇-HDL-C）÷HDL-C）。

（三）數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

對(duì)第二次記錄的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，運(yùn)用SPSS 軟件，所得數(shù)據(jù)用表示，并記錄其F 值與P 值。

二、結(jié)果

（一）試驗(yàn)組和對(duì)照組各項(xiàng)血脂指標(biāo)數(shù)據(jù)分析39-52mmol/L

結(jié)合表1 數(shù)據(jù)可以看出，通過(guò)將氟伐他汀聯(lián)合依折麥布聯(lián)合應(yīng)用能夠切實(shí)有效的改善家兔的血脂指標(biāo)，各項(xiàng)指標(biāo)的下降幅度最好。與單純使用一種藥物治療和對(duì)照組進(jìn)行治療，效果顯著（P ＜0.05），這說(shuō)明聯(lián)合兩種藥物進(jìn)行治療，能夠達(dá)到很好的降脂功效，改善家兔的高血脂癥狀，能夠?yàn)榕R床治療動(dòng)脈粥樣硬化綜合癥提供方向。

表1 試驗(yàn)組和對(duì)照組各項(xiàng)血脂指標(biāo)數(shù)據(jù)分析（）

表1 試驗(yàn)組和對(duì)照組各項(xiàng)血脂指標(biāo)數(shù)據(jù)分析（）

注：同一列數(shù)字末尾小寫字母不同表示組間對(duì)比差異性顯著（P＜0.05）。

（二）試驗(yàn)組和對(duì)照組不良反應(yīng)的發(fā)生率

氟伐他汀單藥組、依折麥布單藥組共出現(xiàn)了2 例不良反應(yīng)的病例，主要表現(xiàn)為皮膚紅腫，邵陽(yáng)，沒(méi)有出現(xiàn)惡心、嘔吐的患病病例，也沒(méi)有出現(xiàn)其他不良反應(yīng)，不良反應(yīng)率分別為40.00%和40.00%。對(duì)照組共出現(xiàn)不良反應(yīng)家兔4 例，表現(xiàn)為皮膚紅腫，瘙癢，惡心，嘔吐，不良反應(yīng)率為80.00%。而氟伐他汀聯(lián)合依折麥布組沒(méi)有出現(xiàn)不良反應(yīng)。

三、討論

隨著人們生活水平的不斷提高，高脂肪高熱量的食物成為了人們?nèi)粘Ｉ钊粘＿x擇，吸煙酗酒，缺乏運(yùn)動(dòng)等不健康的生活方式導(dǎo)致了高血脂成為了當(dāng)代人們常見(jiàn)的疾病。高血脂人群眾多，且常常并不受到人們重視，而血脂過(guò)高導(dǎo)致血脂的異常沉積到血管壁就是動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生的形式。動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管系統(tǒng)疾病中最常見(jiàn)的疾病，其發(fā)病會(huì)在血管中形成斑塊，使血管腔狹窄，由于斑塊形成位置不同，不同動(dòng)脈的堵塞導(dǎo)致不同的癥狀發(fā)生，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)馈?/p>

依折麥布是新型膽固醇吸收抑制藥，在2002年經(jīng)美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市。在運(yùn)用他汀類藥物基礎(chǔ)上使用依折麥布，能夠進(jìn)一步的降低動(dòng)脈粥樣硬化的現(xiàn)象。依折麥布能特異性地抑制小腸對(duì)于膽固醇的吸收，進(jìn)而改善患者的血脂。他汀類藥物又稱羥甲基戊二酸單酰輔酶A 還原酶抑制藥。在這里我們選擇氟伐他汀作為他汀類藥物，氟伐他汀是第一個(gè)全化學(xué)合成的降膽固醇藥物，具有結(jié)構(gòu)相對(duì)比較簡(jiǎn)單、作用具有選擇性和不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，是一種優(yōu)良的降血脂藥。兩種藥物的協(xié)同作用，同時(shí)使用能增強(qiáng)降脂效果。但目前對(duì)于他汀類藥物與依折麥布兩種藥物同時(shí)使用的研究較少，因此對(duì)于氟伐他汀和依折麥布的研究尤為重要。

《中國(guó)心血管報(bào)告2013》指出，我國(guó)高脂血癥發(fā)病率高且日益低齡化，同時(shí)心血管病患病率持續(xù)上升，目前全國(guó)約有2.9 億患者，心血管病導(dǎo)致的死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位[1]。調(diào)脂藥物的開(kāi)發(fā)與研究也一直都是眾多研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。

動(dòng)脈粥樣硬化是當(dāng)代人常見(jiàn)的心血管疾病，該病的病理變化最先發(fā)生于動(dòng)脈內(nèi)膜，由于脂質(zhì)物質(zhì)在血管壁聚集引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)破壞及功能受損，使血脂等成分進(jìn)入內(nèi)皮，誘導(dǎo)了內(nèi)膜炎癥-纖維增生，使血管內(nèi)膜纖維呈進(jìn)行性增厚，當(dāng)病變逐漸深入至最后，血管壁可附著大量的壞死組織和細(xì)胞外脂質(zhì)池等成分，從而形成動(dòng)脈粥樣斑塊[2]。研究表明，降低低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、甘油三酯水平，提高高密度脂蛋白膽固醇的水平可減少不良的心血管事件[3]。

當(dāng)今世界最常用的降脂藥物為他汀類藥物，該藥物能降低總膽固醇TC，低密度脂蛋白膽固醇LDL-C，還能降低三酰甘油TG，升高高密度脂蛋白HDL，是非常全面的降脂藥，臨床上常用來(lái)治療動(dòng)脈粥樣硬化，對(duì)該病的預(yù)防也是有效的。而在《2014年CCEP 血脂異常防治專家建議》明確指出我國(guó)多數(shù)患者不適用于大劑量強(qiáng)化他汀治療[4]，那我們可以進(jìn)行強(qiáng)化他汀類藥物治療效果。他汀類藥物的倍增只能進(jìn)一步使LDL-C 降低6%，LDL-C的達(dá)標(biāo)率也沒(méi)有明顯提高，而高劑量的他汀不良反應(yīng)也會(huì)隨之增加[5]。多數(shù)研究證實(shí)，辛伐他汀能夠在一定程度上抑制斑塊形成，從而廣泛應(yīng)用于冠心病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防［6］，而依折麥布通過(guò)特異性抑制小腸對(duì)于膽固醇的吸收，進(jìn)而顯著改善患者的血脂達(dá)標(biāo)率[7]。那我們?cè)O(shè)想采用依折麥布這種非他汀類調(diào)脂藥物與中低強(qiáng)度他汀聯(lián)合使用，可使LDL-C 降低程度加大[8]。

動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致各類心血管疾病的病因，它能導(dǎo)致血管狹窄甚至堵塞，或造成血管破裂等，這通常是隨年齡增大而逐漸容易出現(xiàn)的疾病。而如今生活越來(lái)越好，心血管疾病發(fā)生的概率也隨之增大。相關(guān)的研究在對(duì)患者進(jìn)行20mg／kg的他汀藥物與依折麥布的聯(lián)合強(qiáng)化調(diào)脂治療8 個(gè)月后，斑塊明顯變小，并且隨著他汀藥物的劑量增加也并沒(méi)有出現(xiàn)明顯的劑量依賴性。依折麥布作為膽固醇特異性吸收抑制劑，通過(guò)附著于小腸刷狀緣，抑制尼曼-匹克C1 型類似蛋白的活性，從而特異性抑制膽固醇以及植物膽固醇的吸收，降低LDL-C 水平，但不影響TG 與脂溶性維生素的吸收，還能改善血管內(nèi)皮功能障礙。

他汀類的藥物在治療強(qiáng)度上呈現(xiàn)劑量依賴性，同時(shí)他汀類藥物的不良反應(yīng)也呈現(xiàn)出劑量依賴性，特別是當(dāng)我們把劑量增加到1 倍以上時(shí)，不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也是隨之增加。這時(shí)對(duì)于治療的藥物就不能再繼續(xù)用他汀類藥物了，聯(lián)合用藥是很好的選擇。2016 ESC/EAS 關(guān)于血脂異常的管理指南[14]提出了不同的人群LDL-C的降脂目標(biāo)，同時(shí)也還提出了他汀不耐受或者不達(dá)標(biāo)的人群可以聯(lián)合非他汀藥物治療。這里我們選擇2002年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的依折麥布作為聯(lián)合用藥。依折麥布是膽固醇吸收抑制劑，它會(huì)使小腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)入肝臟的量減少，減少肝臟膽固醇的儲(chǔ)存量，同時(shí)可以促進(jìn)膽固醇代償性的合成，增加血液中膽固醇的清除率，一種明確的作用機(jī)制是對(duì)他汀類藥物作用的有利補(bǔ)充。Marino 等學(xué)者認(rèn)為依折麥布可以彌補(bǔ)他汀類藥物劑量增加導(dǎo)致的6%“瓶頸效應(yīng)”，進(jìn)而顯著利于提高血脂達(dá)標(biāo)率。有了足夠的理論支持，設(shè)想通過(guò)依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合使用，在家兔身上試驗(yàn)

本研究就在于探究氟伐他汀聯(lián)合依折麥布，減少他汀類藥物的副作用，降脂效果顯著，與對(duì)照組和單純使用藥物治療組別相比，效果顯著，同時(shí)也沒(méi)有出現(xiàn)不良反應(yīng)，安全性較高。通過(guò)試驗(yàn)檢測(cè)聯(lián)合用藥會(huì)增強(qiáng)降脂的作用，為臨床上用藥提供參考，對(duì)心血管疾病的治療有著極其重要的作用。