飛秒激光微小切口基質(zhì)透鏡取出術(shù)基質(zhì)切削可預(yù)測性研究

李躍祖，梁 剛，李 俊，胡竹林

0引言

角膜屈光手術(shù)通過對角膜基質(zhì)切削達到矯正屈光度的目的，術(shù)前對切削量的預(yù)測將直接影響手術(shù)的精確性和安全性。既往對各類準分子激光手術(shù)的研究顯示，無論是表層、板層刀制瓣或者飛秒激光制瓣的準分子激光磨鑲術(shù)，手術(shù)實際切削量與術(shù)前預(yù)測切削量存在一定誤差，且各類激光設(shè)備切削精準性也不盡相同，不同研究機構(gòu)的各類手術(shù)方式得出的觀察結(jié)果亦有不同[1]，在手術(shù)設(shè)備、手術(shù)方式的選擇也因更加精確[2]。

飛秒激光微小切口基質(zhì)透鏡取出術(shù)(small incision lenticule extraction, SMILE)全程采用飛秒激光完成，在角膜基質(zhì)層間制作相應(yīng)厚度的基質(zhì)透鏡，并通過角膜微小切口“一片式”完整取出基質(zhì)透鏡即完成手術(shù)[3]，關(guān)于SMILE切削精確性和預(yù)測性的研究一直是臨床中的熱點。湯勇等[4]2014年的文章表示，SMILE對于基質(zhì)透鏡實際切削量與術(shù)前預(yù)期切削深度基本一致，并且可預(yù)測性優(yōu)于包括準分子原位角膜磨鑲術(shù)(laser-assisted laserinsitukeratomileusis, LASIK)、準分子激光前彈力層下角膜磨鑲術(shù)(sub-bowman’s keratomileusis, SBK)、飛秒激光準分子激光原位磨鑲術(shù)(femtosecond laser-assisted laserinsitukeratomileusis, FS-LASIK)在內(nèi)的其他角膜屈光手術(shù)術(shù)式。然而不同的聲音更多一些：Luft等[5]對21例42眼SMILE手術(shù)后1a的隨訪觀察顯示實際切削深度低于預(yù)計深度，徐雯等[6]對69例138眼SMILE手術(shù)后1wk的隨訪觀察也得到了同樣的結(jié)果；Wang等[7]觀察顯示中、高及超高度近視SMILE患者術(shù)后角膜基質(zhì)的實際切削量均小于術(shù)前預(yù)測量，上述幾項研究采用的設(shè)備均為光學(xué)相干斷層掃描儀(optical coherence tomography, OCT)，所得到的切削誤差量不盡相同。SMILE的手術(shù)設(shè)計在臨床中并非一塵不變，本中心通過總結(jié)分析，于2017年開始對SMILE的Nomogram進行了調(diào)整[8]，本次觀察亦是通過總結(jié)臨床實踐，希望對更完善的Nomogram提供數(shù)據(jù)參考，同時針對之前研究病例數(shù)少、隨訪時間較短的問題進行優(yōu)化，并且采用臨床中運用更為廣泛的Pentacam設(shè)備收集數(shù)據(jù)，旨在觀察SMILE術(shù)前基質(zhì)預(yù)測切削量與實際切削量是否存在誤差，以提高手術(shù)精確性與有效性。

1對象和方法

1.1對象前瞻性研究。選取2019-01/07在云南省第二人民醫(yī)院眼科屈光中心行SMILE的患者113例220眼為研究對象。納入標準：(1)年齡≥18歲，屈光狀態(tài)穩(wěn)定2a以上(變化≤-0.50D)；(2)-1.00D≤球鏡度≤-9.00D，散光≤1.50D；(3)角膜最薄點厚度≥450μm；(4)最佳矯正視力≥0.8；(5)軟性角膜接觸鏡停戴2wk以上、硬性角膜接觸鏡停戴4wk以上、角膜塑形鏡停戴3mo以上。排除標準：(1)全身系統(tǒng)疾病；(2)眼部屈光不正以外其他眼病；(3)眼部手術(shù)外傷史患者；(4)妊娠及哺乳者。本研究通過云南大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會論證，所有患者均自愿接受SMILE術(shù)并對擬行手術(shù)方式充分了解，并簽署書面手術(shù)知情同意書。

1.2方法

1.2.1常規(guī)檢查電腦驗光、綜合驗光儀驗光、眼壓、等值球鏡度(spherical equivalents, SE)、散瞳驗光、裂隙燈眼前段檢查、散瞳眼底檢查。

1.2.2眼前節(jié)分析系統(tǒng)檢查采用Pentacam設(shè)備。于暗室環(huán)境中，被檢者雙眼盡量睜大注視前方閃爍的藍色指示燈，檢查者使用操縱桿，根據(jù)屏幕顯示的箭頭方向?qū)D像進行調(diào)整和對焦，每次對焦完畢自動開始掃描。Seheimpflug攝像機在2s內(nèi)完成360°的旋轉(zhuǎn)掃描獲得數(shù)據(jù)點，然后生成完整的眼前節(jié)三維圖像。測量時最佳擬合球面(best fit sphere，BFS)直徑設(shè)定8mm，每眼進行3次重復(fù)測量，選取成像質(zhì)量>95%、重復(fù)性較好、分析直徑>9mm的測量結(jié)果，收集其中角膜前表面曲率數(shù)據(jù)、前表面球面性(E值)數(shù)據(jù)、角膜最薄點數(shù)據(jù)。

1.2.3接觸式A超角膜中央厚度檢測對入選對象隨機抽取102眼于術(shù)前及3mo進行角膜中央厚度(central corneal thickness, CCT)檢測。在小瞳孔下，常規(guī)檢查除散瞳檢查部分之后進行?；颊哐郾淼稳胍坏嘻}酸奧布卡因滴眼液局部浸潤麻醉，75%無水乙醇消毒探頭，無菌棉簽擦拭干殘留消毒液。囑患者目視正前方并固定眼位，檢查探頭垂直輕接觸角膜中心位置，避免壓陷角膜。每眼進行8次，取最小值為最終數(shù)據(jù)。

1.2.4手術(shù)方式以VisuMax飛秒激光系統(tǒng)完成所有SMILE手術(shù)，術(shù)前1～3d至少滴用0.5%左氧氟沙星滴眼液。角膜帽厚度設(shè)定為120μm，光學(xué)區(qū)直徑設(shè)定6.0～6.5mm，角膜帽邊緣90°方向制作2mm切口，側(cè)切角為110°。術(shù)前于眼表滴入鹽酸奧布卡因表面麻醉劑，常規(guī)消毒鋪無菌孔巾，置入開瞼器，囑患者注視上方固視燈，調(diào)整對位后負壓吸引環(huán)吸引角膜，飛秒激光開始基質(zhì)透鏡及角膜側(cè)切口制作，飛秒激光切削過程完成后，負壓吸引環(huán)自動關(guān)閉吸引，手術(shù)醫(yī)生顯微鏡下用合適手術(shù)器械分離透鏡，從側(cè)切口取出透鏡后詳細檢查完整性，適當沖洗，拭干并檢查角膜情況后術(shù)畢。詳細操作方式參考SMILE術(shù)2016年專家共識進行[9]。所有手術(shù)均由同一經(jīng)驗豐富臨床醫(yī)師完成。

1.2.5術(shù)后用藥手術(shù)結(jié)束后于手術(shù)室中滴入妥布霉素地塞米松滴眼液，硬質(zhì)透明眼罩包眼。術(shù)后第1d開始常規(guī)用藥，0.5%左氧氟沙星滴眼液、0.1%氟米龍滴眼液每天4次，共2wk，0.1%玻璃酸鈉滴眼液，每天4～6次，根據(jù)患者干眼情況調(diào)整用量，持續(xù)1～3mo。

1.2.6術(shù)后檢查于術(shù)后1、3mo復(fù)查時檢查患者裸眼視力、電腦驗光、SE、眼壓、Pentacam眼前節(jié)分析、CCT檢測，檢查方式同術(shù)前。術(shù)前術(shù)后檢查均由同一熟練檢查技師操作完成。

2結(jié)果

2.1一般資料本研究共收集220眼，患者年齡為18～45歲。患者術(shù)后1、3mo的SE、角膜前表面曲率、E值、眼壓均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。術(shù)前最佳矯正視力(LogMAR)-0.079±0.03與術(shù)后1、3mo的裸眼視力-0.072±0.04、-0.073±0.04比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=1.792，P=0.168)。術(shù)后1mo眼壓較術(shù)后3mo高0.5mmHg，術(shù)后1mo角膜前表面曲率較術(shù)后3mo小0.14D，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其余幾項數(shù)據(jù)資料在術(shù)后1mo和3mo兩時間點組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 手術(shù)前后一般資料

2.2CCT 進行A超測量CCT的102眼病例結(jié)果顯示，術(shù)前A超CCT檢測與Pentacam角膜最薄點數(shù)值分別為540.28±23.94、541.98±23.75μm，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-1.877,P=0.063)，Bland-Altman分析見圖1，4.9%(5/102)點在95%一致性界限之外，一致性較好；術(shù)后3mo A超CCT檢測與Pentacam角膜最薄點數(shù)值分別為451.66±26.48、451.70±27.01μm，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.047,P=0.963)，Bland-Altman分析見圖2，3.9%(4/102)點在95%CI之外，一致性較好。顯示術(shù)前及術(shù)后用兩種方式所得角膜最薄點數(shù)值具有良好一致性。全體對象Pentacam角膜最薄點厚度為539.54±25.75μm，術(shù)后1、3mo分別為450.65±30.11、454.60±29.40μm，見表2。

圖1 術(shù)前A超測厚儀CCT值與Pentacam最薄點厚度值的Bland-Altman散點圖。

圖2 術(shù)后3mo A超測厚儀CCT值與Pentacam最薄點厚度值的Bland-Altman散點圖。

2.3切削量兩種角膜厚度檢測方法具有良好的一致性，為統(tǒng)一數(shù)據(jù)來源，保證研究可靠性，故本次研究切削量采用Pentacam眼前節(jié)分析系統(tǒng)中角膜最薄點厚度數(shù)據(jù)作為研究對象。術(shù)前預(yù)計切削量為SMILE設(shè)備預(yù)設(shè)量101.36±18.91μm；實際切削量為SMILE透鏡最大厚度即術(shù)前角膜最薄點與術(shù)后角膜最薄點的差值。根據(jù)術(shù)后Pentacam檢查中角膜最薄點厚度結(jié)果計算得出，術(shù)后1mo實際切削量為88.89±18.69μm，術(shù)后3mo實際切削量為84.95±18.64μm，與術(shù)前預(yù)計量比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后1、3mo時切削量與術(shù)前預(yù)計誤差量分別為12.59±9.78、16.50±9.21μm。術(shù)后1mo實際切削量、切削誤差與術(shù)后3mo比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)，見表2、3。

表2 手術(shù)前后角膜最薄點厚度和實際切削量的比較

表3 術(shù)后不同時間點切削誤差量比較

圖4 術(shù)后3mo時切削誤差量與術(shù)前SE相關(guān)性散點圖。

2.4相關(guān)性分析

2.4.1誤差量與術(shù)前資料相關(guān)性術(shù)后1、3mo時手術(shù)切削誤差量與術(shù)前資料包括年齡、SE、角膜最薄點厚度、角膜前表面曲率、E值、眼壓的相關(guān)性分析可見，切削誤差量均只與術(shù)前SE具有相關(guān)性(r=0.299，P<0.01；r=0.305，P<0.01)，與其他術(shù)前資料參數(shù)均無相關(guān)性，見表4。

由于研究對象屈光不正均為近視及近視散光，屈光度表示方法為“﹣”，為避免統(tǒng)計過程中數(shù)學(xué)運算符號規(guī)則對數(shù)據(jù)的影響，在相關(guān)性分析中，將術(shù)前等值球鏡數(shù)值做絕對值處理，即去除運算符號后，數(shù)值越大表示屈光度數(shù)越高。

對術(shù)后1、3mo切削誤差量與術(shù)前SE進行線性回歸分析，顯示兩時間點切削誤差量與術(shù)前SE呈正相關(guān)性，但相關(guān)性在兩時間點不同，回歸方程存在差異，見圖3、4。

2.4.2切削誤差量與術(shù)后SE相關(guān)性術(shù)后1、3mo SE與同時間點切削誤差量具有相關(guān)性(r=-0.275,P<0.01；r=-0.306,P<0.01)。隨著術(shù)后切削量誤差增加，術(shù)后SE向負鏡度偏移，但整體范圍較為集中，術(shù)后1mo時95%CI位于-1.25～0.88D，術(shù)后3mo時95%CI位于-1.13～0.63D，見圖5、6。

圖5 術(shù)后1mo時切削誤差量與術(shù)后SE相關(guān)性散點圖。

3討論

SMILE矯正近視、散光的有效性在過去幾年的臨床觀察中得到充分證實，術(shù)后1～5a的多項長期隨訪調(diào)查顯示手術(shù)從視覺效果到患者滿意程度方面都有較好的反饋[10-12]。既往對于SMILE有效性、安全性的研究往往基于對手術(shù)前后視力效果的觀察，手術(shù)效果的預(yù)測性也多基于對手術(shù)前后屈光度的觀察。在取得良好術(shù)后視覺效果時候，對術(shù)前基質(zhì)切削的預(yù)測量沒有給予足夠的重視，而術(shù)前基質(zhì)切削預(yù)測量準確與否恰恰是手術(shù)精確性的重要評價標準，也是手術(shù)安全性的重要保證[13]。

首先，SMILE對近視、散光矯正的效果在本次研究中得到驗證，術(shù)后達到目標視力，SE及前表面球面系數(shù)的變化符合預(yù)期效果，并且在術(shù)后1、3mo時沒有發(fā)生顯著改變，顯示了手術(shù)具有較好的穩(wěn)定性，與之前相關(guān)研究報道相符[12]。術(shù)后角膜厚度減小，造成的眼壓測量值下降程度與預(yù)期相符，雖然術(shù)后兩時間點眼壓和角膜平均曲率存在差異，但差異平均值較小，且差異未對其余統(tǒng)計分析造成影響，考慮與術(shù)后初期激素用藥有關(guān)[14]。正是基于手術(shù)的有效性和穩(wěn)定性，才保證了本次研究其他相關(guān)參數(shù)研究的可靠性。

其次，本研究發(fā)現(xiàn)SMILE術(shù)后基質(zhì)透鏡實際切削量低于術(shù)前預(yù)測切削量，切削誤差在術(shù)后1、3mo時分別為12.59±9.78、16.50±9.21μm，兩時間點間比較切削誤差量存在差異。此結(jié)果與湯勇等[4]的觀察不符，其觀察到SMILE的實際切削量與預(yù)計切削量基本一致。但本次結(jié)果與Luft等[5]和徐雯等[6]的研究結(jié)果相似，均反映出SMILE實際切削量小于術(shù)前預(yù)計切削量，其中Luft等[5]的研究中切削誤差為18.7±5.7μm，徐雯等[6]的研究中切削誤差為20.55±8.51μm，兩項研究的切削誤差量不相同，且均高于本次研究結(jié)果。Luft等[5]的結(jié)果數(shù)據(jù)來源于SMILE術(shù)后1a的檢查，由于術(shù)后角膜基質(zhì)重塑及角膜上皮增生，可能是造成與本研究差異的主要原因，在Luft等[15]的另外一項研究中顯示，SMILE術(shù)后患者與正常人的上皮厚度比較，SMILE后角膜中央上皮厚度平均大6μm。Yu等[16]研究發(fā)現(xiàn)SMILE術(shù)后角膜上皮明顯增生，中央?yún)^(qū)域增厚最大，且上皮代償增厚程度與殘余散光呈正相關(guān)。Ryu等[17]的研究顯示，SMILE術(shù)后3mo時，角膜中央2mm上皮增厚3.0μm，旁中心2～5mm范圍內(nèi)上皮增厚4.2mm。上皮的增厚對角膜厚度檢測的影響也反映在本次研究的其他幾項結(jié)果中，術(shù)后3mo的角膜厚度454.60±29.40μm高于術(shù)后1mo 450.65±30.11μm，兩時間點4μm的差值與上述研究中上皮增生量較為接近，證明本次研究中上皮增生的存在，并對研究結(jié)果產(chǎn)生了影響。而在徐雯等[6]的研究中，為了避免類似的干擾，她們采用了SMILE術(shù)后1wk的檢查結(jié)果進行分析，然而在術(shù)后早期，由于手術(shù)的愈合反應(yīng)過程及基質(zhì)水腫的影響，可能同樣會對研究結(jié)果造成影響。此外SMILE在基質(zhì)透鏡制作中，對膠原纖維結(jié)構(gòu)的破壞，可能導(dǎo)致膠原纖維張力松解，中央基質(zhì)擴張，基質(zhì)發(fā)生結(jié)構(gòu)重構(gòu)，尤其對于高度數(shù)矯正患者，角膜基質(zhì)組織切削得更多，角膜滯后量、角膜阻力因子的變化將更加明顯[18]。這是術(shù)后各時間點均對切削誤差造成影響的另外一個因素。

同時，本次研究還發(fā)現(xiàn)切削誤差量僅與術(shù)前SE呈正相關(guān)，隨著手術(shù)需矯正屈光度的增大，切削誤差量亦增大(圖3、4)。在Luft等[5]的觀察中同樣得到誤差與基質(zhì)透鏡厚度相關(guān)的結(jié)論，由于高度屈光度的矯正即表明需要制作更厚的基質(zhì)透鏡，因此本次研究結(jié)論也與之相符。Wang等[7]對不同屈光度的SMILE手術(shù)對象的觀察顯示，術(shù)后角膜基質(zhì)的實際切削量均小于術(shù)前預(yù)測，中度近視、高度近視、超高度近視的誤差量分別為9.7±6.4、12.3±8.8、17.9±6.9μm，也反映出隨著屈光度的增大，產(chǎn)生了更大的切削誤差。由于飛秒激光制作角膜帽具有良好的精確性[19]，并且切削誤差是隨著切削最大深度的增加而增加，故推測誤差產(chǎn)生于基質(zhì)透鏡的制作有直接關(guān)系。從激光的光學(xué)特性出發(fā)，由于飛秒激光是以光爆破的原理作用于角膜組織，使其產(chǎn)生二氧化碳和水混合的微小氣泡，通過氣泡的聯(lián)合，達到層間分離的效果，在這一過程中，形成的不透明氣泡層可能會對飛秒激光在角膜不同層次的切割造成干擾[20]，同時，上下兩層進行的兩個切割可能造成誤差的疊加。此外，術(shù)前表面麻醉劑的使用，以及激光制作透鏡過程中，角膜組織發(fā)生的水腫，一定程度上將影響角膜的密度，從而對激光的定位和能量造成干擾。

另外，本次研究還發(fā)現(xiàn)隨著誤差量的增大，術(shù)后屈光度逐漸向負度數(shù)偏移，目標屈光度尚欠理想，但偏移量在±1.00D之間，未發(fā)生明顯的欠矯，并且術(shù)后均達到了目標視力，說明術(shù)前SMILE手術(shù)的Nomogram調(diào)整取得了良好的效果，與切削誤差相關(guān)的術(shù)后屈光度并未對目標視力造成明顯干擾。在Liang等[8]的研究中，優(yōu)化的Nomogram調(diào)整雖然對術(shù)后視力無明顯改變，卻使術(shù)后目標屈光度更加理想，本次研究也證實了這一觀點。由于目前關(guān)于SMILE手術(shù)的Nomogram并無完全統(tǒng)一定量標準，根據(jù)設(shè)備運行情況、臨床醫(yī)師手術(shù)習(xí)慣等，可能做出不同的調(diào)整，參照準分子激光Nomogram的調(diào)整研究可以看出，合理的調(diào)整可以得到更優(yōu)質(zhì)的臨床效果，但Nomogram的相關(guān)因素包括患者的眼壓、度數(shù)、年齡、角膜狀態(tài)等。本次研究資料來源于相對恒定的時間，并且由同一手術(shù)醫(yī)師完成手術(shù)，故研究結(jié)果提示雖然在現(xiàn)行Nomogram的運行基礎(chǔ)上，取得了良好的手術(shù)效果，仍需對不同患者進行個性化調(diào)整，尤其對于較高度數(shù)屈光不正的患者，未來將以本次研究為基礎(chǔ)對其調(diào)整的內(nèi)容和程度進行深入探討。

最后，關(guān)于對本次研究中切削誤差造成影響的其他固有因素可能還包括檢查測量因素、環(huán)境因素等。由于目前難以對離體角膜基質(zhì)透鏡進行準確測量，故本次研究尤其注重手術(shù)前后角膜厚度的測量。本次研究采用了接觸式A超與Pentacam兩種檢查設(shè)備對手術(shù)前后角膜厚度進行測量，分析了兩種設(shè)備對角膜厚度的檢查，力求盡量避免設(shè)備測量誤差對結(jié)果造成干擾，結(jié)果顯示兩種設(shè)備檢查結(jié)果具有良好的一致性，與之前臨床觀察研究結(jié)果一致[21]。然而也有學(xué)者認為，術(shù)后檢查設(shè)備的測量誤差是造成術(shù)前預(yù)測切削量與實際切削量不一致的原因，Reinstein等[22]采用Artemis三維超高頻超聲檢測儀對SMILE的觀察顯示，實際切削量小于預(yù)測切削量8μm，其原因可能主要手術(shù)前后檢測設(shè)備對齊中心不一致所致。

云南地區(qū)地處高海拔區(qū)域，環(huán)境具有空氣中氧含量相對較低、紫外線強、氣壓低等特點，角膜組織的氧含量、術(shù)后淚膜改變以及角膜愈合過程均可能因不同環(huán)境因素而產(chǎn)生差異。既往對高海拔區(qū)域準分子激光近視治療的報導(dǎo)，低氣壓可能導(dǎo)致負壓環(huán)不能形成較高吸引力量，引起角膜瓣并發(fā)癥增高，顯示高海拔地區(qū)屈光手術(shù)具有獨特的特點[23]。究竟是環(huán)境因素對角膜組織的影響造成切削誤差，還是環(huán)境因素對手術(shù)過程中操作及設(shè)備產(chǎn)生干擾需要更全面的研究來驗證，高海拔區(qū)域SMILE的獨特性具有一定的臨床意義，需要進一步觀察。

綜上所述，SMILE術(shù)后角膜基質(zhì)實際切削量與術(shù)前預(yù)測切削量存在一定誤差，誤差與術(shù)前屈光度具有顯著相關(guān)性，并且此誤差對術(shù)后的屈光度同樣造成影響，提示在臨床工作中應(yīng)該充分考慮切削誤差的存在，以治療的精確性和有效性。雖然在本次觀察的時間內(nèi)目標視力未產(chǎn)生顯著影響，但術(shù)后更長時間的觀察，值得臨床給予更多的重視。