不同分期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)和微血管改變定量分析

劉長(zhǎng)穎，李玲娜，張懷強(qiáng)，劉慶華，梁 麗，趙旭錚

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者最常見的眼部并發(fā)癥，以微血管病變?yōu)橹饕卣鳎煌潭鹊膿p害患者視功能，晚期發(fā)生的增殖性病變?nèi)绮Ａw積血、新生血管性青光眼等更是極大地降低患者的生活質(zhì)量[1-2]。因此，早期診斷、干預(yù)與定期隨訪對(duì)預(yù)防DR進(jìn)一步發(fā)展而造成的嚴(yán)重視力下降至關(guān)重要。臨床迫切需求敏感、快速、無創(chuàng)的檢查方法，以能更早地篩查、診斷DR，并能作為長(zhǎng)期的隨訪監(jiān)測(cè)手段，以指導(dǎo)DR的診治。光相干斷層掃描血管造影(optical coherence tomography angiography，OCTA)不僅能清晰觀察到視網(wǎng)膜毛細(xì)血管形態(tài)學(xué)變化，還可以對(duì)DR視網(wǎng)膜血管病變進(jìn)行量化分析，憑借其快速、無創(chuàng)、可重復(fù)性的特點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于臨床[3]。此外研究表明視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性變是DR發(fā)生的起始機(jī)制，早在視網(wǎng)膜發(fā)生微血管病變之前[4-5]。本研究擬通過相干斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)結(jié)合OCTA檢查，觀察并定量分析不同分期DR患者黃斑區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞-內(nèi)叢狀層(ganglion cell inner plexiform layer, GCIPL)厚度及各象限視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管特征，為DR的早期診斷及長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)提供更多的診療信息。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象回顧性病例對(duì)照研究。選取2019-12/2020-05于唐山市眼科醫(yī)院確診為DR患者33例54眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；DR診斷標(biāo)準(zhǔn)以FFA為基礎(chǔ)，依據(jù)我國DR臨床診療指南中的分期標(biāo)準(zhǔn)將DR組分為無糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-diabetic retinopathy，NDR)組6例8眼、非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變(nonproliferative diabetic retinopathy, NPDR)組18例28眼和增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy, PDR)組9例18眼。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往患有其他眼底疾病及眼外傷患者；(2)既往行眼底激光、玻璃體腔注藥及玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)等治療患者；(3)因患者固視差、屈光間質(zhì)混濁等原因?qū)е翺CT及OCTA成像質(zhì)量差，信號(hào)強(qiáng)度小于6/10；(4)患有高血壓及嚴(yán)重心、腦血管等全身性疾病患者。選取同期與患者年齡相匹配的健康志愿者18名26眼作為對(duì)照組。排除眼底血管性疾病、黃斑疾病、青光眼、視神經(jīng)疾患、屈光介質(zhì)不清及高度近視患者。所有受試者均簽署知情同意書，遵循自愿原則和《赫爾辛基宣言》。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

1.2方法所有受試者均行最佳矯正視力(BCVA)、眼底彩色照相、眼壓、OCT、OCTA及FFA檢查。OCT檢查采用Macular Cube 512×128掃描模式，掃描范圍6mm×6mm，OCTA檢查選擇Angiography 3mm×3mm掃描模式，選取視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管層(內(nèi)界膜至內(nèi)叢狀層)，將所得圖像劃分為以黃斑中心凹為圓心，直徑3mm內(nèi)顳側(cè)(temporal)、下方(inferior)、鼻側(cè)(nasal)及上方(superior)的血管線性密度(vascular density，VD)和血管灌注密度(perfusion density，PD)，分別記為VD-T、VD-I、VD-N、VD-S、PD-T、PD-I、PD-N、PD-S。VD是將每條血管看作線條，計(jì)算區(qū)域內(nèi)線性的長(zhǎng)度與區(qū)域面積的比值；PD通過描繪血管直徑寬度，計(jì)算血管管徑在區(qū)域內(nèi)的覆蓋面積與區(qū)域面積的比值。對(duì)所有OCT及OCTA圖像采用系統(tǒng)內(nèi)置分析軟件進(jìn)行黃斑區(qū)GCIPL厚度平均值與最小值及各象限視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管VD和PD量化分析。

表2 不同分期DR組受試者臨床資料比較

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 21.0進(jìn)行分析，兩組間計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或單因素方差分析，GCIPL厚度與各象限血管密度的關(guān)系采用Pearson相關(guān)性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。描繪受試者工作特征曲線(receiver operating charac-teristic curve，ROC)，分析各指標(biāo)對(duì)DR的分級(jí)診斷價(jià)值，當(dāng)曲線下面積(area under the curve，AUC)大于0.5且P<0.05時(shí)，認(rèn)為診斷有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AUC>0.5且AUC越接近于1，說明診斷效能越高。

2結(jié)果

2.1各組受試者臨床資料比較DR組與對(duì)照組受試者及不同分期DR組患者臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1、2。

表1 DR組與對(duì)照組受試者的臨床資料比較

2.2DR組與對(duì)照組受試者黃斑區(qū)各項(xiàng)定量指標(biāo)比較DR組受試者黃斑區(qū)各象限視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管VD、PD及GCIPL厚度最小值均小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，黃斑區(qū)GCIPL厚度平均值與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 DR組與對(duì)照組受試者黃斑區(qū)各項(xiàng)定量指標(biāo)比較

2.3不同分期DR組受試者黃斑區(qū)各項(xiàng)定量指標(biāo)比較NDR組、NPDR組、PDR組三組間的VD-T、VD-I、VD-N、VD-S及GCIPL厚度最小值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而三組間各象限視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管PD比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。DR的分期與VD-T、VD-I、VD-N、VD-S、GCIPL厚度最小值均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.336、-0.446、-0.371、-0.364、-0.431，均P<0.05),與各象限視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管PD值均無明顯相關(guān)性(均P>0.05)。

表4 不同分期DR組受試者黃斑區(qū)各項(xiàng)定量指標(biāo)比較

2.4黃斑區(qū)各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)DR的診斷價(jià)值對(duì)黃斑區(qū)各象限的VD和PD及GCIPL厚度最小值進(jìn)行分析，繪制每個(gè)指標(biāo)的ROC曲線，其中VD-I對(duì)DR的診斷效能最高見圖1、表5。

表5 黃斑區(qū)各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)DR的診斷價(jià)值

圖1 黃斑區(qū)各指標(biāo)的ROC曲線。

2.5DR組中GCIPL厚度最小值與黃斑區(qū)各象限VD及PD的相關(guān)性DR組中GCIPL厚度最小值與黃斑區(qū)各象限視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管VD均呈正相關(guān)(r=0.342、0.480、0.384、0.342，均P<0.05)，與黃斑區(qū)各象限視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管PD均無相關(guān)性(均P>0.05)。

3討論

DR是一種以微血管損害為主的致盲性眼病，是糖尿病患者最常見的眼部并發(fā)癥，不同程度地影響患者的視功能，因此早期診斷、干預(yù)與定期隨訪對(duì)預(yù)防DR進(jìn)一步發(fā)展而造成的嚴(yán)重視力下降尤為重要。OCTA是一種新型血管成像技術(shù)，憑借其快速、無創(chuàng)、可重復(fù)性的特點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于臨床。研究表明，OCTA能準(zhǔn)確直觀地顯示DR視網(wǎng)膜內(nèi)循環(huán)異常、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管血流信號(hào)區(qū)等變化，并且多方位OCTA檢查對(duì)視網(wǎng)膜和視盤新生血管的檢出率高達(dá)85%以上[7-9]，不僅實(shí)現(xiàn)了對(duì)血管形態(tài)學(xué)的觀察，還可以對(duì)DR的血管病變進(jìn)行量化分析[10-11]。近年來，越來越多的學(xué)者認(rèn)為DR不僅發(fā)生微血管病變，同時(shí)視網(wǎng)膜神經(jīng)也發(fā)生退行性改變，且視網(wǎng)膜周細(xì)胞凋亡和膠質(zhì)細(xì)胞活化發(fā)生在微血管改變之前[4,12]。其中，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞最早受到影響，凋亡率最高[13]。既往有研究表明糖尿病患者在早期即發(fā)生視網(wǎng)膜形態(tài)及功能的改變，但并沒有進(jìn)行量化分析[10]，本研究擬通過OCT結(jié)合OCTA檢查，觀察并定量分析不同分期DR患者黃斑區(qū)GCIPL厚度及各象限視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管VD和PD的變化，為DR的早期診斷及長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)提供更多的診療信息。

VD不隨血管管徑變化而變化，因而能更敏感地發(fā)現(xiàn)血管數(shù)量的改變；PD可以了解一定區(qū)域面積內(nèi)血管覆蓋所占的比例，能更好地反映血管內(nèi)血流的灌注量，視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管VD與PD的綜合觀察，能更好地評(píng)估DR患者微血管的變化。本研究結(jié)果顯示，DR患者黃斑區(qū)各個(gè)象限視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管VD及PD均較對(duì)照組下降，DR組間各象限VD比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著DR病情嚴(yán)重程度的進(jìn)展，VD不同程度的下降，與Ghassemi等[14]研究具有一致性，而PD沒有明顯的差異，分析原因可能為：黃斑區(qū)范圍觀察有限，DR多先在周邊視網(wǎng)膜形成無灌注區(qū)，黃斑區(qū)淺層視網(wǎng)膜血管線性密度的改變，還不足以引起相應(yīng)區(qū)域血管灌注變化[15]。但黃斑區(qū)是視覺最敏感的部位，觀察黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)變化最具有意義和代表性，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管是視網(wǎng)膜組織代謝的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[16]。高血糖狀態(tài)下視網(wǎng)膜周細(xì)胞凋亡，從而發(fā)生視網(wǎng)膜血管退行，黃斑區(qū)因其特殊的組織解剖而最先受累，從而造成視功能不同的下降[17]。因此，及早發(fā)現(xiàn)糖尿病患者黃斑區(qū)微血管變化對(duì)預(yù)防DR病情進(jìn)展具有重要意義。OCTA檢查不受血管滲漏的影響，較FFA相比可以做到準(zhǔn)確定量，且淺層視網(wǎng)膜血管的定量分析很好地避免了視網(wǎng)膜血管投射偽影的影響，因此診斷參考價(jià)值更大[18]。另外，本研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管VD值對(duì)DR的診斷具有一定意義，其中下方VD的診斷價(jià)值最高，提示我們OCTA中的視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管VD可以作為隨訪觀察DR病情進(jìn)展的一個(gè)參考指標(biāo)，但仍需要進(jìn)一步的深入研究來證實(shí)。

此外，本研究結(jié)果顯示,DR組患者較對(duì)照組GCIPL厚度最小值明顯下降，隨著DR病情的進(jìn)展，GCIPL厚度最小值同時(shí)不同程度變薄，并且與黃斑區(qū)各象限視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管的VD呈正相關(guān)，有學(xué)者認(rèn)為視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變參與了微血管異常的發(fā)展[19-21]，本研究結(jié)果提示視網(wǎng)膜淺層微血管密度減低可能和內(nèi)層視網(wǎng)膜變薄存在一定的關(guān)系。但仍需要深入的研究來評(píng)估DR患者微血管的變化與視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性的改變之間的相關(guān)性。

綜上所述，OCT結(jié)合OCTA檢查為早期評(píng)估及定期隨訪DR的進(jìn)展提供了可重復(fù)、可定量的檢測(cè)方法和監(jiān)測(cè)指標(biāo)，對(duì)DR早期診斷、干預(yù)與定期隨訪具有重要作用。但本研究存在樣本量較小不足以對(duì)NPDR進(jìn)行更詳細(xì)分組的不足，對(duì)DR患者不同層次的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)及功能的損害值得進(jìn)一步研究。