阿爾茨海默病灰質體積改變的性別差異及其與認知損害的相關性

羅時磊，李曉舒，朱婉秋，高子雯，朱佳佳，王海寶，田仰華，周珊珊，余永強

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種常見的神經系統(tǒng)退行性疾病，以認知功能進行性損害為特征。遺忘型輕度認知障礙(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)是患者存在認知能力下降，但尚未達到癡呆標準，進展為AD的概率大，被認為是AD的前期階段。流行病學數(shù)據(jù)顯示，女性的AD患病率明顯高于男性，約占總體的2/3。一項大型的尸檢研究也提示，女性AD患者的整體病理改變要重于男性，尤以神經原纖維纏結為主。且在aMCI到AD的進程中，女性認知功能的下降速度要快于男性。盡管諸多臨床及流行病學的證據(jù)已經顯示了AD發(fā)生發(fā)展中存在著性別差異，但目前性別差異方面的腦影像研究還沒有得到足夠的關注，在阿爾茨海默病進程中，腦灰質萎縮模式究竟存在著怎樣的性別差異，目前尚無定論，該研究通過比較男女在AD不同階段的腦灰質萎縮情況，來探究是否存在與性別有關的差異腦區(qū)，旨在為后續(xù)的縱向研究及功能研究提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取2017—2020年就診于安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院記憶障礙門診的AD患者88例，其中男性37例，女性51例。入組標準：患者和知情者有記憶減退的主訴；符合美國神經病學、言語障礙和卒中老年性癡呆和相關疾病學會(NINCDS-ADRDA) 診斷標準中的很可能診斷為AD者；簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)評分<24分；臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating,CDR)評分>0.5。排除標準：其他類型癡呆；合并其他精神障礙或藥物、酒精依賴者；近1年內有過嚴重感染或經歷手術者。aMCI患者84例，其中男性40例，女性44例，入組標準根據(jù)Petersen et al在1999年提出的MCI診斷標準及NIA/AA提出關于AD源性MCI的診斷標準：本人和知情者有記憶減退的主訴；存在記憶減退的客觀證據(jù)(記憶功能評分在匹配組分值 1.5 標準差以下)；其他認知域認知功能正常；患者日常獨立生活能力尚保留，ADL評分<23分；記憶雖有減退，但尚未達到DSM-Ⅳ癡呆診斷標準，MMSE 評分>24 分，CDR評分為0.5分。排除標準：同AD。健康對照(healthy controls，HC)組79例，其中男性34例，女性45例，健康對照為同期招募于鄰近社區(qū)的志愿者或患者配偶，入組標準：既往無精神、認知和執(zhí)行功能障礙史；無精神疾病家族史；無嚴重軀體疾?。粺o腦外傷、腦卒中、藥物服用及長期大量飲酒史，MMSE評分≥26分，CDR評分0分，各項認知域認知功能正常。該研究通過安徽醫(yī)科大學倫理委員會的批準，所有被試均知情同意。

1.2 儀器和設備

采用美國GE Discovery 750w 3.0T超導全身MRI掃描儀，24通道頭頸聯(lián)合線圈，掃描前囑被試閉目清醒，保持身體靜止，并以海綿墊固定頭部，掃描獲得常規(guī) T1WI、T2WI、FLAIR 圖像，以排除腦器質性疾病。矢狀位3D T1采用腦容積序列掃描，TR 8.5 ms，TE 3.2 ms，TI 450 ms，矩陣256×256，F(xiàn)OV 25.6 cm×25.6 cm，層厚 1 mm，間隔0，掃描188層，掃描時間4 min 56 s。

1.3 圖像預處理

采用優(yōu)化的基于體素形態(tài)學測量方法，使用Mricron軟件里的dcm2nii插件對原始圖像進行格式轉換，用VBM8軟件對結構相進行組織分割，將全腦圖像分割成灰質、白質、腦脊液三個部分。并對圖像進行仿射變換及非線性變換，采用DARTEL算法進行空間配準，采用非線性調制方法將密度轉化為體積，得到相對灰質體積圖，再利用SPM12軟件進行圖像平滑，平滑核選擇全寬半高8 mm高斯核。

2 結果

2.1 人口統(tǒng)計學與背景資料統(tǒng)計結果

AD、aMCI及HC組間年齡、性別組成差異無統(tǒng)計學意義，AD、aMCI及HC組三組間MMSE評分差異有統(tǒng)計學意義，表現(xiàn)為aMCI和AD組評分明顯低于健康對照組，且三組組別和性別存在交互作用，表現(xiàn)為aMCI組男性和女性MMSE評分大致相仿，而AD組女性MMSE得分更低(

P

<0.05)。組間教育年限、顱內總體積差異有統(tǒng)計學意義，后續(xù)的分析中已將其作為協(xié)變量回歸。見表1。

2.2 AD不同階段腦灰質萎縮的性別差異

體素水平的雙因素方差分析的結果顯示，組別和性別存在交互作用，差異腦區(qū)包括右側顳極、右側眶部額下回、右側顳中回、雙側前扣帶回、右側中扣帶回?？刂迫X顱內總體積后，HC組男性及女性在右側顳極、右側顳中回灰質體積大致相仿，女性在右側眶部額下回、雙側前扣帶回及右側中扣帶回灰質體積大于男性，aMCI階段男性及女性在右側顳極、右側眶部額下回、右側顳中回、右側中扣帶回的灰質體積大致相仿，女性在雙側前扣帶回的灰質體積大于男性，而在AD階段女性的灰質體積均明顯小于男性(

P

<0.05)。各差異腦區(qū)蒙特利爾神經研究所(montreal neurological institute，MNI)標準空間坐標及交互圖見表1、圖1。AD、aMCI及HC組三組組別的主效應差異有統(tǒng)計學意義(

P

<0.05，團塊水平

FWE

校正)，具體表現(xiàn)為相對于HC組，AD組在雙側海馬、雙側海馬旁回、雙側內嗅皮質、雙側楔前葉、雙側前扣帶回及雙側顳葉、額葉存在廣泛的腦灰質萎縮，aMCI組在雙側海馬、海馬旁回、右側顳中回、右側顳上回存在著灰質萎縮。見圖2、表2。

表1 人口統(tǒng)計學和背景資料

圖1 存在交互作用差異腦區(qū)位置和交互圖A：AD進程中腦灰質萎縮存在性別差異的腦區(qū)(藍色區(qū)域)；B：右側顳中回灰質提值交互圖；C：右側眶部額下回灰質提值交互圖；D：右側顳中回灰質提值交互圖；E：雙側前扣帶回灰質提值交互圖；F：右側中扣帶回灰質提值交互圖

圖2 AD、aMCI及HC組三組組間灰質體積差異腦區(qū)A：雙因素方差分析三組組別的主效應；B：AD組與HC組相比灰質體積萎縮的腦區(qū)；C：aMCI組與HC組相比灰質體積萎縮的腦區(qū)

表2 AD、aMCI、HC組灰質體積的改變存在組別和性別交互作用的腦區(qū)

2.3 相關分析

將aMCI和AD組合并，依據(jù)性別分為兩組，相關分析結果顯示：女性患者組MMSE評分與五個差異腦區(qū)灰質體積均成正相關(

P

<0.05)，腦區(qū)和相關系數(shù)分別為右側顳極(

r

=0.434)，右側眶部額下回(

r

=0.435)，右側顳中回(

r

=0.651)，右側前扣帶回(

r

=0.452)，右側中扣帶回(

r

=0.474)；男性患者組MMSE評分與右側顳中回灰質體積呈正相關(

r

=0.265,

P

=0.020)。見表3。按組別進一步分組后，相關分析結果顯示女性AD組MMSE評分與右側顳中回灰質體積呈正相關(

r

=0.327，

P

=0.019)，男性aMCI組MMSE評分與右側顳中回灰質體積呈正相關(

r

=0.419，

P

=0.007)。見圖3。

表3 存在交互作用的差異腦區(qū)的灰質體積與患者組(aMCI和AD兩組合并后)不同性別間MMSE得分的相關性

圖3 不同組別間相關結果散點圖A：女性AD組MMSE得分與右側顳中回灰質體積呈顯著正相關；B：男性aMCI組MMSE得分與右側顳中回灰質體積呈顯著正相關

3 討論

在正常老化過程中，灰質體積整體是呈線性下降趨勢，有研究表明男性的下降幅度較女性更大，而在aMCI和AD中關于腦萎縮性別差異的研究則比較少，且存在一定的爭議。本研究通過比較不同階段AD男性和女性腦灰質萎縮模式的差異，發(fā)現(xiàn)性別和AD、aMCI及HC組三組組別存在交互效應，差異腦區(qū)集中于右側顳極、右側眶部額下回、右側顳中回、左右側前扣帶回、右側中扣帶回，主要表現(xiàn)為上述區(qū)域HC及aMCI階段女性灰質體積與男性相仿或略高于男性，而在AD階段女性灰質體積均明顯低于男性，提示女性在AD的疾病進程中有著更嚴重的腦灰質萎縮。

前扣帶回是邊緣系統(tǒng)的組成成分,與人類認知執(zhí)行、情緒處理等腦功能活動密切相關，是大腦信息處理和調節(jié)的重要場所，一項關于主觀記憶障礙的神經影像學標志物性別差異的研究顯示，男性患者前扣帶皮層表現(xiàn)出更高的淀粉樣蛋白負荷，表明在AD的病理生理過程中男性比女性有著更強的抗疾病能力。本研究顯示，在HC及aMCI組中女性雙側前扣帶灰質體積略高于男性，但在AD組則明顯低于男性，說明女性AD患者在該區(qū)域的萎縮更加明顯，提示前扣帶皮層可能易受性別因素影響。中扣帶回的灰質萎縮也表現(xiàn)出同樣的性別差異，其與前扣帶皮層共同參與突顯網絡的組成，是突顯網絡的重要節(jié)點，在決策的制定及行為應答方面起重要作用，女性AD患者該腦區(qū)灰質體積的萎縮更明顯，或將影響其功能及相互之間的聯(lián)系，進而造成認知的差異。

顳中回參與多種高級的認知過程，包括語言和語義記憶處理等，正常衰老過程中，女性的語言記憶能力優(yōu)于男性，且這種優(yōu)勢一直持續(xù)到aMCI階段，既往關于AD認知下降的性別差異研究則顯示，女性在語言記憶和詞語流暢性方面的得分都要低于男性，表明女性在AD中語言能力受損更嚴重。該研究顯示，在HC及aMCI組中，男性及女性顳中回的灰質體積大致相仿，但在AD階段女性灰質體積明顯小于男性，且女性AD患者及男性aMCI患者在該區(qū)域的灰質體積和MMSE評分呈正相關。這可能是女性在aMCI階段仍保持優(yōu)勢，但在AD階段語言能力受損較男性嚴重的潛在機制。額葉作為大腦發(fā)育中最高級的部分，與運動、語言、計劃、執(zhí)行、記憶、注意、情感、人格均息息相關，Lin et al研究表明額下回能通過功能的增加來延緩AD相關的病理生理改變對記憶和認知的影響。該研究顯示，在AD階段，女性在右側眶部額下回灰質體積萎縮程度高于男性，結構是功能的基礎，這就預示著女性在該區(qū)域的代償功能的減弱，從而導致女性認知功能下降更加明顯。

值得注意的是，本研究的相關性分析結果表明，存在交互作用腦區(qū)的灰質體積在女性患者組中與MMSE評分均存在顯著的正相關，說明這些區(qū)域的灰質萎縮與認知的下降密切相關，且在女性組中表現(xiàn)的更為明顯。在AD階段，女性患者腦萎縮程度更高，MMSE整體認知得分更低，兩者間呈現(xiàn)顯著的正相關。因此，本研究證實了相較于男性AD患者而言，女性AD患者更嚴重的腦萎縮與女性患者更差的認知密切相關。

該研究著重分析了AD、aMCI及HC組三組組別和性別的交互效應，結果顯示女性AD患者在右側顳極、右側眶部額下回、右側顳中回、左右側前扣帶回及右側中扣帶回的萎縮程度均比男性明顯，且這些腦區(qū)與更低的認知得分密切相關，說明在AD進程中腦結構萎縮方面存在著明顯的性別差異，這些結構的差異可能導致認知下降在性別間的表現(xiàn)不同，這為后續(xù)的縱向研究或功能及網絡研究提供了依據(jù)。