直腸癌保肛根治術(shù)后低位前切除綜合征危險(xiǎn)因素分析及列線圖預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

卜旻淳，曹先東，周 波

近些年來，直腸癌已經(jīng)成為全球發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一。隨著外科手術(shù)器械的更新、新輔助治療方案的應(yīng)用以及多學(xué)科聯(lián)合診療的開展，使得直腸癌手術(shù)方式的適用范圍開始發(fā)生變化，腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)的需要正在減少。不過越來越多的研究也表明許多患者雖然保留了括約肌，卻在術(shù)后經(jīng)歷了長(zhǎng)期的排氣和排便功能障礙，對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響,而且其癥狀的范圍很廣泛，從便秘、夜間排便增多到腹瀉、排便急迫感、稀便漏出等，導(dǎo)致這種術(shù)后并發(fā)癥難以存在系統(tǒng)一致的定義，目前將這些直腸癌保肛術(shù)后腸道功能障礙的表現(xiàn)統(tǒng)稱為低位前切除綜合征(low anterior resection syndrome, LARS)。該研究收集了單中心行保肛手術(shù)患者的臨床資料，分析導(dǎo)致LARS的潛在危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，用于早期準(zhǔn)確識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群并制定LARS的預(yù)防與治療方案。

1 材料與方法

1.1 病例資料

采用病例對(duì)照研究，回顧性收集2019年10月至2020年9月從安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科出院的所有行直腸癌前切除術(shù)或保肛手術(shù)患者的術(shù)前基本信息、手術(shù)記錄、各項(xiàng)檢驗(yàn)報(bào)告及術(shù)后病理資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI) 、有無高血壓病史、有無糖尿病病史、腫瘤直徑、腫瘤距肛緣距離、是否行新輔助治療、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)方式、腫瘤TNM分期、是否行預(yù)防性造口、有無吻合口瘺、術(shù)后恢復(fù)時(shí)間等指標(biāo)。美國癌癥聯(lián)合會(huì)制定的結(jié)直腸癌TNM分期(第8版)作為本研究中腫瘤TNM分期的參照標(biāo)準(zhǔn)。所有隨訪調(diào)查的患者均知情同意，且研究已通過本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 接受直腸癌前切除術(shù)或保肛手術(shù)治療；② 術(shù)后病理證實(shí)為直腸癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 并發(fā)多種惡性腫瘤；② 復(fù)發(fā)性腫瘤；③ 術(shù)前合并有影響直腸肛門功能評(píng)估的病史，如骨盆骨折、慢性便秘、盆腔腫物等；④ 造口未還納、永久性造口；⑤ 臨床資料不完整或缺失。

1.3 排便功能評(píng)價(jià)

目前國際上使用較廣泛的是丹麥教授Bryant團(tuán)隊(duì)提出的LARS評(píng)分量表，該量表中有5個(gè)關(guān)于術(shù)后排氣排便功能的問題，每個(gè)問題的答案選項(xiàng)均有對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)，根據(jù)5個(gè)問題的總分將患者的疾病程度分為3個(gè)等級(jí)：無癥狀(0～20分)、輕度LARS(21～29分)及重度LARS(30～42分)。本研究采用的是具有良好信效度的漢化版LARS評(píng)分表，能較為準(zhǔn)確地反映患者術(shù)后的腸道功能情況，同時(shí)按照距手術(shù)的完成時(shí)間，依據(jù)患者歸檔病案中的聯(lián)系方式進(jìn)行預(yù)約復(fù)查詢問或者電話調(diào)查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用IBM SPSS Statistics 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，定性資料以

n

(%) 表示，組間比較采用χ檢驗(yàn)，使用Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，以

P

<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過R軟件(版本4.0.3)，運(yùn)用rms程序包構(gòu)建列線圖模型、ROCR程序包繪制模型的ROC曲線，用ResourceSelection程序包對(duì)模型進(jìn)行擬合優(yōu)度檢驗(yàn)(Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn))，當(dāng)

P

>0.05時(shí)為模型的擬合優(yōu)度較高。

2 結(jié)果

2.1 LARS發(fā)生情況

本研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者共214例，其中男118例，女96例，平均年齡24～87(64.19±10.32)歲，術(shù)后行輔助治療的患者均在其治療結(jié)束至少兩周后進(jìn)行LARS量表評(píng)估，避免治療的副作用影響其LARS的評(píng)分。共有99例患者(46.2%)在術(shù)后發(fā)生LARS，其中輕度59例(59.6%)，重度40例(40.4%)，115例患者(53.7%)術(shù)后未發(fā)生LARS。

2.2 LARS發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析

根據(jù)LARS量表的評(píng)分結(jié)果，將輕度(21～29分)及重度(30～42分)患者分入LARS組，將無癥狀患者(0～20分)分入無LARS組，對(duì)臨床資料進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示手術(shù)時(shí)間、BMI、腫瘤距肛緣距離、術(shù)后恢復(fù)時(shí)間、新輔助治療和吻合口瘺的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)，表明與術(shù)后LARS的發(fā)生相關(guān)；而年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、腫瘤直徑、手術(shù)方式、腫瘤TNM分期、預(yù)防性造口的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示BMI≥24 kg/m、術(shù)后恢復(fù)時(shí)間≤6個(gè)月、腫瘤距肛緣距離≤7 cm、新輔助治療和吻合口瘺是直腸癌保肛根治術(shù)后LARS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(

P

<0.05)，見表2。

表1 直腸癌保肛根治術(shù)后發(fā)生LARS的單因素分析[n(%)]

表2 直腸癌保肛根治術(shù)后發(fā)生LARS的多因素Logistic回歸分析

2.3 列線圖模型的建立與評(píng)估

依據(jù)多因素Logistic回歸分析的結(jié)果，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入R軟件構(gòu)建列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，見圖1。通過Bootstrap自抽樣法對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，重復(fù)抽樣1 000次后，計(jì)算出的一致性指數(shù)(C-index)值為0.750，且校正曲線與理想曲線擬合良好，表明模型的準(zhǔn)確度較高，見圖2。通過R軟件中的函數(shù)計(jì)算評(píng)價(jià)模型的擬合優(yōu)度，結(jié)果顯示

P

=0.118，表明本研究建立的列線圖模型擬合優(yōu)度良好。在R軟件中繪制列線圖預(yù)測(cè)

圖1 預(yù)測(cè)直腸癌保肛根治術(shù)后LARS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型

圖2 列線圖模型的校準(zhǔn)曲線

模型的ROC曲線，其AUC為0.754(95%

CI

：0.689～0.819)，表明模型的預(yù)測(cè)價(jià)值較高，見圖3。

圖3 列線圖模型的ROC曲線及曲線下面積

3 討論

國內(nèi)外多數(shù)研究表明LARS的發(fā)生率為34%～80%，本研究中LARS的發(fā)生率為46.2%，造成這些差異的原因可能是與生活環(huán)境、機(jī)體對(duì)癥狀的耐受能力以及治療的實(shí)施方法不同等有關(guān)。目前，LARS的病因尚不明確，有研究指出其發(fā)生可能與肛門內(nèi)括約肌功能障礙、肛管抑制反射減弱、直腸儲(chǔ)量和順應(yīng)性降低等有關(guān)?，F(xiàn)階段也還沒有針對(duì)性的措施來治療LARS，一方面是以經(jīng)驗(yàn)性治療來緩解癥狀，包括藥物治療、盆底康復(fù)訓(xùn)練、經(jīng)肛門灌洗和骶神經(jīng)刺激等；另一方面，在手術(shù)中對(duì)有條件的患者采用結(jié)腸J型貯袋吻合，該術(shù)式被指出可以減輕保肛術(shù)后及造口還納術(shù)后大便失禁的癥狀。

低位腫瘤、新輔助治療和吻合口瘺已被多篇報(bào)道指出是直腸癌保肛根治術(shù)后LARS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)這三種因素之間也相互影響：全直腸系膜切除(total mesorectal excision，TME)是目前直腸癌保肛手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)原則，因而腫瘤位置越低意味著手術(shù)切除范圍更廣泛，對(duì)周圍肌肉神經(jīng)損傷更嚴(yán)重，同時(shí)較低的吻合口位置也易導(dǎo)致術(shù)后吻合口相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。雖然對(duì)局部進(jìn)展期的中低位直腸癌進(jìn)行術(shù)前放化療可以降低腫瘤的分期，為保肛提供更多機(jī)會(huì)，但其毒性反應(yīng)的影響仍不可忽視：Zhan et al研究表明長(zhǎng)、短療程的新輔助治療均會(huì)增加保肛術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；秦啟元 等的研究顯示術(shù)前放療會(huì)導(dǎo)致腸道功能紊亂，這可能是由于輻射影響了直腸的正常生理運(yùn)動(dòng)；另一項(xiàng)研究也指出新輔助治療聯(lián)合TME與單純TME相比，術(shù)后具有更高的排便頻率。此外，吻合口瘺一旦發(fā)生，因?yàn)檠装Y引起的腸壁纖維化增加，會(huì)造成吻合口狹窄，即使通過保守治療恢復(fù)，也會(huì)導(dǎo)致新直腸的儲(chǔ)量降低，從而進(jìn)一步發(fā)生排氣排便異常。

超重或肥胖易導(dǎo)致結(jié)直腸疾病圍手術(shù)期并發(fā)癥(如切口感染、吻合口瘺等)的發(fā)生，特別是對(duì)于中低位直腸癌的手術(shù)，內(nèi)臟脂肪體積的增加導(dǎo)致原本狹窄的骨盆空間進(jìn)一步縮小，模糊手術(shù)視野，從而增加出血量、延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間。Bohlok et al的研究顯示肥胖(BMI≥30 kg/m)是直腸癌術(shù)后LARS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其原因可能是高BMI增加直腸癌手術(shù)的挑戰(zhàn)性，影響包括腸功能障礙在內(nèi)的術(shù)后整體效果。在本研究中，雖然BMI≥24 kg/m的患者術(shù)后發(fā)生LARS的風(fēng)險(xiǎn)較高，但是納入的樣本量較少，同時(shí)不能排除其他危險(xiǎn)因素間的相互影響，所以還需要進(jìn)一步探討。

對(duì)于術(shù)后LARS的恢復(fù)情況，左蘆根 等的研究統(tǒng)計(jì)了術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月的LARS發(fā)生率，分別為42.9%、32.5%和20.1%，這與本研究中術(shù)后恢復(fù)時(shí)間>6個(gè)月的患者發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的結(jié)論一致，提示隨著時(shí)間的推移，部分患者的癥狀會(huì)有所改善。另外有研究進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪，指出LARS的發(fā)生其實(shí)是一種永久性的過程，尤其是發(fā)生重度LARS，即使是術(shù)后十余年，有些患者的癥狀依然明顯，但是機(jī)制尚不明確。所以如果能在術(shù)前識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群、術(shù)中注意保護(hù)重要的神經(jīng)和括約肌、術(shù)后早期進(jìn)行臨床干預(yù)，這對(duì)減輕患者癥狀、促進(jìn)其恢復(fù)都具有重要意義。2018年，Battersby et al提出了首個(gè)預(yù)測(cè)直腸癌前切除術(shù)后腸功能障礙嚴(yán)重程度的列線圖模型：Pre-Operative LARS score(術(shù)前LARS評(píng)分)，該模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中的C-index值分別為0.615和0.625，可以較好地為患者進(jìn)行個(gè)性化評(píng)估，用來輔助臨床的治療。在本研究中，通過對(duì)該模型進(jìn)行多項(xiàng)驗(yàn)證，也表明該模型具有良好的預(yù)測(cè)性能和臨床應(yīng)用價(jià)值。

需要注意的是，本研究也存在一些不足之處：?jiǎn)沃行臉颖玖坑邢?，未?duì)術(shù)后1年以上的患者進(jìn)行隨訪調(diào)查以及只采用了一種調(diào)查表來評(píng)估患者術(shù)后腸道功能的情況，這可能會(huì)導(dǎo)致某些重要的臨床指標(biāo)未被納入分析，從而影響列線圖模型的準(zhǔn)確性。本課題組將會(huì)擴(kuò)大樣本量，并聯(lián)合其他評(píng)估術(shù)后腸道功能的調(diào)查表，進(jìn)一步探討LARS的發(fā)生發(fā)展情況，尋找更好的預(yù)防與治療方案。