基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對(duì)接探究甘草-澤瀉藥對(duì)治療室性早搏的分子機(jī)制

岑崇民 唐玉玲

摘要：目的：探討甘草-澤瀉藥對(duì)治療室性早搏（premature ventricular contractions，PVCs）的潛在分子機(jī)制。方法：運(yùn)用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)TCMSP數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫、UniProt數(shù)據(jù)庫篩選出甘草-澤瀉藥對(duì)的化合物成分以及靶點(diǎn)，利用GeneCards、OMIM、PharmGKB、DrugBank以及TTD數(shù)據(jù)庫檢索PVCs相關(guān)靶點(diǎn)，并運(yùn)用Venny 2.1.0在線獲取成分-疾病的交集靶點(diǎn);采用STRING數(shù)據(jù)庫構(gòu)建成分-疾病交集靶點(diǎn)基因的蛋白質(zhì)相互作用關(guān)系（PPI）網(wǎng)絡(luò)并導(dǎo)入Cytoscape3.8.2軟件進(jìn)行拓?fù)鋵W(xué)分析，篩選出每個(gè)條件大于中位值的靶點(diǎn)，即核心靶點(diǎn);使用R語言Bioconductor程序包對(duì)成分-疾病共有靶點(diǎn)進(jìn)行GO富集分析和KEGG通路富集分析。以核心靶點(diǎn)所編碼蛋白為受體、主要有效成分為配體，采用AutoDock Vina 1.1.2軟件進(jìn)行分子對(duì)接。結(jié)果：共挖掘出甘草-澤瀉藥對(duì)相關(guān)靶點(diǎn)206個(gè)、PVCs相關(guān)靶點(diǎn)3997個(gè)，兩者共有靶點(diǎn)159個(gè)，其中核心靶點(diǎn)共4個(gè)。最終富集到GO功能條目2491個(gè)，KEGG信號(hào)通路186條。將受體與配體進(jìn)行分子對(duì)接，任意兩者結(jié)合能均低于-7 kcal/mol，有較強(qiáng)的結(jié)合活性。結(jié)論：甘草-澤瀉藥對(duì)治療PVCs可能是槲皮素、山柰酚、甘草酮A、柚皮素、甲素通過調(diào)控TP53、JUN、MAPK1、MAPK3等核心靶點(diǎn)，作用于IL-17信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路等而實(shí)現(xiàn)的。

關(guān)鍵詞： ?甘草-澤瀉藥對(duì);室性早搏;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);分子對(duì)接;分子機(jī)制

【中圖分類號(hào)】R28 ? ? ? ? ? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）09--05

0 引言

室性早搏又稱為室性前期收縮，是一種最常見的心律失常，是指房室束分叉以下部位過早發(fā)生提前心室肌除極的心搏。正常人也會(huì)引起室性早搏，大部分患者在生活中沒有任何臨床表現(xiàn)，部分患者可表現(xiàn)出心慌、胸悶、心跳停搏。室性早搏也可以見于一些藥物中毒、過量飲酒、電解質(zhì)紊亂的患者。目前傳統(tǒng)的治療方法主要有導(dǎo)管消融治療以及西醫(yī)藥物治療，西醫(yī)藥物治療包括β受體阻滯劑、胺碘酮等。室性早搏在祖國醫(yī)學(xué)中屬“心悸”范疇，中醫(yī)治療以補(bǔ)氣養(yǎng)血、滋陰溫陽、祛痰行瘀、清火為基本原則。但中醫(yī)藥治療室性早搏的相關(guān)分子機(jī)制并未完全闡明，這制約中醫(yī)藥理論向臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)化。

生物信息分析是從大量的基因數(shù)據(jù)庫中篩選出與疾病發(fā)生的相關(guān)基因。兩者的相結(jié)合，解析藥物與治療對(duì)象之間的分子關(guān)聯(lián)規(guī)律、整體作用機(jī)制的闡釋。本文章主要是通過此方法探索甘草-澤瀉藥對(duì)治療室性早搏的分子機(jī)制，促使人們發(fā)現(xiàn)更多中醫(yī)藥對(duì)治療PVCs的新思路。

1 資料和方法

1.1 ?中藥有效成分篩選及靶點(diǎn)篩選

通過TCMSP數(shù)據(jù)庫分別提取甘草、澤瀉所含化合物成分。以口服生物利用度（OB）≧30%并且類藥性（DL）≧0.18為篩選條件，選出甘草、澤瀉藥效成分以及相對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)，并采用SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫對(duì)藥物靶點(diǎn)進(jìn)步補(bǔ)充。根據(jù)Uniprot數(shù)據(jù)庫對(duì)靶點(diǎn)進(jìn)行基因名轉(zhuǎn)化以及標(biāo)準(zhǔn)化，刪除無基因名的靶點(diǎn)，將兩者化合物成分以及靶點(diǎn)分別進(jìn)行合并、去重，將結(jié)果導(dǎo)入Cytoscape3.8.2軟件中進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，獲得核心化合物成分。

1.2 ?疾病靶點(diǎn)篩選

基于Genecards、Drugbank、Omin、TTD以及Pharmgkb數(shù)據(jù)庫，物種設(shè)定為“Homo sapiens”，以“premature ventricular contractions”為關(guān)鍵詞檢索相關(guān)疾病靶點(diǎn)，合并、去重后獲得疾病靶點(diǎn)。

1.3 ?獲取藥物-疾病交集靶點(diǎn)

利用在線網(wǎng)站Venny2.1.0繪制藥物-疾病靶點(diǎn)韋恩圖，其交集靶點(diǎn)即為藥物對(duì)治療PVCs潛在作用靶點(diǎn)。

1.4 ?構(gòu)建蛋白相互作用PPI網(wǎng)絡(luò)圖

將交集靶點(diǎn)導(dǎo)入string 11.5數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行蛋白相互作用分析，設(shè)置最高置信度為0.9，隱藏網(wǎng)絡(luò)中游離節(jié)點(diǎn)，利用Cytoscape3.8.2軟件中CytoNCA工具篩選出核心作用靶點(diǎn)。

1.5 ?GO和KEGG富集分析

基于R語言中Bioconductor程序包對(duì)“1.3”獲得的交集靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體功能分析（GO）、京都基因與基因組百科全書富集分析（KEGG），并繪制柱形圖、氣泡圖、通路圖。

1.6 ?分子對(duì)接

以“1.1”獲得的核心化合物成分為配體，核心靶點(diǎn)編碼蛋白為受體進(jìn)行分子對(duì)接。從PubChem數(shù)據(jù)庫下載核心化合物的2D結(jié)構(gòu)，并對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化。采用AutoDockTools 1.5.6軟件將“.mol2”格式轉(zhuǎn)換為“.pdbqt”格式。從PDB數(shù)據(jù)庫中下載核心靶點(diǎn)編碼蛋白的3D結(jié)構(gòu)，并利用PyMol軟件去除受體蛋白結(jié)構(gòu)中的配體分子以及水分子。使用AutoDockTools 1.5.6對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)處理。采用AutoDock Vina 1.1.2軟件分別對(duì)受體和配體分別進(jìn)行對(duì)接，以最低結(jié)合能作為評(píng)判分子對(duì)接結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)。兩者結(jié)合能越低，表明結(jié)合力越強(qiáng)，配體與受體能夠自發(fā)結(jié)合，且其值越小表示兩者的結(jié)合活性越高。利用在線分析網(wǎng)站PLIP對(duì)結(jié)果進(jìn)行蛋白配體非共價(jià)相互作用分析，最后使用PyMOL 2.3軟件進(jìn)行部分對(duì)接結(jié)果可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 ?中藥有效成分篩選及靶點(diǎn)處理

通過TCMSP數(shù)據(jù)庫檢索共收集到甘草-澤瀉藥對(duì)有效成分290個(gè)，對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)基因 1770個(gè)，通過Uniprot數(shù)據(jù)庫對(duì)把靶點(diǎn)進(jìn)行基因名標(biāo)準(zhǔn)化，并刪除重復(fù)項(xiàng)，得到206個(gè)中藥靶點(diǎn)。將“中藥-化合物成分-靶點(diǎn)”導(dǎo)入Cytoscape3.8.2軟件中進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以“degree”為篩選標(biāo)準(zhǔn)，篩選出核心化合物成分（圖1）。

2.2 ?疾病靶點(diǎn)處理

以“premature ventricular contractions”為檢索關(guān)鍵詞，物種條件設(shè)定為“Homo sapiens”，通過Genecards數(shù)據(jù)庫檢索，獲到3080個(gè)靶點(diǎn)基因;通過 Drugbank數(shù)據(jù)庫檢索，得到4個(gè)靶點(diǎn)基因;通過Omin數(shù)據(jù)庫檢索，獲得59個(gè)靶點(diǎn)基因; 通過Pharmgkb數(shù)據(jù)庫，獲得1519個(gè)靶點(diǎn)基因。將所獲得靶點(diǎn)基因進(jìn)行合并、去重，最終獲得3997個(gè)疾病靶點(diǎn)，并利用在線網(wǎng)站Venny2.1.0繪制疾病靶點(diǎn)韋恩圖。（圖2）。

2.3 ?疾病靶點(diǎn)與中藥化合物成分靶點(diǎn)韋恩圖

利用在線網(wǎng)站Venny 2.1.0將“1.1”“1.2”所獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行映射，獲得中藥-疾病共同靶點(diǎn)159個(gè)，并繪制中藥-疾病韋恩圖（圖3）。

2.4 ?共同靶點(diǎn)的蛋白質(zhì)相互作用關(guān)系網(wǎng)絡(luò)（PPI）的構(gòu)建及拓?fù)鋵W(xué)分析

將“2.3”獲得的共同靶點(diǎn)基因?qū)雜tring 11.5數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析，物種設(shè)定為“homo sapiens”，最高置信度設(shè)為0.9，隱藏網(wǎng)絡(luò)中游離節(jié)點(diǎn)，構(gòu)建蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖（圖4），該圖共有158個(gè)節(jié)點(diǎn)，575條邊，平均節(jié)點(diǎn)7.28。將構(gòu)建結(jié)果導(dǎo)入Cytoscape 3.8.2軟件中進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，利用CytoNCA工具，將“Betweenness”、“Closeness”、“Degree”、“Eigenvector”、“LAC”、“Network”設(shè)為過濾條件，過濾3次，每次篩選出每個(gè)條件大于中位值的基因。最終TP53、MAPK3、JUN、MAPK1各個(gè)篩選條件均大于中位值，即為核心靶點(diǎn)基因（圖5）。

2.5 ? GO富集分析及KEGG通路富集分析

基于R語言中Bioconductor程序包對(duì)中藥-疾病共同靶點(diǎn)基因進(jìn)行GO、KEGG富集分析。GO分析包含分子功能（MF）、生物過程（BP）、細(xì)胞成分（CC）等功能，最終富集到GO功能條目2491個(gè)。其中，生物過程（Biological Process，BP）2212個(gè)，包含對(duì)藥物的反應(yīng)、對(duì)脂多糖的反應(yīng)、對(duì)細(xì)菌源分子的反應(yīng)、對(duì)金屬離子的反應(yīng)、對(duì)細(xì)胞外刺激的反應(yīng)等;分子功能（Molecular Function，MF）197個(gè)，包含DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、RNA聚合酶Ⅱ特異性DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、泛素樣蛋白連接酶結(jié)合、絲氨酸/蘇氨酸激酶活性、內(nèi)肽酶活性等;細(xì)胞成分（Cellular Component，CC）82個(gè)，包含膜筏、膜微區(qū)、質(zhì)膜外側(cè)、神經(jīng)元胞體質(zhì)、膜筏等。將富集結(jié)果以P<0.05為篩選條件，按校正后P值依次從小到大排序，選取排名前10個(gè)條目進(jìn)行繪制GO富集分析柱形圖（圖6）、氣泡圖（圖7）。

富集到KEGG信號(hào)通路186條，包含IL-17信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路等。將富集結(jié)果以P<0.05為篩選條件，按校正后P值依次從小到大排序，選取排名前10個(gè)條目進(jìn)行繪制KEGG富集分析柱形圖（圖8）、氣泡圖（圖9），并以“IL-17 signaling pathway”繪制通路圖（圖10）。

2.6 ?分子對(duì)接驗(yàn)證結(jié)果

使用AutoDock Vina 1.1.2軟件將“2.4”中獲得的核心靶點(diǎn)基因編碼蛋白（TP53（1YC5）、MAPK3（4QTB）、JUN（5T01）、MAPK1（2Y9Q））與“2.1”中的得到的核心有效成分槲皮素（quercetin）、山柰酚（kaempferol）、甘草酮A（licochalcone a）、柚皮素（naringenin）、甲素（formononetin）分別進(jìn)行對(duì)接，結(jié)果顯示任意兩者對(duì)接結(jié)合能均小于-7.0 kcal/mol（圖11）。其中，MAPK3與所有配體分子對(duì)接，結(jié)合能均小于-9.0 kcal/mol，表明所有配體分子對(duì)MAPK3具有較強(qiáng)結(jié)合力，結(jié)合最穩(wěn)定。PLIP （Protein-Ligand Interaction Profiler） 是蛋白配體非共價(jià)相互作用的分析工具，利用在線網(wǎng)站PLIP對(duì)蛋白配體進(jìn)行分析，通過PyMol對(duì)部分結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)可視化（圖12-15）。圖中formononetin與MAPK1中的氨基酸殘基ASP106、MET108形成氫鍵，與氨基酸殘基ILE31、VAL39、ALA52、LYS54、LEU156形成疏水作用;formononetin與MAPK3中的氨基酸殘基ILE48、ALA69、LYS71形成疏水作用，與氨基酸殘基MET125、ASP184形成氫鍵作用。Kaempferol與MAPK3中的氨基酸殘基ILE48、LEU173、LYS71形成疏水作用，與氨基酸殘基MET125、ASP184、LYS71、SER170形成氫鍵作用。naringenin與MAPK3中的氨基酸殘基ILE48、LEU173、LYS71、ALA69形成疏水作用，與氨基酸殘基MET125、ASP184、LYS71形成氫鍵作用。Formononetin、Kaempferol、naringenin均與MAPK3中氨基酸殘基TYR53形成π堆積作用。以上結(jié)果間接證明，甘草-澤瀉藥對(duì)主要有效成分對(duì)核心靶點(diǎn)起到調(diào)控作用。

3 討論

室性早搏在中醫(yī)學(xué)中屬“心悸”范疇，源由年老體虛、感受外邪、七情所傷、藥食不當(dāng)?shù)纫蛩匾?，治療?dāng)以補(bǔ)氣養(yǎng)血、滋陰溫陽、祛痰行瘀、清火為原則，辨證施治。古籍中有關(guān)甘草、澤瀉治療實(shí)性早搏的記載由來已久。陶弘景《本經(jīng)別錄》中有甘草具有“通經(jīng)絡(luò)，利氣血”之能。臨床上也有運(yùn)用中藥甘草、澤瀉治療室性早搏案例，均取得比較好的臨床療效。

本研究篩選出甘草-澤瀉有效化合物成分290個(gè)，對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)1770個(gè)，根據(jù)Cytoscape3.8.2軟件分析可知槲皮素、山柰酚、甘草酮A、柚皮素、甲素可能為核心化合物靶點(diǎn)。研究表明，槲皮素是一種有多種活性的多酚類黃酮物質(zhì)，具有抗心律失常、抗氧化、抗血小板聚集、抗病毒等作用，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域[1]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得出槲皮素具有對(duì)大鼠以及豚鼠心律失常模型具有縮短持續(xù)時(shí)間以及改善心肌細(xì)胞氧化代謝的作用，其作用機(jī)制可能與降低心肌細(xì)胞自律性相關(guān)[2]。徐長慶等[3]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素能通過延長心肌細(xì)胞不應(yīng)期、保護(hù)膜上的Na+-K+-ATP酶、阻斷外鈣內(nèi)流等起到抗心律失常作用，國外也有報(bào)道[4]通過構(gòu)建大鼠缺血后心臟再灌注模型，進(jìn)一步證實(shí)槲皮素具有抑制心室異位搏動(dòng)作用。山柰酚與槲皮素作用類似，具有抗氧化、抗炎、保護(hù)心肌細(xì)胞、抗病毒等，有研究[5]發(fā)現(xiàn)山柰酚抗氧化、抗炎作用可能通過NF-κB和PI3K/AKT/GSK3B通路實(shí)現(xiàn)，而其心肌細(xì)胞保護(hù)作用主要是通過對(duì)Akt/GSK-3β信號(hào)通路調(diào)節(jié)發(fā)揮作用[6]。甘草酮A是甘草中的主要酚類成分具有抗炎、抗氧化和抗癌等活性[7]，有研究證明[8]甘草酮A可以降低核因子蛋白NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)和前列腺素分泌，從而達(dá)到降低炎癥反應(yīng)效果。柚皮素是一種二氫黃酮類化合物，廣泛存在于水果中?，F(xiàn)代研究證明[9]柚皮素具也被證實(shí)具有抗保護(hù)心肌細(xì)胞、心律失常、降血脂、抗氧化及抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用，柚皮素主要通過激活c GMP-PKGIα通路抑制氧化應(yīng)激從而起到保護(hù)心臟作用[10]。楊穎等[11]通過對(duì)高脂飼養(yǎng)大鼠研究發(fā)現(xiàn)，柚皮素不僅可以降低大鼠的TG水平，還可降低主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊風(fēng)險(xiǎn)。但目前尚無柚皮素與心律失常相關(guān)的基礎(chǔ)研究，值得在后續(xù)深入探索。甲素是一種7-羥基異黃酮類化合物，有研究通過對(duì)甲素與豚鼠心肌細(xì)胞研究，發(fā)現(xiàn)甲素抗心律失常作用機(jī)制可能與對(duì)鈣離子、鈉離子[12]的阻斷作用相關(guān)，同時(shí)，甲素可逆轉(zhuǎn)血清中血脂水平[13]，減少內(nèi)皮細(xì)胞損傷，降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。分子對(duì)接結(jié)果顯示，槲皮素、山柰酚、甘草酮A、柚皮素、甲素可能通過調(diào)控TP53、MAPK3、JUN、MAPK1等對(duì)PVCs起到治療作用，可見甘草-澤瀉藥對(duì)活性成分多具有抗心律失常、保護(hù)心肌細(xì)胞、抗氧化、抗炎等功能。

根據(jù)GO富集分析結(jié)果得出甘草-澤瀉藥對(duì)治療PCVs主要涉及生物過程包含對(duì)藥物、脂多糖、細(xì)菌源分子、金屬離子、細(xì)胞外刺激的反應(yīng)。代麗[14]認(rèn)為不同的心律失常電生理機(jī)制可能與細(xì)胞對(duì)藥物反應(yīng)有關(guān)，取決于心肌細(xì)胞對(duì)藥物的反應(yīng)。內(nèi)源性脂多糖是心律失常的常見的化學(xué)調(diào)節(jié)因子。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[15]也進(jìn)一步證明小劑量脂多糖能發(fā)揮心肌細(xì)胞保護(hù)作用，減少心肌細(xì)胞再灌注損傷。細(xì)菌感染是導(dǎo)致PVCs因素之一。王剛等[16]研究發(fā)現(xiàn)肺部感染后，部分患者出現(xiàn)心律失常，其中以PVCs為主，經(jīng)常規(guī)抗心律失常無效果，予調(diào)整抗生素后好轉(zhuǎn)。研究[17]發(fā)現(xiàn)金屬離子可通過干預(yù)HERD通道，從而導(dǎo)致心律失常的產(chǎn)生。相關(guān)研究[18]通過天然藥物?；撬崤c金屬鎂離子的結(jié)合物與對(duì)烏頭堿誘發(fā)大鼠心律失常發(fā)現(xiàn)，?；撬徭V實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組可推遲大鼠心律失常出現(xiàn)時(shí)間。心肌炎、組織缺血、缺氧、物理因素、化學(xué)因素等外界刺激均可導(dǎo)致心律失常的產(chǎn)生，其中以PVCs為主。KEGG通路富集分析結(jié)果顯示甘草-澤瀉藥對(duì)治療PVCs主要涉及IL-17信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路等。有研究[19]指出TNF信號(hào)通路在室性心律失常疾病中起到重要作用，動(dòng)物研究[20]表明大鼠急性梗死后TNF通路表達(dá)與室性心律失常相關(guān)，產(chǎn)生機(jī)制可能與細(xì)胞內(nèi)鈣增加有關(guān)。有研究證實(shí)[21]TNF信號(hào)通路所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)使心肌膜電位產(chǎn)生變化，從而誘發(fā)心律失常。IL-17是種強(qiáng)效促炎因子，能介導(dǎo)多種炎癥因子的分泌，與室性心律失常發(fā)生密切相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明[22]，給正常家兔注射IL-17后對(duì)誘導(dǎo)心肌纖維化和心室重塑起到關(guān)鍵作用，可增加室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。郝瑞等[23]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明大鼠心律失常發(fā)生的概率與體內(nèi)IL-17水平相關(guān)。同時(shí)， IL-17信號(hào)通道與TNF信號(hào)通道具有協(xié)同作用，進(jìn)一步增加室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)，其發(fā)生機(jī)制可能與離子通道電流的變化有關(guān)[24]。

分子對(duì)接結(jié)果顯示，核心化合物成分與核心疾病靶點(diǎn)所編碼的蛋白結(jié)合能均小于-7kcal/mol，二者結(jié)合穩(wěn)定，可形成氫鍵、疏水作用以及π堆積作用。說明核心化合物能與核心靶點(diǎn)所編碼的蛋白結(jié)合有效。

綜上所述，甘草-澤瀉藥對(duì)治療PVCs具有“多成分、多靶點(diǎn)、多通路”特點(diǎn)。其槲皮素、山柰酚、甘草酮A、柚皮素、甲素可能通過調(diào)控TP53、MAPK3、JUN、MAPK1等靶點(diǎn)干預(yù)IL-17信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路等，從而對(duì)PVCs起到治療作用。本研究為甘草-澤瀉藥對(duì)的臨床應(yīng)用提供一定的理論基礎(chǔ)，但網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)以及分子對(duì)接技術(shù)存在一定局限性，尚有待進(jìn)一步通過相關(guān)實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。

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作者簡介：姓名：岑崇民，出生年：（1995-），性別：男，民族：壯族，籍貫：廣西百色，單位全稱：廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，職稱：住院醫(yī)師，學(xué)位：學(xué)士學(xué)位，研究方向：老年病防治研究