介孔二氧化硅納米粒子在癌癥治療中的應用研究

唐昭敏 龍紅雨 蘇茂麗 王郁東 孫瑞

摘要：納米技術特別是癌癥治療的藥物傳遞系統(tǒng)為醫(yī)學應用開辟了新的研究領域。介孔二氧化硅納米顆粒（MSNs）由于其獨特的物理化學性質和良好的生物相容性而受到越來越多的關注，被作為藥物載體而廣泛應用于癌癥治療。在這篇綜述中，我們介紹了介孔二氧化硅納米顆粒在藥物傳遞方面的一些重要特征，討論了MSNs的載藥方式，并重點介紹了MSNs在癌癥治療中的表面功能化應用，包括靶向策略、刺激響應性藥物釋放機制、以及細胞膜偽裝策略。

關鍵詞：介孔二氧化硅;癌癥治療;靶向;刺激響應

【中圖分類號】R730.4 ? ? ? ? ? ? 【文獻標識碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）09--02v

癌癥是目前世界上發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一。根據《世界癌癥報告》，預計全球每年新發(fā)癌癥病例將從2018年的1800萬人增加到2040年的2700萬人，上升50%[1]。目前癌癥的治療方法有手術、放療、化療、免疫治療以及聯(lián)合治療等。其中化療仍然是多種癌癥的首選治療方式，但化療藥物存在穩(wěn)定性差、缺乏組織特異性、半衰期短等問題，不僅導致嚴重的毒副作用，而且使化療藥物在腫瘤組織內濃度低，不能達到治療目的。納米技術的出現(xiàn)為化療藥物的有效遞送和響應性釋放提供了強有力的工具[2]。其中無機納米顆粒作為藥物載體可將抗腫瘤藥物遞送到靶點部位，響應腫瘤微環(huán)境特定的內部刺激因子實現(xiàn)藥物的可控釋放[3]。

介孔二氧化硅納米顆粒（MSNs）作為無機納米顆粒中的代表，由于具有較高的比表面積和孔體積、可調的尺寸和孔徑，以及易于表面功能化修飾等特點引起了研究者的廣泛關注[4]。MSNs良好的生物安全性和生物降解性，以及制備過程的簡便性，使其在生物醫(yī)學研究中扮演著非常重要的角色。本文介紹了MSNs的載藥方法以及表面功能化，并討論MSNs在癌癥治療中的應用。

1.載藥方式

MSNs可通過靜電吸附或疏水作用裝載藥物，也可通過化學鍵將藥物接枝到MSNs表面或內部孔道[5]（如圖1所示）。載藥方式中最常見的方法就是將MSNs與藥物混合[6]。正硅酸乙酯合成過程中水解使MSNs表面產生大量帶負電的-OH。因此，帶正電荷的藥物更傾向于吸附在MSNs表面。MSNs表面可以修飾各種官能團來提高藥物與MSNs之間的靜電吸引力，如羧基、胺基或巰基等。Song等人[7]制備了氨基和羧基功能化的介孔二氧化硅，將阿霉素（DOX）和順鉑（Pt）負載到MSNs內部，牛血清白蛋白（BSA）負載到外殼。載藥量結果表明，氨基和羧基功能化可以提高納米粒對DOX、Pt和BSA攜載量，牛血清白蛋白的負載量可達到33%。另一種載藥方式是將疏水性藥物溶解在有機溶液中，然后與MSN溶液混合，最后通過純化和真空干燥去除溶劑得到載藥MSNs。

一些治療藥物還可以通過化學反應偶聯(lián)到MSNs表面。Yan等人[8]將阿霉素（DOX）通過“點擊化學”成功地修飾在具有酸可裂解檸檬鍵的介孔二氧化硅納米顆粒上，制備了DOX-MSN納米藥物，當MSNs接近酸性腫瘤區(qū)域或進入內體或溶酶體時，由于pH變化，酸響應鍵斷裂，實現(xiàn)藥物的可控釋放。

2.表面功能化

MSNs表面功能化對其物理化學性質起著關鍵作用。下面主要從靶向策略、刺激響應性藥物釋放以及細胞膜偽裝策略來進行介紹MSNs的表面功能化[9]。

2.1 靶向策略

納米藥物載體利用腫瘤組織的增強滲透性和滯留效應（EPR）聚積在腫瘤部位。但納米藥物載體缺乏組織特異性，且面臨著腫瘤血管閉塞或栓塞，以及腫瘤間質壓力增加等問題[10]。為提高抗癌藥物在特定部位的有效濃度，通常將不同的靶向配體，如抗體、適配子、多肽、葉酸、維生素、蛋白質等修飾到MSNs表面，以特異性識別腫瘤細胞上過表達的受體。

基于親和力和特異性，抗體是應用最廣泛的靶向配體之一。Zhuang等人[11]將人表皮生長因子受體2（HER2）單鏈抗體作為靶向劑，設計了一種生長因子靶向的刺激響應型介孔二氧化硅給藥納米系統(tǒng)。該納米系統(tǒng)具有較高的載藥量和良好的生物相容性。腫瘤靶向實驗顯示，通過HER2抗體介導的內吞作用，極大地增強了細胞對納米顆粒的攝取，更重要的是體內外抑瘤實驗表明該納米系統(tǒng)可以有效地抑制HER2乳腺癌的生長。

葉酸（FA）是一種非免疫原性的水溶性B組維生素，它可以選擇性地與人體癌細胞表面過表達的葉酸受體（FR）結合，因此也廣泛應用于納米載體實現(xiàn)主動靶向。Cheng等人[12]引入FA制備得到葉酸靶向的納米粒MSNs-DOX@PDA-PEG-FA。體外細胞實驗證明，該納米粒具有顯著的靶向性，與不含葉酸靶向配體納米粒相比，F(xiàn)A靶向的納米粒具有更高的體外抗腫瘤活性。

2.2 刺激響應性

2.2.1pH響應

與正常組織相比，腫瘤組織的pH值（<6.8）低于正常組織（7.4）。這是因為在腫瘤組織中糖酵解和乳酸產生的速率非常高，這種現(xiàn)象被稱為“Warburg”效應[13]。與主要通過線粒體氧化磷酸來滿足能量需求的正常細胞不同，癌細胞更喜歡有氧糖酵解來產生能量和新陳代謝。由于代謝改變，腫瘤細胞產生會大量乳酸，導致細胞外基質酸化。因此，根據pH值的差異可以設計出不同pH響應的藥物釋放系統(tǒng)。

Feng等人[14]利用對pH敏感的甲基丙烯酸（MA）制備了一種雙重給藥納米系統(tǒng)MSN@p（NIPAM-co-MA），該系統(tǒng)能根據腫瘤微環(huán)境特有的pH和溫度變化釋放藥物。在pH值為7.4時，表面聚合物涂層膨脹堵塞MSNs的孔道，避免藥物提前釋放。當納米顆粒進入細胞內，隨著環(huán)境pH降低伴隨熱效應，導致表面聚合物收縮并脫落，迅速釋放藥物，從而抑制癌細胞的增殖和轉移。

2.2.2氧化還原響應

氧化還原電位廣泛存在于腫瘤組織中，被認為是藥物釋放的有效生物觸發(fā)器。谷胱甘肽（GSH）在細胞外間隙的濃度（2 μM）遠低于胞漿濃度（10 mM），且GSH在腫瘤細胞中的水平是正常細胞的數倍[15]。Cui等人[16]通過含二硫基殼寡糖和羧甲基殼聚糖與MSNs納米顆粒自組裝，實現(xiàn)了抗腫瘤藥物阿霉素的靶向遞送。在高濃度GSH作用下，DOX@MSNs-COS-SS-CMC中二硫鍵斷裂，藥物突發(fā)釋放，從而誘發(fā)HeLa細胞凋亡。

2.2.3酶響應

酶是生物系統(tǒng)的重要組成部分，在大多數生理過程中起著至關重要的作用。酶的表達和活性與癌癥等疾病有關。與正常組織相比，某些特定酶在腫瘤組織中過度表達。特定酶表達水平的變化不僅可以用來刺激藥物釋放，還可以作為早期疾病診斷的指標[17]。Kalpesh Vaghasiya等人[18]合成了基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）響應型介孔二氧化硅納米顆粒。膠原蛋白包裹的順鉑MSN（Cis-col-MSN）首先通過EPR效應富集在腫瘤部位，當與腫瘤部位過表達的MMP-2接觸時，Cis-col-MSN表面的膠原裂解，進而刺激抗腫瘤藥物順鉑的釋放。

2.2.4溫度響應

疾病的過程伴隨溫度變化，如炎癥或感染會導致體溫大幅升高。由于腫瘤細胞的溫度高于周圍正常細胞，因此可以設計能響應腫瘤細胞內溫度變化的藥物傳遞系統(tǒng)，選擇性地釋放藥物[19]。Guo等人[20]以二茂鐵修飾介孔二氧化硅（MSN-Fc）和β-環(huán)糊精-聚（N-異丙基丙烯酰胺）（β-CD-PNIPAM）星形聚合物為載體，通過主-客體作用制備了溫度和H2O2響應的納米粒子，當溫度高于PNIPAM低臨界溫度（LCST）時，復合納米粒子被破壞，DOX從納米顆粒中逐漸釋放。

2.2.5其它刺激響應

與上述內部刺激信號相比，利用外部刺激信號可以研發(fā)出更精確、易操控的刺激響應性藥物傳遞系統(tǒng)，將藥物的毒副作用降至最低[21]。在外部刺激中，光作為一種快速、非侵入性的刺激信號，可被運用來控制藥物的輸送，如紅光、藍光、紫外光和近紅外光[22]。與其他光相比，近紅外光對生物組織的損傷較小、組織穿透能力強，可用于活體熒光成像。因此，近紅外光響應廣泛應用于藥物傳遞系統(tǒng)。Lu等人[23]制備了介孔二氧化硅包裹的硫化鉍納米粒子（Bi2S3@MSNs），用于治療高度惡性骨肉瘤。Bi2S3@MSNs具有良好的光熱效應和藥物包封率（99.85%）。Bi2S3@MSNs （Bi2S3@MSN/DOX）對近紅外光高度敏感，可以減少藥物在正常組織中的釋放和副作用。

磁場作為外部刺激信號，可以定向引導納米顆粒到達腫瘤部位。Chen等人[24]以超順磁性MnFe2O4@Co Fe2O4為核，介孔二氧化硅為殼制備了一種核殼結構材料，負載藥物后能定向到達靶點部位，在外界交變磁場的作用下控制藥物的釋放。

2.3 細胞膜偽裝

隨著納米技術的快速發(fā)展，細胞膜偽裝納米粒子因良好的物理化學性質和生物相容性而備受關注。目前，來源于紅細胞、血小板、T細胞和干細胞等的細胞膜已經成功地應用于制備細胞膜偽裝的MSNs。

與正常細胞相比，腫瘤細胞膜表面具有高的親和性粘附域[25]，使腫瘤細胞能夠相互結合。同時，腫瘤細胞膜通常高表達Ca2+依賴性蛋白，介導腫瘤細胞的黏附和靶向能力。因此，腫瘤細胞膜也常被用來包裹納米顆粒。Zhao等人[26]將中藥異歐前胡素（ISOIM）裝載于介孔二氧化硅，然后包裹在淋巴瘤細胞膜內構建一種新型的納米靶向藥物傳遞系統(tǒng)CCM@MSNs-ISOIM。該納米藥物傳遞系統(tǒng)具有免疫逃逸、高載藥量、低pH值敏感性、阻斷淋巴瘤細胞周期和促進細胞凋亡等特點。

3. 結語

MSNs由于獨特的物理化學性質被用于腫瘤治療的藥物傳遞系統(tǒng)。對其表面功能化避免了藥物過早釋放，促進藥物在腫瘤區(qū)域富集，減少副作用，進而提高癌癥治療效率。雖然基于MSNs的藥物傳遞系統(tǒng)已經取得了巨大的進展，但僅局限于動物模型，其臨床應用還需要大量工作。相信隨著越來越多的研究者投入到MSNs的研發(fā)中，MSNs的臨床應用在未來一定會取得突破性的成就，這將對人類健康產生深遠的影響，具有重要的經濟價值。

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