心肌聲學(xué)造影評(píng)估急性心肌梗死患者血運(yùn)重建后冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的研究

王嵐，馬玉良，王偉民，朱天剛，靳文英，趙紅，曹成富，張前，王靜，姜柏林

急性心肌梗死是威脅人類健康的頭號(hào)殺手[1]，其首要干預(yù)措施為通過(guò)急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流。但研究發(fā)現(xiàn)，即使充分、及時(shí)的再灌注治療使心外膜冠狀動(dòng)脈恢復(fù)TIMI 3 級(jí)血流，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)仍會(huì)出現(xiàn)一定程度的功能障礙，導(dǎo)致心肌微循環(huán)灌注不足[2]，進(jìn)而出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降、心力衰竭甚至死亡等預(yù)后不良事件[3]。因此，如何及早識(shí)別急性心肌梗死后冠狀動(dòng)脈微循環(huán)狀態(tài)對(duì)于急性心肌梗死患者有重要意義。目前評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)狀態(tài)的方法包括超聲心動(dòng)圖、CT、MRI、核素以及應(yīng)用導(dǎo)管技術(shù)測(cè)量冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備或微血管阻力指數(shù)等手段[4]，其中心肌聲學(xué)造影因無(wú)創(chuàng)并可床旁操作等特點(diǎn)而具有獨(dú)具優(yōu)勢(shì)。本文旨在應(yīng)用心肌聲學(xué)造影評(píng)估急性心肌梗死患者PCI 后冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙（CMD）的檢出情況及影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)入選2016 年6 月至2021 年2 月北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)監(jiān)護(hù)室因急性心肌梗死入院、行PCI并于住院期間完成心肌聲學(xué)造影的患者113 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡 ≥18 歲；（2）已簽署心肌聲學(xué)造影知情同意書(shū)；（3）心肌聲學(xué)造影前已完成PCI。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未行PCI 者；（2）對(duì)聲學(xué)造影劑過(guò)敏或過(guò)敏體質(zhì)，或拒絕簽署知情同意書(shū)者。根據(jù)心肌聲學(xué)造影結(jié)果分為CMD 組（n=78）及微循環(huán)功能正常組（正常組，n=35）。

1.2 研究方法

心肌梗死定義：急性心肌梗死、急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）、急性非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、陳舊性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/世界心臟聯(lián)盟（ESC/ACC/AHA/WHF）工作組心肌梗死通用定義第3 版[5]。

CMD 定義：在超聲心動(dòng)圖下，根據(jù)美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)推薦的左心室17 節(jié)段劃分心肌[6]，運(yùn)用半定量法計(jì)算灌注缺損節(jié)段及積分，聲學(xué)造影劑4 s內(nèi)恢復(fù)充盈為1 分，4～10 s 恢復(fù)充盈為2 分，大于10 s 恢復(fù)充盈為3 分，各節(jié)段加權(quán)得出心肌灌注評(píng)分，>1 分者為CMD（圖1A），1 分者為冠狀動(dòng)脈微循環(huán)灌注正常（圖1B）。

圖1 心肌微循環(huán)灌注顯像圖

心肌聲學(xué)造影：采用GE VividE95 超聲診斷儀（通用電氣公司，美國(guó)），探頭M5Sc，探頭發(fā)射頻率2.5～3.5 MHz?；颊咦髠?cè)臥位，連接心電監(jiān)護(hù)電極以確定心動(dòng)周期時(shí)相。圖像清晰穩(wěn)定后保存3 個(gè)連續(xù)心動(dòng)周期動(dòng)態(tài)圖像，采用EchoPAC PC versions BT201 軟件分析。所有參數(shù)測(cè)量均根據(jù)歐美國(guó)際指南標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[6]，常規(guī)二維超聲圖像測(cè)量各腔室內(nèi)徑、Simpson 雙平面法測(cè)量LVEF。左心聲學(xué)造影采用六氟化硫微泡（Bracco 公司，意大利），用5 ml 生理鹽水制成懸濁液，經(jīng)外周靜脈以1 ml/min 的速度緩慢勻速推注2～5 ml 造影劑（具體用量依左心室心腔和心肌顯影情況而定），每次注射造影劑后隨即尾注5 ml 生理鹽水。左心腔造影模式下觀察心腔充盈及室壁運(yùn)動(dòng)情況，心肌聲學(xué)造影模式下觀察心肌灌注情況，在持續(xù)輸注造影劑同時(shí)，閃爍“Flash”高機(jī)械指數(shù)爆破微泡，觀察心肌微泡的再灌注。采集“Flash”之前至少一個(gè)心動(dòng)周期和“Flash”之后連續(xù)15 個(gè)心動(dòng)周期圖像。造影結(jié)束后保持靜脈通道30 min，觀察患者有無(wú)不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic 回歸分析評(píng)估CMD 的獨(dú)立影響因素。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CMD 發(fā)生率及患者的一般臨床資料

共入選已行PCI 的急性心肌梗死患者113 例，均于住院期間行心肌聲學(xué)造影。其中心肌聲學(xué)造影證實(shí)有CMD 者78 例，發(fā)生率為69.0%。CMD 組患者心肌灌注評(píng)分為1.18（1.12，1.41）分。

CMD 組較正常組患者女性比例（23.1% vs.11.4%，P=0.035）、合并陳舊性心肌梗死史比例（17.9% vs.2.9%，P=0.029）、C 反應(yīng)蛋白[3.7（0.5，28.3）mg/L vs.0.7（0.0，10.5）mg/L，P=0.042] 和B 型利鈉肽水平[333（64，670）ng/L vs.99（10，268）ng/L，P=0.005]均增高，其余資料兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 患者急性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈造影及心肌聲學(xué)造影相關(guān)資料（表2）

表2 兩組患者急性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈造影或血運(yùn)重建及心肌聲學(xué)造影相關(guān)資料

113 例患者中，89 例（78.8%）為STEMI 患者；Killip Ⅰ級(jí)者86 例（76.1%）。CMD 組較正常組患者STEMI 占比更高（83.3% vs.68.6%，P=0.041）、心功能分級(jí)相對(duì)更差（Killip Ⅱ級(jí)以上更多），而兩組間肌鈣蛋白I 峰值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。CMD組及正常組中STEMI 患者的血管再通（溶栓成功或PCI 球囊擴(kuò)張）時(shí)間中位數(shù)分別為5.0 h 及4.5 h，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.246）。

113 例患者中，26 例（23.0%）接受溶栓治療，CMD 組及正常組溶栓率分別為25.6%及20.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.516）。CMD 組術(shù)前罪犯血管TIMI 血流<3 級(jí)者高于正常組（56.4% vs.31.4%，P=0.014），術(shù)中慢血流或無(wú)復(fù)流的發(fā)生率組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

兩組患者左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）均在正常范圍，平均LVEF 在50%以上，但整體長(zhǎng)軸應(yīng)變（GLS）均有所下降。CMD 組較正常組患者LVEF 及GLS 更差（P均<0.05），節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常發(fā)生率更高（92.3% vs.57.1%，P<0.001）且室壁運(yùn)動(dòng)評(píng)分指數(shù)（WMSI）更差（P<0.001），室壁瘤發(fā)生率更高（16.7% vs.0%，P=0.010），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者左心室血栓形成的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 CMD 的影響因素（表3）

表3 CMD 獨(dú)立影響因素的多因素Logistic 回歸分析

以是否存在CMD 為因變量，性別、陳舊性心肌梗死史、急性心肌梗死類型（STEMI 或NSTEMI）、Killip 心功能分級(jí)、術(shù)前罪犯血管TIMI 血流為自變量行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，女性、陳舊性心肌梗死史、STEMI、術(shù)前罪犯血管TIMI 血流<3 級(jí)為急性心肌梗死患者PCI 后CMD 的獨(dú)立影響因素。

2.4 患者心肌梗死急性期行心肌聲學(xué)造影的安全性

所有患者在心肌梗死急性期行心肌聲學(xué)造影后，未出現(xiàn)相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)障礙、栓塞事件、過(guò)敏事件、嚴(yán)重肝腎功能異常。

3 討論

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)是心肌灌注生理調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用、在解剖學(xué)和功能上不同的血管腔（直徑<500 μm），通過(guò)其擴(kuò)張而調(diào)節(jié)血流分布，滿足心肌代謝需要[4]。當(dāng)前，急性心肌梗死的首要治療原則是盡快開(kāi)通罪犯血管，恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流，但盡管成功血運(yùn)重建，仍有很大比例患者發(fā)生CMD，且諸多研究顯示，急性心肌梗死后CMD 與心力衰竭、再住院及死亡等不良預(yù)后有關(guān)[2，4]，是急性心肌梗死后左心室重構(gòu)、心力衰竭及死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[7]。因此冠狀動(dòng)脈微循環(huán)在急性心肌梗死中的地位愈發(fā)引起人們重視。

有研究報(bào)道，急性心肌梗死成功PCI 后CMD的發(fā)生率為60%～89%[2，8]。本研究113 例急性心肌梗死患者中，PCI 后CMD 的發(fā)生率為69.0%，與既往研究類似。這一結(jié)果提示，即使及時(shí)將罪犯血管恢復(fù)TIMI 3 級(jí)血流，依然會(huì)有很大比例患者發(fā)生CMD。目前對(duì)于冠狀動(dòng)脈微循環(huán)狀態(tài)的評(píng)估方法分為有創(chuàng)及無(wú)創(chuàng)手段，有創(chuàng)手段包括冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備、冠狀動(dòng)脈微血管阻力指數(shù)、TIMI 心肌灌注分級(jí)以及心肌著色分級(jí)等；無(wú)創(chuàng)手段包括心電圖ST 段回落、心肌聲學(xué)造影、CT、MRI、正電子放射斷層顯像（PET）等[2,4,9]。心肌聲學(xué)造影作為一種無(wú)創(chuàng)手段，具備創(chuàng)傷小、風(fēng)險(xiǎn)低且不受腎功能影響的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)與心電圖相比更為精準(zhǔn)，比CT、MRI、PET 更經(jīng)濟(jì)，可床旁操作，受限制少，是一種獨(dú)具優(yōu)勢(shì)的評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)狀態(tài)的一線方法。本研究的意義在于，心肌聲學(xué)造影可在床旁快速、便捷、安全實(shí)施，能夠及早發(fā)現(xiàn)CMD 患者，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)和對(duì)心肌梗死后并發(fā)癥的預(yù)防處理，改善患者近期預(yù)后；同時(shí)，作為簡(jiǎn)便、易行的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)，對(duì)急性心肌梗死患者的長(zhǎng)期隨訪提供詳實(shí)數(shù)據(jù)，調(diào)整治療方案，從而改善患者長(zhǎng)期預(yù)后。

本研究進(jìn)一步探討急性心肌梗死患者CMD 發(fā)生的獨(dú)立影響因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：女性（OR=4.065，P=0.034）、陳舊性心肌梗死史（OR=13.364，P=0.021）、STEMI（OR=3.248，P=0.031）和術(shù)前罪犯血管TIMI 血流<3 級(jí)（OR=3.535，P=0.007）是CMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。文獻(xiàn)報(bào)道，女性比男性更易出現(xiàn)CMD[4,10]，其原因可能為女性和男性在調(diào)節(jié)一氧化氮介導(dǎo)的微血管運(yùn)動(dòng)功能方面存在雌激素相關(guān)的性別差異[4]。另外，女性尚存在一些性別特異性心血管危險(xiǎn)因素，如自身免疫病、高危妊娠、多囊卵巢綜合征、性激素和圍絕經(jīng)期、精神心理危險(xiǎn)因素及精神應(yīng)激[11]。冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓負(fù)荷與微血管灌注直接相關(guān)，在STEMI 患者中，PCI 術(shù)中即使成功使罪犯血管恢復(fù)TIMI 3 級(jí)血流，仍有一半患者存在再灌注異常[12]，介入前TIMI 血流<3 級(jí)可能與心肌梗死后CMD 有關(guān)[13]。Schaaf 等[14]對(duì)140 例STEMI 患者進(jìn)行研究后結(jié)果亦顯示，術(shù)前TIMI 血流2 級(jí)以上者梗死面積相對(duì)較小，CMD 發(fā)生率相對(duì)較低。本研究證實(shí)，術(shù)前罪犯血管TIMI 血流<3 級(jí)者CMD 風(fēng)險(xiǎn)大約增加2.5 倍（OR=3.535），與既往文獻(xiàn)結(jié)果一致，再次證實(shí)術(shù)前TIMI 血流對(duì)于冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的影響。而且，反復(fù)多次的心肌梗死及STEMI 更增加CMD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。與NSTEMI 相比，STEMI 是更為緊急的急性心肌梗死分型。本研究發(fā)現(xiàn)，STEMI患者發(fā)生CMD 的風(fēng)險(xiǎn)約為NSTEMI 患者的3.2 倍（OR=3.248，P=0.031）。即使成功血運(yùn)重建，仍有73.0%的STEMI 患者出現(xiàn)CMD。STEMI 患者更易發(fā)生CMD 的機(jī)制包括：各種傳統(tǒng)及非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素暴露所致的已存冠狀動(dòng)脈微循環(huán)不良基礎(chǔ)；缺血損傷；再灌注損傷；冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)段栓塞及個(gè)體易感性[2]。改善CMD，可能是改善STEMI 患者預(yù)后的新治療方向。

本研究發(fā)現(xiàn)，合并CMD 的患者在心肌梗死急性期室壁運(yùn)動(dòng)更差（節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常比例高，WMSI 更高），左心功能更差（LVEF 及GLS 均較低），且室壁瘤的發(fā)生率更高。這提示，即使成功、及時(shí)開(kāi)通心外膜大血管，但由于CMD 的存在，患者仍會(huì)出現(xiàn)心功能惡化以及其他不良臨床事件，心肌梗死急性期合并CMD 的患者應(yīng)引起更多關(guān)注，對(duì)于這部分患者遠(yuǎn)期預(yù)后的情況需要進(jìn)一步隨訪研究。

本研究尚存不足之處：首先，急性心肌梗死患者需進(jìn)一步細(xì)化，特別是對(duì)STEMI 患者CMD 的影響因素更值得關(guān)注；其次，研究樣本量尚需進(jìn)一步擴(kuò)大；另外，尚需完善本研究人群的后續(xù)隨訪工作，以期進(jìn)一步探討急性心肌梗死后CMD 對(duì)預(yù)后的影響。

總之，本研究提示，即使成功、及時(shí)進(jìn)行血運(yùn)重建，急性心肌梗死后仍有69.0%的患者發(fā)生CMD。女性、陳舊性心肌梗死史、STEMI 及術(shù)前罪犯血管TIMI 血流<3 級(jí)是CMD 的獨(dú)立影響因素。急性心肌梗死后出現(xiàn)CMD 的患者更易發(fā)生左心室收縮功能減低、室壁運(yùn)動(dòng)異常及左心室重構(gòu)，亟待關(guān)注。急性心肌梗死急性期行心肌聲學(xué)造影安全、可行，可為指導(dǎo)后續(xù)治療、改善預(yù)后提供重要線索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突