對我國附條件批準上市化藥藥學(xué)技術(shù)要求的思考

趙一飛，耿 欣，徐立華，歐 婷，張 寧

（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，北京 100022）

附條件批準上市藥品是指用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及罕見病的藥品、公共衛(wèi)生方面急需的藥品，現(xiàn)有臨床研究資料尚未滿足常規(guī)上市注冊的全部要求，但藥物臨床試驗已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測其臨床價值，因臨床急需，在規(guī)定申請人必須履行特定條件的情況下，可基于替代終點、中間臨床終點或早期臨床試驗數(shù)據(jù)而批準上市。其目的是縮短藥物臨床試驗的研發(fā)時間，提早應(yīng)用于無法繼續(xù)等待的急需患者。

1992年，美國FDA為解決未滿足的醫(yī)療需求首創(chuàng)了加速批準制度（Accelerated Approval），該制度允許使用合理的替代終點或中間臨床終點來預(yù)測試驗藥物的臨床療效，但由于這些藥物在臨床研究中尚未真正觀察到臨床獲益，通常會在藥品上市后，要求申請人完成確證性臨床試驗以證明其臨床獲益，保證公眾用藥安全、有效［1］。

2006年，歐盟EMA同樣為解決未滿足的醫(yī)療需求制定了附條件批準上市程序（Conditional Marketing Authorisation），允許基于不全面（相比于通常要求）但能夠初步證明藥物獲益大于風(fēng)險的臨床試驗數(shù)據(jù)而獲得批準，上市后應(yīng)通過完整的臨床試驗以證明藥物的安全有效［2］。

我國2019年修訂的《藥品管理法》首次在法律層面提出附條件批準上市，2020年7月1日實施的新版《藥品注冊管理辦法》界定了附條件批準上市的適用范圍與上市后繼續(xù)研究要求，標志著我國正式實施附條件批準上市制度，同年發(fā)布的《藥品附條件批準上市技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》明確了附條件批準上市的技術(shù)要求。自實施附條件批準上市以來，諸如馬來酸吡咯替尼、澤布替尼、奧布替尼等多個原創(chuàng)新藥，特別是新型冠狀病毒疫苗的附條件批準上市，加快了一大批具有突出臨床價值的急需藥品上市進程，盡早滿足公眾用藥的迫切需求。但與歐美相比，我國附條件批準上市的審評實踐處于起步階段，為更好地開展附條件批準化藥的藥學(xué)審評，本文整理了歐美地區(qū)附條件批準上市藥品的法規(guī)與技術(shù)要求，梳理了歐美監(jiān)管機構(gòu)公開的附條件批準上市藥品審評信息，探討我國附條件批準上市化藥的藥學(xué)技術(shù)要求。

1 國內(nèi)外附條件批準上市法規(guī)與藥學(xué)技術(shù)指南

1.1 美國加速批準制度（Accelerated Approval）

1992年，F(xiàn)DA啟動了加速批準制度，允許使用合理的預(yù)示患者獲益的替代終點為基礎(chǔ)給予新藥上市許可，申請人在藥品上市后應(yīng)繼續(xù)完成確證性臨床試驗以證明其臨床獲益。

美國聯(lián)邦法規(guī)第21章314節(jié)Subpart H規(guī)定了加速批準的適用范圍等；2014年5月發(fā)布的重大情況下加速批準項目指南-化藥和生物制品（Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions—Drugs and Biologics）中指出包括加速批準的界定條件、加速批準終點、批準依據(jù)等信息，但上述法規(guī)與技術(shù)指南均未提及加速批準上市須滿足的藥學(xué)研究要求［3］。

1.2 歐盟附條件批準上市程序（Conditional Marketing Authorisation）

歐盟2006年發(fā)布的委員會507/2006號條例［Commission Regulation（EC）No 507/2006］實施附條件批準上市程序（Conditional Marketing Authorisation），其中，對于授予附條件批準的藥品，不充分的臨床前或藥學(xué)研究數(shù)據(jù)僅在用于危害公眾健康的緊急情況的藥品才能被接受［2］。

歐盟關(guān)于實施委員會507/2006號條例中符合No 726/2004條例規(guī)定范圍內(nèi)的人用藥附條件批準上市時的科學(xué)應(yīng)用和必要的實踐安排技術(shù)指南［Guideline on the scientific application and the practical arrangements necessary to implement Commission Regulation（EC）No 507/2006 on the conditional marketing authorisation for medicinal products for human use falling within the scope of Regulation（EC）No 726/2004］中，規(guī)定附條件批準上市藥品須提交完整的藥學(xué)研究數(shù)據(jù)；用于應(yīng)急時，如藥學(xué)研究數(shù)據(jù)不完整，也可附條件批準上市，此種情形需個案評估，結(jié)合藥品的獲益-風(fēng)險進行評價［4］。

英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）于2019年3月發(fā)布的附條件批準上市指南（Guidance for UK Conditional Marketing Authorisation Applications）中明確參照歐盟委員會507/2006號條例［Commission Regulation（EC）No 507/2006］的要求［5］，可見英國的附條件批準上市技術(shù)要求與歐盟一致。

1.3 我國附條件批準上市程序

原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2016年發(fā)布（現(xiàn)已廢止）的《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見》中，提出對于治療嚴重危及生命的疾病且尚無有效治療手段、對解決臨床需求具有重大意義的新藥，若根據(jù)早期臨床試驗數(shù)據(jù)，可合理預(yù)測或判斷其臨床獲益且較現(xiàn)有治療手段具有明顯優(yōu)勢，允許在完成Ⅲ期確證性臨床試驗前有條件批準上市［6］。

2019年修訂的《藥品管理法》第二十六條則首次在法律層面定義了附條件批準上市，即“對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及公共衛(wèi)生方面急需的藥品，藥物臨床試驗已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測其臨床價值的，可以附條件批準，并在藥品注冊證書中載明相關(guān)事項”［7］。

2020年實施的《藥品注冊管理辦法》第六十三條規(guī)定了可以申請附條件批準上市的前提條件：（一）治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥品，藥物臨床試驗已有數(shù)據(jù)證實療效并能預(yù)測其臨床價值的；（二）公共衛(wèi)生方面急需的藥品，藥物臨床試驗已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測其臨床價值的；（三）應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國家衛(wèi)生健康委員會認定急需的其他疫苗，經(jīng)評估獲益大于風(fēng)險的［8］。

國家藥品審評中心2020年11月19日發(fā)布的《藥品附條件批準上市技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》提出了附條件批準上市藥品的技術(shù)要求，對于藥學(xué)研究要求：“通常，附條件批準上市藥品的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)要求與常規(guī)批準上市藥品相同；對于公共衛(wèi)生方面急需的藥品或應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件的藥品，可根據(jù)具體情況，結(jié)合藥品的獲益-風(fēng)險進行評價”［9］。

1.4 我國附條件批準藥學(xué)技術(shù)要求與歐美的比較

美國自1992年實施加速批準上市制度，美國聯(lián)邦法規(guī)與技術(shù)指南對加速批準的適用范圍、批準程序與批準原則等要求予以明確，盡管未對藥學(xué)研究的程度提出要求，但美國《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》505（b）（1）對新藥生產(chǎn)與質(zhì)量控制的規(guī)定以及FDA完備的技術(shù)指南體系保證了上市新藥藥學(xué)研究的全面性。歐盟法規(guī)和指南中要求一般情況下附條件批準藥品應(yīng)提供完整的藥學(xué)和臨床前研究資料；僅在緊急情況下，如無法提交完整的藥學(xué)和臨床前研究資料，經(jīng)個案討論后，可能授予附條件批準。我國2019年修訂的《藥品管理法》首次在法律層面提出附條件批準上市，2020年實施的《藥品注冊管理辦法》界定了附條件批準上市的適用范圍與上市后繼續(xù)研究要求?！端幤犯綏l件批準上市技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中明確提出了附條件批準藥學(xué)研究應(yīng)達到的程度，與美國加速批準、歐盟附條件批準上市并無本質(zhì)區(qū)別。

2 附條件批準上市藥品藥學(xué)審評分析

2.1 美國藥學(xué)審評信息

FDA鼓勵申請人在藥物開發(fā)初期針對加速批準條件的潛在資格、擬定的替代終點或中間臨床終點、臨床試驗設(shè)計以及驗證試驗的計劃和進行方面與FDA進行溝通。尋求加速批準的申請人可能還需要盡快為藥物開發(fā)的藥學(xué)研究與生產(chǎn)、開發(fā)必要的輔助診斷等方面做出準備。

對于藥學(xué)方面，F(xiàn)DA認為藥物一旦滿足加速批準的條件，申請人需要加快藥學(xué)方面的開發(fā)計劃，以適應(yīng)臨床試驗的快速進展。申請人應(yīng)當與FDA針對加速批準藥物的生產(chǎn)和質(zhì)量控制進行充分的溝通交流，確保藥學(xué)方面滿足批準上市的要求［10］。

FDA公開了2000年至2018年加速批準上市的105個藥品的審評與批準信息，部分藥品的批準信（Approval Letter）注明了須在上市后繼續(xù)完善的藥學(xué)內(nèi)容（見表1），大多集中在補充后續(xù)穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)等方面，還有一些藥品的處方工藝、雜質(zhì)控制也需要繼續(xù)優(yōu)化，但是均屬于質(zhì)量提升的范疇。

表1 2000－2018年FDA加速批準藥品上市后須繼續(xù)完善的藥學(xué)研究

通過調(diào)研FDA公開的105個加速批準上市藥品的審評文件［11］，發(fā)現(xiàn)在關(guān)鍵臨床前以及申報上市前的pre-NDA溝通交流時，即針對起始物料的指定、質(zhì)量標準的制定、穩(wěn)定性試驗結(jié)果等重要藥學(xué)問題進行交流，明確了申報上市應(yīng)滿足的藥學(xué)要求。FDA在審評過程中發(fā)現(xiàn)的藥學(xué)主要缺陷包括起始物料的質(zhì)量控制（部分藥品要求起始物料前移）、原料藥工藝過程控制不全面、有關(guān)物質(zhì)與含量測定方法與限度、遺傳毒性雜質(zhì)的研究與控制、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不支持有效期、容器密封性與相容性研究等，F(xiàn)DA均發(fā)出信息請求函（Information Request Letter）要求申請人補充完善，使藥學(xué)研究具備批準上市的要求。

2.2 歐盟藥學(xué)審評信息

通過收集整理EMA公開的2006年至2016年附條件批準上市的21個化學(xué)藥品的公開審評信息，發(fā)現(xiàn)除依維莫司（Votubia?）、克唑替尼（Xalkori?）以外，其他藥品均無上市后的藥學(xué)研究要求。盡管依維莫司、克唑替尼的藥學(xué)研究存在一定的問題（表2），但EMA審評認為并不影響對產(chǎn)品獲益風(fēng)險平衡的評估而批準附條件上市。下文分別以依維莫司、克唑替尼為例進行說明。

表2 依維莫司和克唑替尼上市后須繼續(xù)完善的藥學(xué)內(nèi)容

Votubia?是依維莫司片劑，有2.5，5，10 mg 3種規(guī)格，由諾華公司于2010年7月通過集中審評程序提出上市許可申請［12］，申請適應(yīng)證為治療與結(jié)節(jié)性硬化癥（TS）相關(guān)的室間隔膜下巨細胞星形細胞瘤（SEGA）。EMA審評認為該產(chǎn)品質(zhì)量研究方面還需要重新評估原料藥的雜質(zhì)限度，更新固體分散體的質(zhì)量標準，但是這些問題不會影響現(xiàn)階段產(chǎn)品的獲益風(fēng)險平衡。

Xalkori?是克唑替尼膠囊劑，有200和250 mg兩種規(guī)格，由輝瑞公司于2011年7月通過集中審評程序提出上市許可申請，申請適應(yīng)證為間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）。EMA審評認為，應(yīng)當進一步收嚴克唑替尼原料藥的金屬鈀殘留限度，但考慮擬定的限度不會影響臨床獲益大于風(fēng)險的評估結(jié)論，因此要求申請人在上市后繼續(xù)積累商業(yè)批次的金屬鈀的分析數(shù)據(jù)，嚴格制定鈀的限度［13］。

2.3 綜合分析

美國自1992年實施加速批準上市，通過FDA公開的最近20年加速批準藥學(xué)審評信息，可以看出，美國FDA對于影響藥品安全性的關(guān)鍵質(zhì)量要素，如起始物料的指定與質(zhì)控、工藝過程控制、有關(guān)物質(zhì)與遺傳毒性雜質(zhì)研究等需要在批準前完成，滿足批準上市的要求；因上市后還須繼續(xù)完成臨床研究，對于穩(wěn)定性數(shù)據(jù)更新、分析方法優(yōu)化和限度制定等質(zhì)量提升要求可在上市后繼續(xù)優(yōu)化完善。與美國相比，歐盟附條件批準上市化藥的藥學(xué)研究基本全面，上市后須繼續(xù)完善藥學(xué)研究的藥品相對較少，可能與歐盟對附條件批準上市的相關(guān)法規(guī)與指南要求有關(guān)，僅有個別藥品需要在上市后完善藥學(xué)研究，內(nèi)容多為收緊雜質(zhì)限度等，但整體上不會影響藥品的安全有效。

3 對我國附條件批準上市化藥藥學(xué)技術(shù)要求的思考

2018年以來，我國已有多個全球原創(chuàng)新藥獲得附條件批準上市，為臨床治療提供了新的手段，更好地滿足了患者用藥可及性。隨著鼓勵創(chuàng)新與藥品審評審批制度改革的不斷深入，我國創(chuàng)新藥的申請量不斷呈攀升趨勢，相信未來會有一定數(shù)量的創(chuàng)新藥申請附條件批準上市。與歐美相比，我國實施附條件批準的時間較短，此類藥物的研發(fā)與技術(shù)審評都處于探索階段。與常規(guī)批準的新藥相比，附條件批準上市藥品的研發(fā)時間短，積累的研發(fā)、生產(chǎn)及質(zhì)量控制數(shù)據(jù)有限，藥學(xué)審評面臨更嚴峻的挑戰(zhàn)。如何在保證附條件批準藥品盡早上市，更好地滿足臨床急需患者用藥可及性的同時，有效地開展藥學(xué)審評，確保藥品的質(zhì)量可控，是我國藥品審評機構(gòu)當前亟待解決的問題。歐美地區(qū)實施附條件批準/加速批準已經(jīng)多年，吸收借鑒歐美監(jiān)管機構(gòu)的審評經(jīng)驗，對我國開展附條件批準化藥藥學(xué)技術(shù)審評具有重要的現(xiàn)實意義。

質(zhì)量可控是保證藥品安全有效的前提之一。從生產(chǎn)與質(zhì)量控制的角度看，批準上市的藥品應(yīng)當確保生產(chǎn)工藝可持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)質(zhì)量均一的產(chǎn)品，因此附條件批準上市與常規(guī)批準上市的藥學(xué)的技術(shù)要求沒有根本區(qū)別，藥品的批準上市原則上不應(yīng)附帶上市后的藥學(xué)研究要求，只有公共衛(wèi)生方面急需的藥品或應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件藥品的藥學(xué)要求可根據(jù)實際情況結(jié)合獲益-風(fēng)險進行評價。在法規(guī)與指南方面，我國附條件批準上市化藥藥學(xué)的要求與歐美基本相同，說明監(jiān)管機構(gòu)對于上市藥品的藥學(xué)要求是一致的；在技術(shù)要求方面，歐美附條件批準化藥的藥學(xué)研究較完整，上市后繼續(xù)完善的內(nèi)容均不涉及重大的藥學(xué)研究缺陷。按照我國附條件批準藥物的技術(shù)要求，通過借鑒歐美附條件/加速批準上市藥品的審評經(jīng)驗，結(jié)合國內(nèi)近期附條件批準上市創(chuàng)新化藥的藥學(xué)審評實踐，對我國附條件批準化藥的藥學(xué)技術(shù)審評，本研究認為：（1）應(yīng)當以現(xiàn)行的藥學(xué)技術(shù)要求為基礎(chǔ)，對于影響藥品有效性與安全性的關(guān)鍵藥學(xué)問題，如起始物料的指定與質(zhì)控、處方與工藝過程控制、雜質(zhì)研究與方法驗證、溶出度等方面均應(yīng)滿足獲批上市的要求，可在上市后進行質(zhì)量提升的內(nèi)容不應(yīng)對藥品的質(zhì)量控制產(chǎn)生根本的影響；（2）加快國內(nèi)藥學(xué)通用技術(shù)指南的起草與修訂，為附條件批準上市的藥學(xué)研究提供充足的技術(shù)保障，更好地服務(wù)藥學(xué)研究與技術(shù)審評工作；（3）加強附條件批準上市申請前以及審評過程的藥學(xué)溝通交流，針對重大的藥學(xué)研究內(nèi)容進行充分的溝通交流，確保藥學(xué)研究滿足批準上市的要求。申請人也應(yīng)當重視審評機構(gòu)的溝通交流意見，確保滿足上市要求的重要藥學(xué)問題在批準前得以解決。

筆者在附條件批準上市化藥的藥學(xué)審評實踐中，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)申報藥品在首輪審評的重大藥學(xué)研究問題較多，需要通過書面補充資料的形式提交充分的研究內(nèi)容，在一定程度上增加了技術(shù)審評的周期，也推遲了藥品獲批上市的時間。結(jié)合歐美地區(qū)附條件批準/加速批準化藥的公開審評信息以及審評工作實踐，筆者認為對于我國附條件批準上市化藥藥學(xué)的具體技術(shù)要求，總體應(yīng)符合我國已發(fā)布相關(guān)藥學(xué)指導(dǎo)原則的要求，重點應(yīng)關(guān)注以下內(nèi)容。

3.1 生產(chǎn)工藝的穩(wěn)健可控

藥品的質(zhì)量可控是保證其安全、有效的基礎(chǔ)，而藥品質(zhì)量的穩(wěn)定可控只有通過良好的生產(chǎn)工藝與過程控制來保證。要獲得良好的生產(chǎn)工藝與過程控制，需要通過系統(tǒng)而深入的工藝研究，建立一個能夠持續(xù)生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量的商業(yè)化生產(chǎn)工藝。審評工藝資料的目的，是為了確認擬上市藥品是如何生產(chǎn)并控制其質(zhì)量的；申報工藝是否具備商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的合理性與可行性；通過對藥品生產(chǎn)工藝與過程控制信息，綜合評價藥品的質(zhì)量控制體系是否能夠全面、有效地控制擬上市藥品的質(zhì)量。

3.1.1 原料藥生產(chǎn)工藝 原料藥的合成路線應(yīng)具有理論或試驗依據(jù)，商業(yè)化生產(chǎn)指定的起始物料應(yīng)符合ICH Q11的有關(guān)要求，對原料藥質(zhì)量產(chǎn)生重大影響的工藝步驟應(yīng)納入注冊工藝；根據(jù)起始物料生產(chǎn)商的制備工藝以及物料自身的穩(wěn)定性，對起始物料的潛在雜質(zhì)進行全面分析，優(yōu)選對雜質(zhì)分離與檢出能力強的方法，系統(tǒng)地考察起始物料雜質(zhì)在原料藥生產(chǎn)工藝中的轉(zhuǎn)化與清除，根據(jù)生產(chǎn)工藝對雜質(zhì)（包括轉(zhuǎn)化產(chǎn)物）的清除能力，結(jié)合中間體與原料藥的雜質(zhì)控制，合理制定起始物料的雜質(zhì)限度。

工藝開發(fā)階段應(yīng)當對各反應(yīng)步驟進行全面深入的研究，確定影響產(chǎn)品質(zhì)量（如雜質(zhì)、晶型、粒度等）的關(guān)鍵工藝要素（如物料配比、反應(yīng)參數(shù)等），鼓勵通過試驗設(shè)計（Design of Experiment）等系統(tǒng)的研究加深對工藝的理解；伴隨工藝研究的進展與生產(chǎn)規(guī)模的放大，對工藝參數(shù)的控制范圍進行必要的調(diào)整優(yōu)化，重點針對生產(chǎn)規(guī)模的放大可能引起關(guān)鍵步驟或關(guān)鍵工藝參數(shù)的調(diào)整進行針對性研究，確定影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)控制范圍，按照工藝驗證方案在商業(yè)化生產(chǎn)線上進行工藝驗證，進一步確認生產(chǎn)工藝的持續(xù)穩(wěn)定。

3.1.2 制劑處方工藝 劑型的選擇應(yīng)綜合考慮原料藥的理化性質(zhì)與生物學(xué)特性、臨床適應(yīng)證、用藥人群等因素。根據(jù)ICH Q8對藥品的研發(fā)的要求，對于制劑的處方工藝研究，首先應(yīng)明確目標藥品的質(zhì)量概況（QTPP），基于劑型、規(guī)格、給藥途徑特征，確定影響目標藥品有效性與安全性的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA，如有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量均勻度等），結(jié)合劑型特點、原輔料理化性質(zhì)對處方工藝進行研究，通過試驗研究確定對制劑質(zhì)量起到關(guān)鍵作用的處方因素并加以控制，加深對影響藥品CQA與穩(wěn)定性的關(guān)鍵工藝參數(shù)的理解，確認影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝參數(shù)及可接受的操作范圍，進行批量放大的質(zhì)量風(fēng)險分析，固定商業(yè)化生產(chǎn)的生產(chǎn)工藝。

3.2 質(zhì)量研究與質(zhì)量標準

質(zhì)量標準的項目設(shè)置既要參考標準要素設(shè)置常規(guī)項目，也要充分考慮品種具體特點，制定針對性的質(zhì)控項目，注重檢測項目的互補性、原料藥與制劑標準的關(guān)聯(lián)性。對影響安全有效性的質(zhì)控項目研究要充分，隨著工藝開發(fā)過程的知識和數(shù)據(jù)的積累，對制備工藝以及降解途徑所涉及反應(yīng)機制的深入理解，分析藥品可能存在的雜質(zhì)概況，篩選驗證雜質(zhì)分析方法對已知雜質(zhì)、含適量雜質(zhì)樣品（粗品/結(jié)晶母液、強制降解產(chǎn)物、原輔料相互作用產(chǎn)物等）的分離能力，選擇專屬性強、靈敏度高的方法，根據(jù)動物安全性試驗支持的雜質(zhì)水平以及ICH Q3A/B合理制定雜質(zhì)控制限度，按照ICH M7進行致突變雜質(zhì)的控制；溶出度條件和限度應(yīng)具備區(qū)分不同質(zhì)量的能力，溶出曲線的對比符合《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，積累臨床前、臨床試驗以及商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的質(zhì)量分析數(shù)據(jù)，根據(jù)不同階段制備樣品的研究數(shù)據(jù)不斷修訂完善質(zhì)量標準，有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。

藥品自研發(fā)直至上市，與藥品有效性、安全性相關(guān)的重要質(zhì)量屬性是否保持穩(wěn)定，是評價藥品是否具備上市條件的重要考量。通過臨床批次與商業(yè)生產(chǎn)的處方工藝、生產(chǎn)規(guī)模、質(zhì)量數(shù)據(jù)等比較，建立臨床批次與商業(yè)生產(chǎn)批次的質(zhì)量聯(lián)接。由于創(chuàng)新藥的開發(fā)通常伴隨處方工藝、生產(chǎn)地址、質(zhì)量標準、包裝材料等變更，需要充分評估變更對藥品重要質(zhì)量屬性的影響并開展相應(yīng)的橋接研究，全面對比變更前后的藥品質(zhì)量，確保商業(yè)生產(chǎn)批次與臨床批次質(zhì)量的一致性。

3.3 穩(wěn)定性

穩(wěn)定性試驗的最終目的是確定藥品的包裝材料、貯藏條件和有效期，試驗樣品要能夠代表商業(yè)化產(chǎn)品，試驗條件的設(shè)置符合ICH Q1的要求，重點考察影響原料藥與制劑特性的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，分析方法應(yīng)當經(jīng)過驗證，關(guān)注加速與長期試驗過程中的關(guān)鍵項目變化趨勢，對于注射劑還要注意包裝材料成分在穩(wěn)定性考察時間范圍內(nèi)的遷移水平不得高于可接受的安全閾值，容器密封性應(yīng)確保產(chǎn)品無菌，保證上市藥品在擬定貯藏條件和有效期內(nèi)的安全有效。

4 結(jié)語

我國自實施附條件批準上市制度至今，已有多個原創(chuàng)新藥獲得附條件批準上市。通過比較國內(nèi)外附條件批準上市的法規(guī)與技術(shù)要求，可以看出我國附條件批準上市的藥學(xué)技術(shù)要求與美國加速批準、歐盟附條件批準上市并無本質(zhì)區(qū)別。我國已加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH），并于2021年連任ICH管理委員會成員，我國對創(chuàng)新藥的監(jiān)管正逐步與國際接軌，急需加快藥學(xué)通用技術(shù)指南的起草與修訂，更好地支持附條件批準上市的藥學(xué)研究與技術(shù)審評。