H3K27M突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤的診治分析

潘昱辰 黃國棟 張協(xié)軍 徐湘平 唐 寒 胡錦賢 李文韜 劉 靜

2016 年WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中，將H3K27M 突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤（H3K27Mmutant diffuse midline glioma，HM-DMG）劃分為一類全新、獨立的彌漫性星形細(xì)胞瘤亞型，定義為彌漫性浸潤中線的高級別膠質(zhì)瘤，以星形膠質(zhì)細(xì)胞分化和H3 基因H3F3A 或更為少見的HISTlH3B K27M 突變?yōu)橹饕卣鱗1]。彌漫性中線膠質(zhì)瘤以兒童多見，常見部位為腦干、丘腦和脊髓，通常預(yù)后不良。目前，HM-DMG 的傳統(tǒng)治療方式主要為切除術(shù)后予以放療、化療，但預(yù)后仍然很差。2017年9月至2020年9月收治11例HM-DMG，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料11 例中，女6 例，男5 例；年齡8～56歲，平均（29.4±11.8）歲。丘腦5 例，其中4 例出現(xiàn)頭痛、嘔吐，1例出現(xiàn)肢體乏力；脊髓2例，其中1例出來現(xiàn)感覺障礙，1例出現(xiàn)運動障礙；腦干2例，其中1例出現(xiàn)感覺障礙，1例出現(xiàn)一側(cè)肢體乏力；鞍區(qū)1例，出現(xiàn)頭痛、視力障礙；側(cè)腦室1 例，出現(xiàn)頭痛。入選標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前頭顱MRI高度懷疑腫瘤性病變，膠質(zhì)瘤可能性大；術(shù)后病理診斷為HM-DMG；術(shù)前未接受任何形式的治療。

1.2 影像學(xué)資料 術(shù)前均行頭顱CT 和3.0T MRI 增強檢查。CT多表現(xiàn)為片狀高密度影及混雜密度影，腫瘤組織周圍水腫明顯，邊界不清。MRI 示腫瘤彌漫生在中線位置，T1WI呈低信號，T2WI呈等高信號；增強后可有不均勻強化；本文11 個中，均勻強化4 例，不均勻強化6例（圖1），沒有強化1例；有中央壞死區(qū)3例。

圖1 側(cè)腦室H3K27M突變型彌漫中線膠質(zhì)瘤MRI表現(xiàn)

1.3 治療方法 所有病人均接受手術(shù)治療。根據(jù)影像學(xué)顯示腫瘤的起源位置和主體生長方向，采取不同手術(shù)入路，包括枕下后正中入路1例，頸后正中入路2例，乙狀竇后入路1例，皮質(zhì)造瘺-側(cè)腦室入路4例，冠狀經(jīng)額底入路1例，經(jīng)鼻蝶入路神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)1例，側(cè)腦室三角區(qū)入路1例。術(shù)后均建議行規(guī)律放化療。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)結(jié)果11例中，腫瘤全切除1例，次全切除6例，部分切除4例。術(shù)后病理明確診斷為HM-DMG，WHO 分級Ⅳ級10 例，Ⅱ級1 例。1 例術(shù)后6 個月復(fù)發(fā)，二次手術(shù)；4例術(shù)后行規(guī)律放、化療，5例只化療，1例未行放化療。

2.2 隨訪結(jié)果 術(shù)后隨訪至2020年9月30日。術(shù)后1個月內(nèi)死亡1 例，6～12 個月死亡7 例，12～18 個月死亡1 例。術(shù)后存活28 d～13 個月，生存曲線分析顯示，累積中位生存時間10.1個月（圖2）。

圖2 Kaplan-Meier 法繪制生存曲線分析本文11 例H3K27M突變型彌漫中線膠質(zhì)瘤的生存預(yù)后

3 討論

根據(jù)2016 年版WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，HM-DMG 的分類引入了分子病理學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)。HMDMG 屬于高級別膠質(zhì)瘤，預(yù)后很差。大多數(shù)H3K27M突變型腫瘤位于腦橋、脊髓和丘腦，兒童和年輕人多見[1]。

HM-DMG 臨床表現(xiàn)主要與腫瘤累及的部位有關(guān)，累及丘腦多表現(xiàn)頭痛、頭暈、嘔吐、肢體乏力，累及腦干表現(xiàn)為一側(cè)肢體感覺及運動障礙以及頭面部感覺障礙，累及脊髓多表現(xiàn)為錐體束侵犯和共濟(jì)失調(diào)。

HM-DMG的影像學(xué)缺乏特征性表現(xiàn)，但其表現(xiàn)也具有一定的特點。常規(guī)MRI可以看到腫瘤位于中線結(jié)構(gòu)（常見腦干、丘腦、脊髓），T1WI呈不均勻低信號，T2WI呈不均勻稍高信號，常囊變或壞死，可有出血，增強后大多呈不均勻輕-中度強化，輕度瘤周水腫[2]。一般選擇多模態(tài)MRI檢測，從含水量、代謝、灌注情況等多方面掌握腫瘤信息。在多模態(tài)MRI 中，DWI 可無創(chuàng)性地從微觀水平評價組織內(nèi)部細(xì)胞結(jié)構(gòu)；ADC值能夠較好地反映膠質(zhì)瘤細(xì)胞密度、細(xì)胞腫脹程度等，與腫瘤級別及組織特征具有較高的一致性；相對ADC值作為術(shù)前腫瘤級別預(yù)測指標(biāo)具有較高的敏感度和特異度。態(tài)磁敏感對比增強腦灌注成像（dynamic susceptibility contrast-enhanced perfusion weited imaing，DSC-PWI）示腫瘤血供在腫瘤分級中至關(guān)重要。高級別腫瘤往往血供豐富，而DSCPWI 能夠評價腫瘤組織的血供情況，相對腦血流量可較為直觀地反映腫瘤不同部位的血供情況，高級別膠質(zhì)瘤更高[3～5]。目前，DMG的確診還需依賴于病理學(xué)檢測。

據(jù)報道，DMG 總生存期約12 個月；突變型腫瘤的生存時間較野生型相比明顯縮短，突變型中位生存期為11.0 個月，而野生型中位生存期為13.5 個月[6，7]。研究發(fā)現(xiàn)H3K27M 突變是DMG 生存預(yù)后的獨立影響因素，與年齡、腫瘤位置或組織病理學(xué)分級無關(guān)[8～10]，H3K27M突變型預(yù)后較野生型更差。最近，有研究發(fā)現(xiàn)丘腦HM-DMG較脊髓HM-DMG的生存期更長，但還需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究證實。

與其他高級別膠質(zhì)瘤一樣，在條件允許的情況下最大限度地安全切除腫瘤，是HM-DMG有效的治療方法。但是在某些中線位置，在考慮安全的情況下，會選擇部分切除術(shù)。術(shù)后，除嬰兒外，實施標(biāo)準(zhǔn)劑量輔助放療（約57 Gy）[11～13]。目前，化療對HMDMG預(yù)后的影響，尚不清楚[13]。HM-DMG對替莫唑胺并不敏感。近年來，有學(xué)者提出針對HM-DMG特定生物學(xué)標(biāo)志物的靶向治療，部分靶向治療藥物已被用于臨床試驗[7]。

HM-DMG通常預(yù)后差，尤其是兒童人群。雖然H3K27M 位點已經(jīng)明確，臨床也已經(jīng)開發(fā)出有前景的臨床前治療平臺[14]，但要改善HM-DMG 的療效，仍需進(jìn)一步研究。

總之，HM-DMG 是多見于中線部位的惡性腫瘤，好發(fā)于兒童和青少年，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，術(shù)前診斷困難，確診依賴于病理學(xué)檢查，目前尚無較好的治療手段。H3K27M 突變是其發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后差的主要原因之一，分子靶向治療值得進(jìn)一步研究。