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    寵物用帕瑞昔布的研究進(jìn)展

    2021-11-06 07:37:22祁根兄肖華平徐欣欣王加才
    山東畜牧獸醫(yī) 2021年10期
    關(guān)鍵詞:帕瑞昔布寵物

    張 慧,祁根兄,肖華平,徐欣欣,王加才

    (山東畜牧獸醫(yī)職業(yè)學(xué)院,山東 濰坊 261061)

    伴隨著人們生活水平提高,更多人開始注重精神層面的享受,寵物作為人類伴侶恰好能夠彌補很多人的情感需求,于是眾多人步入了養(yǎng)寵大軍。2019年一家國際性企業(yè)增長咨詢公司Frost&Sullivan(弗若斯特沙利文)發(fā)表其對2018年世界寵物市場的數(shù)據(jù)統(tǒng)計中提到,2018年中國養(yǎng)寵居民約9 978萬戶,比例攀升至22 %。其中寵物貓量大約6 700萬只,寵物犬量則將近7 400萬只。數(shù)據(jù)還發(fā)現(xiàn),中國養(yǎng)寵家庭數(shù)量從2013年至2018年這段時間里同比增長了43.9 %。寵物飼養(yǎng)量逐漸增多,獸藥市場中寵物藥的比例大幅度上升,但我國寵物藥品的研發(fā)比較落后,仿制藥品也較少。拋開飼養(yǎng)數(shù)量這個龐大的基數(shù),目前市場寵物類的專用鎮(zhèn)痛藥品更是鮮有。

    臨床上用于鎮(zhèn)痛的藥物主要有阿片類藥和非甾體抗炎藥。阿片類藥作為術(shù)后主要的鎮(zhèn)痛藥常注射使用,如芬太尼注射液、痛立定注射液。其具有很多顯著的不良反應(yīng),例如呼吸抑制、惡 心、嘔吐等,導(dǎo)致手術(shù)后監(jiān)護(hù)更為復(fù)雜,并且有成癮性問題。目前小動物臨床上常用的主要是非甾體抗炎類藥,如美洛昔康、卡洛芬、鹽酸賽拉嗪等。此類藥物價格較低、耐受性強且無成癮性。目前臨床上多為口服用藥,用藥時需要在動物清醒時術(shù)前服用或術(shù)后動物清醒時服用。但術(shù)后使用時藥物起效需要時間,且動物恢復(fù)清醒亦要消耗時間,因此鎮(zhèn)痛效果往往不理想、動物的依從性也較差。其眾多不良反應(yīng)中最為常見、影響最廣的是容易引發(fā)嚴(yán)重的胃腸道毒性反應(yīng),表現(xiàn)為腸梗阻、腸胃黏膜出血、潰瘍,甚至穿孔。

    市場上寵物用可注射的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥品種很少,注射用帕瑞昔布鈉是第一個用于注射的非甾體抗炎藥,在人類臨床上使用多年,研究證實其安全、有效且耐受性好,可采用肌內(nèi)或靜脈注射給藥。憑借其腸道外給藥特點,帕瑞昔布在減少阿片類藥物用量的同時,對于防治術(shù)后疼痛具有顯著療效[1]。寵物犬、貓的消化道與人類雖有較大區(qū)別,但注射劑不受動物與人體消化道差異的 影響,因此,可以借鑒人用藥品仿制相應(yīng)的貓、犬等寵物藥。本文對帕瑞昔布的理化性質(zhì)、合成方法、藥理毒理學(xué)研究、臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)等進(jìn)行了綜合概述,旨在為帕瑞昔布在寵物臨床上的應(yīng)用研究提供較為系統(tǒng)的理論參考。

    1 理化性質(zhì)

    帕瑞昔布是Pharmacia公司研發(fā)的全球第一個可靜脈給藥和肌肉注射的特異性環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑,2002年在英國上市?;瘜W(xué)名稱:N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺?;鵠丙酰胺鹽。分子式是C19H18N2O4S,分子量為370.43,分子結(jié)構(gòu)式如下:

    目前對帕瑞昔布理化性質(zhì)的探索還有較大空白,2015年劉美娜等[2]初步研究的帕瑞昔布鈉性狀為白色或類白色粉末,熔點是268 ℃,最大吸收波長約為245 nm,在2θ角度為17.582°和23.493°處存在明顯晶體衍射峰,酸度系數(shù)值pKa為4.81。易溶于水、甲醇、95 % 乙醇以及丙酮,微溶于乙腈,極略溶于氯仿。在水中平衡后的溶解度為533.6 g/L,緩沖液中平衡溶解度則會隨著pH的升高而增大。

    2 原料藥的合成方法研究

    目前根據(jù)起始原料的不同可將帕瑞昔布的制備方法分為兩大類:分別是以1,2-二苯乙酮為起始原料的制備方法和以1-苯基丙酮為起始原料的制備方法。Letendre等人[3]以1,2-二苯乙酮為 原料,采用了先環(huán)合后磺化的合成策略,與吡咯烷縮合再乙酰化,通過乙酸鈉作用與 氯化羥胺環(huán)合、脫水得到5-甲基-3, 4-二苯基異噁唑 (帕瑞昔布鈉中間體),再經(jīng)氯磺酸磺化、氨解以及丙?;玫阶罱K產(chǎn)物帕瑞昔布。該方法價格昂貴,脫水介質(zhì)體系酸性非常強,對設(shè)備儀器的要求較高,且其中的氟化物會造成嚴(yán)重的環(huán)境污染,不宜進(jìn)行生產(chǎn)推廣;王凱等人[4]用1,2-二苯乙酮為原料,采用了先磺化后環(huán)合的合成策略,經(jīng)過磺化、乙?;?,再與鹽酸羥胺環(huán)合,經(jīng)氯化,氨解制得伐地昔布,最終與丙酐縮合得帕瑞昔布,總收率僅23 % 左右。該路線由于收率較低,限制了其工業(yè)化應(yīng)用;2014年周朝桂,姚雷[5]選擇將1,2-二苯乙酮與 氯化羥胺縮合,再在二異丙胺的鋰催化下與醋酸乙酯環(huán)合獲得5-甲基-5-羥基-3,4-二苯基異噁唑啉,經(jīng)磺化和氨解,最終在4-二甲基氨砒啶的催化下,與丙酐縮合制得目標(biāo)產(chǎn)物帕瑞昔布,總收率可達(dá)63.5 %。和之前方法相比,此合成方法操作簡單、收率更高。2019年時劉彥龍等人[6]嘗試用醋酸酐代替醋酸乙酯發(fā)生環(huán)合作用,用氫氧化鈉代替三氟乙酸進(jìn)行脫水反應(yīng),與氯磺酸反應(yīng)后無需純化,再與氨水反應(yīng),粗品經(jīng)醋酸乙酯重結(jié)晶的產(chǎn)物與丙酐反應(yīng)之后加水析晶最終收取帕瑞昔布,收率可提高至95 %,該方法為帕瑞昔布的工業(yè)化生產(chǎn)奠定了良好的基礎(chǔ)。另一方面,Sundaram等人[7]早前用1-苯基丙酮作為原料,與吡咯烷縮合,然后與苯腈N氧化物反應(yīng)成環(huán),在濃鹽酸中脫四氫吡咯,形成雙鍵得到3,4-二苯基-5-甲基異噁唑,最后經(jīng)磺化、氨解和丙酰化一系列反應(yīng)獲得目標(biāo)產(chǎn)物。由于該合成路線的原料比較貴,起始反應(yīng)時間太長,并且所需的苯腈N氧化物來源有限。因此,該方法的工業(yè)化制備有一定的局限性。

    3 藥代動力學(xué)研究

    帕瑞昔布是一種水溶、非活性的前藥,自身并無抑制COX-1和COX-2的作用,但進(jìn)入體內(nèi)后可經(jīng)肝臟快速且近乎完全地轉(zhuǎn)化為伐地昔布[8]。伐地昔布是一種高選擇性環(huán)氧化酶抑制劑,約15 min起效而達(dá)峰值[9],用于治療人類術(shù)后疼痛。近年來,有文章也開始少有報道帕瑞昔布應(yīng)用于動物臨床的案例。例如,有研究表明帕瑞昔布用于獸醫(yī)臨床上也有較好的療效和安全性[10],試驗中交叉設(shè)計通過靜脈注射或肌肉注射給予七只健康雄性比格犬2.5 mg/kg的帕瑞昔布,1周后使用另一種給藥途徑。試驗期間沒有任何一只比格犬發(fā)生不良反應(yīng),兩種給藥方式下帕瑞昔布均迅速且近乎完全地轉(zhuǎn)化成為伐地昔布,伐地考昔的半衰期約為2 h,比人類報道的短,兩種給藥途徑下的兩個藥物的曲線下面積(AUC)之比為1.4,帕瑞昔布的生物利用度為66 %,結(jié)果表明帕瑞昔布的藥代動力學(xué)特征適用于治療急性疼痛的犬種;有學(xué)者在貓科全血法體外研究中發(fā)現(xiàn),帕瑞昔布不影響任何一種COX,而伐地昔布在貓全血中顯示出對COX-2的選擇性抑制作用,其IC50值為0.45μm。帕瑞昔布注射后1、2、4和10 h采集的樣品中COX-2抑制率約為70 %,與對照相比有顯著差異。同時對6只雄性貓肌肉注射2.5 mg/kg的帕瑞昔布后很快轉(zhuǎn)化為伐地昔布,半衰期僅為0.4 h。7 h后伐地昔布達(dá)到血漿峰值濃度(2.79±1.59μg/ml),結(jié)果初步認(rèn)為帕瑞昔布用于貓科醫(yī)學(xué)可能很有希望[11];Shuang-long Li等[12]肌內(nèi)注射1.33 mg/kg帕瑞昔布后,成功建立并驗證了經(jīng)UPLC-MS/MS同時測定帕瑞昔布及其代謝產(chǎn)物伐地考昔在比格犬血漿中的藥代動力學(xué)方法。通過乙腈沉淀提取血漿后,使用乙腈-甲酸作為流動相,以梯度模式在超高液相色譜柱C18上分離分析物。采取質(zhì)譜多反應(yīng)監(jiān)測技術(shù),在電噴霧負(fù)離子形式下對分析物進(jìn)行監(jiān)測。派瑞昔布的能量傳遞對為m/z 368.97→119.01,伐地昔布為m/z 312.89→118.02。二者相關(guān)系數(shù)范圍在5~4000ng/ml之間,大于0.9998。回收率均大于82.54 %。日間和日內(nèi)RSD值的相關(guān)系數(shù)分別為1.36 % ~ 3.65 % 和2.28 % ~ 5.91 %。RE值的準(zhǔn)確度為-1.38 % ~ 1.96 %?;|(zhì)效應(yīng)(ME)和穩(wěn)定性也在可接受的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。

    4 藥理學(xué)研究

    有研究發(fā)現(xiàn),帕瑞昔布對乙酸誘發(fā)的扭體(內(nèi)臟疼痛)和福爾馬林試驗(強直性疼痛)兩種急性疼痛模型均無作用。在角叉菜膠引起的炎癥性痛覺過敏和炎癥模型中,以及在脂多糖引起的發(fā)熱中,帕瑞昔布被發(fā)現(xiàn)比酮咯酸更有效,但對胃黏膜沒有任何影響。結(jié)果表明,在胃腸外給藥時帕瑞昔布具有有效的抗痛覺過敏,抗炎,解熱作用,并且比酮咯酸具有更好的安全性[13]。劉成龍[14]通過新西蘭白兔實驗觀察證實:關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射帕瑞昔布鈉能夠有效改善骨性關(guān)節(jié)炎白兔的滑膜炎癥狀。并且相對于激素組,帕瑞昔布鈉組軟骨病變癥狀也較輕。實際上,帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛作用的主要機制體現(xiàn)在它能夠抑制COX-2的活性,抑制前列腺素類合成與釋放,從而發(fā)揮抗炎與鎮(zhèn)痛作用[15]。在比較嗎啡、帕瑞昔布、曲馬多與帕瑞昔布組合等對清醒犬的痛閾值影響,以及它們對麻醉30 min 犬的腎小球濾過率(GFR)的影響時,了解到曲馬多與帕瑞昔布均產(chǎn)生相似的鎮(zhèn)痛作用,但比嗎啡少。曲馬多和帕瑞昔布(單獨或聯(lián)合使用)可增加清醒犬的痛閾值,均未降低GFR,并且對血壓正常犬進(jìn)行麻醉后的腎臟灌注影響很小[16]。當(dāng)使用右美托咪啶復(fù)合帕瑞昔布時能夠顯著降低SD大鼠膽總管結(jié)扎(CBDL)后的血漿及肺組織中SDF-1、VEGF等血管新生相關(guān)因子的表達(dá),并能改善其動脈血氧合狀態(tài)[17]。劉金花等[18]在大鼠局灶性腦缺血前15 min尾靜脈注射帕瑞昔布鈉10 mg/kg[19],缺血后2 h進(jìn)行再灌注,評分神經(jīng)功能缺陷并做腦梗死體積、腦含水量及水通道蛋白4(AQP4)的表達(dá)測定。結(jié)果與對照組比較,注射帕瑞昔布鈉組各項檢測指標(biāo)均顯著降低(P<0.05)。提示帕瑞昔布預(yù)先給藥可減輕大鼠局灶性腦缺血-再灌注損傷。應(yīng)用帕瑞昔布鈉可顯著抑制SD大鼠肝部分切除術(shù)時引起的海馬炎癥反應(yīng),分析其機制可能與下調(diào)海馬環(huán)氧合酶 -2 mRNA表達(dá),降低前列腺素E2含量和半胱氨酸蛋白酶 -3蛋白表達(dá)有關(guān)[20]。研究發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布鈉能夠減輕腸炎損傷,有效減少腸黏膜的通透性,改善腸系膜微循環(huán),抑制肝肺綜合征大鼠肺炎性血管新生,其作用機制可能與調(diào)控前列腺素E2的表達(dá)有關(guān)[21]。近幾年有研究者認(rèn)為,帕瑞昔布鈉不僅具備傳統(tǒng)非甾體類藥物常見的作用,如解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等,更具安全性和耐受性,在抗焦慮,抗腫瘤等方面亦發(fā)揮著重要作用[22]。

    5 安全性評價

    近幾年國內(nèi)外關(guān)于帕瑞昔布在動物上的安全性研究,相關(guān)報道資料均比較少。2008年國內(nèi)研究者[23]為探討選擇性COX-2抑制劑帕瑞昔布對大鼠雙側(cè)輸尿管梗阻后腎功能的保護(hù)作用,設(shè)定3組大鼠分別給予帕瑞昔布、生理鹽水灌胃,除對照組外其余兩組手術(shù)結(jié)扎輸尿管。通過測定發(fā)現(xiàn),大鼠使用帕瑞昔布后腎組織中COX-2表達(dá)明顯減少,但治療濃度對COX-1抑制效果不顯著,因此在發(fā)揮治療作用的同時不損傷胃黏膜、血小板及腎臟功能。2011年Kim Yang Hyun等[24]為評估硬膜外注射帕瑞昔布在大鼠中的神經(jīng)毒性,將0.3 ml硬膜外帕瑞昔布(6mg)注入大鼠硬膜外腔,注射后3、7和21 d通過捏趾測試進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)評估,未觀察到脊髓神經(jīng)毒性或感覺運動功能異常。2017年時,黃鳳嬌等[25]對20 mg/ml的注射用帕瑞昔布鈉進(jìn)行豚鼠全身主動過敏、被動皮膚過敏、家兔血管刺激性實驗以及體外溶血實驗等,結(jié)果顯示實驗動物均未出現(xiàn)明顯過敏反應(yīng)、刺激性,也未發(fā)現(xiàn)溶血現(xiàn)象,證實帕瑞昔布鈉是安全的,可供臨床使用。

    6 小結(jié)

    國內(nèi)外市場上寵物用術(shù)后鎮(zhèn)痛藥品種稀少,注射用帕瑞昔布鈉憑借其非腸道給藥的特點在術(shù)后鎮(zhèn)痛方面療效顯著,研究證實其在人類臨床安全、有效且耐受性好,具有廣闊的市場前景,本文概述了帕瑞昔布在當(dāng)前國內(nèi)外的研究情況,旨在為帕瑞昔布于寵物臨床上的應(yīng)用研究提供較為系統(tǒng)的理論參考。

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