小分子酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合程序性死亡受體-1單抗治療晚期消化系統(tǒng)惡性腫瘤的療效評(píng)價(jià)

米智慧, 曲晶磊, 曲秀娟, 滕 贊, 陳 穎, 宋 娜

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科, 遼寧 沈陽, 110001)

研究[1]報(bào)告了截至2020年時(shí)，結(jié)直腸癌(9.40%)、肝癌(8.30%)、胃癌(7.70%)等已成為繼肺癌后導(dǎo)致死亡的主要原因，而目前惡性腫瘤的治療方案主要包括手術(shù)、放化療、介入治療、靶向治療及免疫治療等多種方法，但療效不盡如人意。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)的應(yīng)用改善了包括消化系統(tǒng)惡性腫瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤患者的預(yù)后[2]，其起效較慢，但作用時(shí)間持久。研究[3]表明小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)類藥物能夠改善腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤CD8+T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，解除惡性腫瘤的免疫抑制狀態(tài)，從而增強(qiáng)ICIs藥物的療效。程序性死亡受體-1(PD-1)是一種重要的免疫抑制分子，通過向下調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對(duì)人體細(xì)胞的反應(yīng)，以及通過抑制T細(xì)胞炎癥活動(dòng)來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)并促進(jìn)自身耐受。目前, TKI聯(lián)合PD-1單抗治療惡性腫瘤的研究多為Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗(yàn)，而對(duì)于真實(shí)世界中聯(lián)合治療的療效及安全性研究仍較少。本研究評(píng)估小分子TKI聯(lián)合PD-1單抗治療晚期消化系統(tǒng)惡性腫瘤的安全性和有效性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年3月—2021年2月在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科接受小分子TKI聯(lián)合PD-1單抗治療的晚期消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡≥18歲者; ② 病理或臨床診斷為消化系統(tǒng)惡性腫瘤者; ③ 至少有1次影像學(xué)評(píng)價(jià)者; ④ ≥1個(gè)可測(cè)量病灶者; ⑤ 充分的臟器儲(chǔ)備功能; ⑥ 病歷資料及隨訪記錄完整者。最終30例患者納入本研究，中位年齡為57歲; 男21例，女9例; 美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分1分28例, ≥2分2例; 胃癌3例，腸癌13例，肝癌8例，胰腺癌4例，食管癌2例; 既往經(jīng)歷全身二線治療8例，三線治療12例，三線以上治療10例; 肝轉(zhuǎn)移21例，非肝轉(zhuǎn)移9例。30例患者中, 23例患者可獲得微衛(wèi)星狀態(tài)，其中1例為高頻度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H), 其余22例為低頻度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-L); 16例可獲得程序性死亡受體-配體1(PD-L1)陽性聯(lián)合分?jǐn)?shù)(CPS), 其中9例CPS<1, 5例CPS≥1, 2例CPS≥10; 21例可獲得腫瘤突變負(fù)荷(TMB), 中位TMB 8突變/Mb(2.28, 17.20), 見表1。TMB被定義為每百萬堿基(Mb)中被檢測(cè)出的體細(xì)胞基因編碼錯(cuò)誤、堿基替換、基因插入或缺失錯(cuò)誤的總數(shù)。

表1 30例患者的基本臨床特征[ n(%)]

1.2 方法

納入研究的30例患者均接受了TKI聯(lián)合PD-1單抗治療，并在治療前完善血常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能、肺部及腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)等相關(guān)檢查，用藥期間定期監(jiān)測(cè)血壓、血常規(guī)、血生化及腫瘤標(biāo)志物等，定期進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒副反應(yīng)。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

主要研究終點(diǎn)為中位無進(jìn)展生存期(PFS)和疾病控制率(DCR), 次要研究終點(diǎn)為客觀緩解率(ORR)及安全性。根據(jù)實(shí)體腫瘤標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1評(píng)價(jià)客觀有效率，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD), ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%, DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)根據(jù)不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE 5.0版)進(jìn)行分級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05, 生存分析采用Kaplan-Meier法，采用描述性方法進(jìn)行安全性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效評(píng)價(jià)

有5例患者因用藥早期即無法耐受不良事件(AE)停藥而未完成療效評(píng)價(jià)，其他25例可評(píng)價(jià)療效的患者中，胃癌2例，腸癌10例，肝癌8例，胰腺癌3例，食管癌2例。25例患者療效評(píng)價(jià)結(jié)果顯示, CR 0例, PR 6例(胰腺癌1例，肝癌4例，食管癌1例), SD 14例(腸癌7例，肝癌4例，胰腺癌2例，食管癌1例), PD 5例(胃癌2例，腸癌3例), ORR為24.00%, DCR為80.00%, 中位PFS為3.99個(gè)月(95%CI為3.07～4.72), 其中5例患者仍在持續(xù)治療中。見圖1。

進(jìn)一步分析顯示, 12例胃癌及腸癌患者ORR為0%, DCR為58.33%(7/12); 8例肝癌患者ORR為50.00%(4/8), DCR為100.00%(8/8); 3例胰腺癌患者ORR為33.33%(1/3), DCR為100.00%(3/3); 2例食管癌患者ORR為50.00%(1/2), DCR為100.00%(3/3)。見圖2。

2.2 療效與腫瘤生長(zhǎng)速率(TGR)的相關(guān)性分析

TGR=100(D0-D-1)/D-1(CT0-CT-1), 其中CT0是在治療期間確定疾病進(jìn)展的CT日期, CT-1是CT0之前的CT日期, Dn是CTn靶病灶直徑的總和。TGR截止值定義為TGR中位數(shù)，為0.741%/d。根據(jù)TGR和治療前有無新發(fā)病灶(NL)將患者分為慢生長(zhǎng)(SG)組和快生長(zhǎng)(RG)組，其中SG為NL-或低TGR(<0.741%/d), RG為NL+或高TGR(≥0.741%/d)。見圖3。

共有24例患者可計(jì)算TGR, 將TGR與治療療效進(jìn)行分析，通過Fisher檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)RG組(n=12)與SG組(n=12)的療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037)。以腫瘤是否得到控制將RG組和SG組患者再細(xì)分，其中SG組療效達(dá)到PR及SD的患者12例, RG組中達(dá)到PR及SD的患者7例; SG組中PD患者0例, RG組中PD患者5例。生存分析發(fā)現(xiàn), SG組的中位PFS為4.72個(gè)月，高于RG組的3.53個(gè)月; SG組的ORR為23.08%, 高于RG的18.18%。見圖4。

2.3 安全性分析

對(duì)30例患者進(jìn)行安全性分析, AE的總發(fā)生率為90.00%(27/30), 大多數(shù)不良反應(yīng)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，對(duì)癥治療后均有好轉(zhuǎn)。無治療相關(guān)性死亡，總體不良反應(yīng)可控。見表2。將潛在的不良反應(yīng)如未發(fā)現(xiàn)替代病因(如疾病進(jìn)展、合并用藥及感染)且需要采用糖皮質(zhì)激素和/或其他免疫抑制劑治療(除外內(nèi)分泌事件如甲狀腺功能亢進(jìn)/減退、垂體炎、1型糖尿病和腎上腺功能不全可能不會(huì)采取免疫抑制治療，但仍認(rèn)為與PD-1單抗引起的自身免疫功能亢進(jìn)有關(guān))定義為免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)。根據(jù)上述定義，本研究共有6例患者發(fā)生irAEs。將是否發(fā)生irAEs與近期療效進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 30例患者治療相關(guān)不良反應(yīng)[ n(%)]

3 討 論

目前國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)的用于消化系統(tǒng)惡性腫瘤的PD-1單抗包括納武利尤單抗及卡瑞利珠單抗。一項(xiàng)納武利尤單抗對(duì)比伊立替康治療晚期胃癌療效及TGR對(duì)腫瘤應(yīng)答影響的回顧性研究[4]報(bào)告顯示，腫瘤生長(zhǎng)較慢的患者對(duì)納武利尤單抗治療的應(yīng)答更佳。REGONIVO研究[5]報(bào)告了微衛(wèi)星穩(wěn)定型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者對(duì)瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療表現(xiàn)出了較高的應(yīng)答率，總體ORR達(dá)40.00%, 該研究中胃癌的ORR達(dá)44.00%。另外一項(xiàng)侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療既往治療失敗的胃癌、結(jié)直腸癌(非MSI-H/pMMR)及膽管癌等患者的療效與安全性的II期、單臂、開放的臨床試驗(yàn)[6]報(bào)告了其ORR為10.00%～32.00%, 且不良反應(yīng)可控。一項(xiàng)SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝癌、胃癌/胃食管結(jié)合部癌的IA/IB期研究[7]共納入了43例患者, 39例可評(píng)估療效患者的總體ORR為30.80%, 其中8例(44.40%)肝癌患者、5例(20.00%)胃癌/胃食管結(jié)合部癌患者疾病達(dá)PR, 7例(38.90%)肝癌患者、13例(52.00%)胃癌/胃食管交界處癌患者疾病達(dá)SD, 晚期胃癌/胃食管交界處癌的治療耐受性良好，但應(yīng)答率不如肝癌。

腫瘤血管生成是腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素[8], 與正常組織的血管不同，高度異常的腫瘤血管[9]通過減少免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)產(chǎn)生免疫抑制，從而限制了免疫治療的療效[10]。因此，促使腫瘤血管正?；瘜?duì)于提高惡性腫瘤治療療效尤為重要。一方面，TKI類藥物作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)酪氨酸激酶，阻斷VEGFR信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管生成，逆轉(zhuǎn)VEGF導(dǎo)致的免疫抑制[11]; 另一方面，該類藥物可以促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)，提高免疫治療的療效[12]。上述作用機(jī)制為免疫治療聯(lián)合抗血管生成靶向藥物治療惡性腫瘤提供了理論基礎(chǔ)。

臨床前研究[13]也證實(shí)，在結(jié)直腸惡性腫瘤模型中，瑞戈非尼及PD-1單抗均能夠抑制MC38腫瘤的生長(zhǎng)，而聯(lián)合治療或者在應(yīng)用PD-1單抗后應(yīng)用瑞戈非尼均能顯著增強(qiáng)抑制腫瘤生長(zhǎng)作用，表明兩藥之間存在協(xié)同效應(yīng)。一項(xiàng)關(guān)于瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗或帕博利珠單抗治療18例微衛(wèi)星穩(wěn)定型的轉(zhuǎn)移性腸癌的回顧性研究[14]結(jié)果提示, 13例(72.20%)患者出現(xiàn)PD, 5例患者(27.78%) SD, 中位PFS為2.00個(gè)月。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥在轉(zhuǎn)移性胃癌及腸癌的療效與上述回顧性研究類似，但與REGONIVO研究[5]的高應(yīng)答率存在顯著差異。對(duì)比基線特征發(fā)現(xiàn), REGONIVO研究入組患者具有以下特點(diǎn): ① 體能狀態(tài)較好，98.00%患者ECOG評(píng)分為0分。② PD-L1 CPS>1患者比率高達(dá)41.00%。研究[15]表明, PD-1單抗的療效與腫瘤突變負(fù)荷、PD-L1 等表達(dá)水平等有關(guān)。在胃癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌患者中，腫瘤突變負(fù)荷高的患者接受PD-1單抗治療的應(yīng)答率高且預(yù)后較好[16-17]。③ 肝轉(zhuǎn)移患者比率(56.00%)相對(duì)較低。本研究中，肝轉(zhuǎn)移占總納入人數(shù)的70.00%。值得注意的是，本研究納入的患者人群更符合臨床特點(diǎn)。因此，針對(duì)聯(lián)合用藥需要保持清醒的認(rèn)識(shí)，避免盲從，并且需更大規(guī)模隊(duì)列研究來進(jìn)一步評(píng)估及確認(rèn)聯(lián)合用藥的療效。

本研究報(bào)告了晚期肝癌、食管癌及胰腺患者對(duì)聯(lián)合用藥具有良好的反應(yīng)，肝癌患者的ORR達(dá)50.00%(4/8), DCR達(dá)100.00%(8/8), 與PD-1抑制劑SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝癌、胃癌/胃食管交接部癌的IA/IB期研究[4]結(jié)果接近。但由于樣本量較小，需通過擴(kuò)大樣本量的研究進(jìn)行驗(yàn)證。不同人群的TGR存在差異, MASUISHI T等[18]對(duì)比了晚期結(jié)直腸癌患者對(duì)于瑞戈非尼或TAS-102的應(yīng)答率，并證實(shí)了SG組的腫瘤對(duì)于TAS-102的應(yīng)答率更高，而在快生長(zhǎng)組中兩者沒有明顯差異。本研究首次證實(shí)了聯(lián)合用藥中TGR慢的患者較TGR快的患者無進(jìn)展生存期更長(zhǎng)。PD-1單抗通過阻斷腫瘤PD-L1與PD-1的結(jié)合，消除腫瘤的免疫抑制，激活T細(xì)胞識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞[19-21], 其中記憶T細(xì)胞能夠長(zhǎng)期維持免疫記憶，使機(jī)體對(duì)腫瘤產(chǎn)生長(zhǎng)期免疫應(yīng)答[22-24]。一項(xiàng)回顧性研究[25]描述了單用免疫療法治療惡性腫瘤的反應(yīng)時(shí)間及作用持續(xù)時(shí)間，該研究共納入了262例患者, 76例患者腫瘤明顯縮小，而在這76例患者中, 48例患者在用藥3個(gè)月時(shí)起效，這表明免疫治療較傳統(tǒng)的化療及手術(shù)等方式反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致免疫治療在TGR快的患者中很難發(fā)揮效果。一項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床研究[26]報(bào)告了在微衛(wèi)星不穩(wěn)定型腸癌患者中免疫治療與化療的生存曲線在用藥的前期存在交叉，這也說明即使在免疫治療優(yōu)勢(shì)人群中，TGR快的患者對(duì)于免疫治療的療效也是受限的。

將本研究是否發(fā)生irAE與DCR進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，兩者具有顯著相關(guān)性。2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)會(huì)議公布了ATTRACTION-2研究[27]的3年隨訪結(jié)果，即納武利尤單抗治療發(fā)生irAE較不發(fā)生此類反應(yīng)的患者PFS及OS均延長(zhǎng)。免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)通常與免疫相關(guān)，可見于全身各系統(tǒng)[28]。單藥免疫治療不良反應(yīng)發(fā)生晚，且重度不良反應(yīng)發(fā)生率低，但是聯(lián)合用藥時(shí)會(huì)使irAE發(fā)生時(shí)間提前。在關(guān)于納武利尤單抗聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑靶向治療晚期腎癌的研究[20]中發(fā)現(xiàn), Ⅲ～Ⅳ級(jí)AE發(fā)生率高達(dá)73%和60%。聯(lián)合用藥提高了不良反應(yīng)發(fā)生率，這要求醫(yī)師在臨床應(yīng)用中應(yīng)小心謹(jǐn)慎，在聯(lián)合用藥時(shí)需根據(jù)患者的體能及耐受調(diào)整用藥劑量，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并甄別不良反應(yīng)。

TKI聯(lián)合PD-1單抗治療惡性腫瘤的研究尤其是REGONIVO研究[5]的療效給人們治療消化道腫瘤帶來非常大的驚喜，但是這些研究多為Ⅰ期及II期臨床試驗(yàn)，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深入的研究以得到更加真實(shí)的臨床數(shù)據(jù)，為臨床醫(yī)師合理用藥提供指導(dǎo)。本研究以REGONIVO研究[5]為啟發(fā)，納入了應(yīng)用PD-1單抗聯(lián)合包括瑞戈非尼在內(nèi)的抗血管生成TKI類藥物治療的晚期消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者，證實(shí)在晚期胃及腸惡性腫瘤的治療上并沒有達(dá)到與REGONIVO研究[5]類似的高應(yīng)答率，提示在臨床應(yīng)用時(shí)需要更加精準(zhǔn)篩選有可能獲益的人群，根據(jù)個(gè)體的差異選擇不同的組合及用藥劑量，以期給患者帶來更好的療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。通過分析TGR與療效發(fā)現(xiàn), TGR慢的患者聯(lián)合用藥中位生存時(shí)間及ORR較TGR快的患者更高。本研究為回顧性研究、樣本量小、隨訪時(shí)間短，有必要在未來的臨床實(shí)踐及臨床研究中對(duì)TKI聯(lián)合PD-1單抗的療效、安全性以及可能預(yù)測(cè)其療效的生物標(biāo)記物進(jìn)行進(jìn)一步的探索。