生酮飲食與代謝相關(guān)脂肪性肝病的關(guān)系

張汀樾, 李鈺婷, 李小舟, 李 健, 江 波

(1. 中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院, 湖南 長(zhǎng)沙, 410013;2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院 婦科, 北京, 100038;3. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)腫瘤綜合治療科, 北京, 100038)

代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)曾被稱為非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)[1], 鑒于對(duì)脂肪性肝病發(fā)病機(jī)制的不斷了解, 2020年國(guó)際專家共識(shí)[2]建議將NAFLD更名為MAFLD, 并提出了新的更為積極的診斷標(biāo)準(zhǔn)，不再考慮飲酒或合并其他肝臟疾病等病因。MAFLD是引起慢性肝病的最常見(jiàn)原因，其流行病學(xué)和人口特征在世界范圍內(nèi)各不相同，但通常平行于肥胖癥的患病率[3]。調(diào)查[4]表明，大部分肥胖癥會(huì)發(fā)展為MAFLD。治療肥胖癥和MAFLD最常用和有效的措施是生活方式干預(yù)和減重手術(shù)[5]。

作為飲食干預(yù)措施之一，生酮飲食已被越來(lái)越多地應(yīng)用于肥胖癥的治療。生酮飲食的特點(diǎn)是3%～5%的供能來(lái)自于碳水化合物, 70%～75%的供能來(lái)自于脂肪，故生酮飲食的脂肪攝入比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于均衡飲食。標(biāo)準(zhǔn)化生酮飲食的減脂減重效果是明確的，對(duì)MAFLD的療效也有報(bào)道。飲食習(xí)慣在MAFLD的發(fā)生、發(fā)展和治療中起到重要作用[6]。研究[7]表明，即使體質(zhì)量保持不變，高脂飲食也可能導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性，從而導(dǎo)致MAFLD的發(fā)生與加重。這與生酮飲食減脂減重以及改善MAFLD似乎形成悖論。本研究對(duì)生酮飲食與MAFLD的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 生酮飲食及其應(yīng)用

生酮飲食是指對(duì)每日攝入能量總額進(jìn)行限定，且碳水化合物攝入量限制在50 g/d以下，蛋白質(zhì)攝入為1 g/(kg·d), 其余的能量由脂肪供給的飲食方式。生酮飲食有多種類型，其共同點(diǎn)為嚴(yán)格限制碳水化合物的攝入[8]。生酮飲食分類及其具體要求見(jiàn)表1。當(dāng)生酮飲食作為糖尿病、多囊卵巢綜合征(PCOS)的干預(yù)措施時(shí)，每日攝入能量約為患者的基礎(chǔ)代謝量[9-10]。

表1 生酮飲食分類及其具體要求

1921年，生酮飲食被確定為難治性癲癇的替代療法[11]。由于饑餓或糖供給不足而動(dòng)用機(jī)體內(nèi)的脂肪，在肝內(nèi)經(jīng)β-氧化產(chǎn)生的大量乙酰CoA, 部分被轉(zhuǎn)變成酮體，包括β-羥丁酸、乙酰乙酸和丙酮，并向肝外輸出，進(jìn)入血液循環(huán)。治療難治性癲癇的機(jī)制尚未明確，目前的研究多集中于β-羥丁酸對(duì)信號(hào)通路和離子泵的影響。近年來(lái)，因生酮飲食療法具有良好的有效性并易于堅(jiān)持，越來(lái)越多的人采取生酮飲食療法來(lái)達(dá)到減輕體質(zhì)量的目的[12]。

2 MAFLD

2.1 MAFLD的特征及危險(xiǎn)因素

成人MAFLD患病率為10%～30%[2], 是引起慢性肝病的最常見(jiàn)原因。預(yù)計(jì)到2030年, MAFLD將成為肝移植的最常見(jiàn)原因[3]。MAFLD最重要的危險(xiǎn)因素為代謝綜合征。70%的肥胖癥患者和80%的糖尿病患者合并MAFLD[13]。MAFLD與代謝綜合征可能存在雙向影響[14]。

2.2 MAFLD的可能發(fā)病機(jī)制

MAFLD的特征是肝脂肪堆積，并可增高肝炎、肝纖維化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。MAFLD病因?qū)W機(jī)制尚不清楚。近年來(lái)有多種機(jī)制假說(shuō)，其共同點(diǎn)為胰島素抵抗在MAFLD發(fā)病中起到至關(guān)重要的作用[15]。脂肪組織中的胰島素抵抗導(dǎo)致脂解作用失調(diào)，從而導(dǎo)致脂肪酸的不適當(dāng)釋放。游離脂肪酸與肝細(xì)胞膜的Toll樣受體4(TLR4)結(jié)合，調(diào)控糖脂代謝過(guò)程，同時(shí)激活核因子-κB(NF-κB)炎癥相關(guān)信號(hào)通路，在脂毒性和炎癥間形成惡性循環(huán)，從而使肝臟組織發(fā)生病理學(xué)和生化特征的復(fù)雜變化[3]。

3 生酮飲食與MAFLD的關(guān)系

胰島素抵抗、肥胖癥與MAFLD密切相關(guān)[16-17]。胰島素抵抗是肝細(xì)胞脂肪變性的重要環(huán)節(jié)之一[13]。降低胰島素抵抗水平是治療MAFLD的重要環(huán)節(jié)。減重能有效治療MAFLD, 降低>5%的體質(zhì)量將顯著改善MAFLD患者的NAFLD活動(dòng)性積分(NAS)[18]。

3.1 生酮飲食與胰島素抵抗

生酮飲食在干預(yù)2型糖尿病中具有顯著效果[9]。因嚴(yán)格限制碳水化合物的攝入，胰島素水平反饋性下降[19]、胰島素受體敏感性增加[20]、胰島素生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)水平下降[21], 肝糖原的分解速度穩(wěn)定，減少了2型糖尿病患者血糖的波動(dòng)。

一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究[22]提示，生酮飲食顯著改善患者的血糖狀況，并降低空腹胰島素水平。另一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)[23]提示，與低熱量飲食相比，生酮飲食可有效改善2型糖尿病患者血糖，具有良好的安全性與耐受性。隨機(jī)對(duì)照研究[24]將生酮飲食與美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)建議的飲食方式對(duì)比，發(fā)現(xiàn)生酮飲食可明顯降低2型糖尿病患者糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯及體質(zhì)量水平。研究[25]表明，生酮飲食可有效改善2型糖尿病患者的空腹胰島素水平與胰島素抵抗。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[26]將生酮飲食與中碳水-限制卡路里-低脂飲食(MCCR)對(duì)比，發(fā)現(xiàn)生酮飲食可以降低2型糖尿病患者的糖尿病相關(guān)藥物使用量。上述研究充分說(shuō)明了生酮飲食干預(yù)治療2型糖尿病患者的有效性和安全性。

除2型糖尿病外，多囊卵巢綜合征也是與胰島素抵抗極為相關(guān)的常見(jiàn)疾病之一。PCOS患者胰島素抵抗的原因是胰島素依賴受體酪氨酸磷酸化水平下降[10]。PCOS病因不明，尚無(wú)有效治愈方案，生活方式干預(yù)是其首選的基礎(chǔ)治療手段[27]。生酮飲食已被作為PCOS患者的生活干預(yù)措施且效果良好[10]。

文獻(xiàn)[28]報(bào)道，給予11例體質(zhì)量指數(shù)(BMI)>27 kg/m2的PCOS患者24周生酮飲食干預(yù)，患者平均體質(zhì)量下降12%，黃體生成素與卵泡刺激素比值(LH/FSH)下降36%, 空腹胰島素下降54%。本課題組也進(jìn)行了肥胖伴PCOS患者生酮飲食與口服避孕藥比較的單中心研究，結(jié)果提示，生酮飲食較口服避孕藥具有更好的降低體脂、恢復(fù)卵巢排卵功能的效果，且依從性更佳。研究[29]表明，對(duì)PCOS患者進(jìn)行為期8周的低碳水化合物飲食干預(yù)，結(jié)果顯示，患者空腹胰島素水平、進(jìn)食后2 h胰島素水平、胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型(HOMA)水平均有顯著改善，提示低碳水化合物飲食能顯著改善PCOS患者的胰島素抵抗水平。

綜上所述，生酮飲食可有效改善2型糖尿病與PCOS患者的胰島素抵抗水平，降低患者并發(fā)MAFLD的可能性。此外，從緩解胰島素抵抗的角度來(lái)看，生酮飲食可能為脂肪肝的治療提供了新的途徑。

3.2 生酮飲食與肥胖

低碳水化合物生酮飲食(LCKD)可有效治療肥胖癥，對(duì)其相關(guān)的MAFLD也具有良好的干預(yù)效果。一項(xiàng)研究[30]初步評(píng)估了生酮飲食對(duì)肥胖相關(guān)性MAFLD的影響, 5例平均BMI為36.4 kg/m2且經(jīng)活檢確診為脂肪肝疾病的患者接受生酮飲食干預(yù)6個(gè)月后，平均體質(zhì)量下降了12.8 kg(范圍為0～25.9 kg); 再次行肝活檢提示，肝細(xì)胞脂肪變性、炎癥等級(jí)與纖維化方面均有顯著改善。

另一項(xiàng)研究[31]對(duì)BMI為(36.58±0.54) kg/m2的14例肥胖男性進(jìn)行為期12周的生酮飲食干預(yù)，發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量、低密度脂蛋白膽固醇水平、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平均有顯著降低，代謝綜合征均有所好轉(zhuǎn); 92.86%的患者肝脂肪變性水平降低，其中21.40%的患者肝脂肪變性完全消退，說(shuō)明生酮飲食干預(yù)改善MAFLD是有效和安全的。

最近的一項(xiàng)研究[32]將20例PCOS合并脂肪肝的肝功能異常肥胖女性隨機(jī)分為生酮飲食組和保肝藥物治療組，共干預(yù)12周，結(jié)果表明，生酮飲食組患者體質(zhì)量由(87.19±11.14) kg降至(75.41±8.01) kg, BMI由(32.81±3.75) kg/m2降至(28.33±2.62) kg/m2; 干預(yù)4周時(shí)，生酮飲食組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶及天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶即恢復(fù)正常; 干預(yù)12周時(shí)，生酮飲食組6例脂肪肝體征消失; 保肝藥物治療組患者體質(zhì)量無(wú)明顯變化, 10例脂肪肝患者中僅有1例脂肪肝體征消失。上述結(jié)果提示，與保肝藥物治療相比，生酮飲食可以快速、有效地改善脂肪肝引起的肝功能異常，同時(shí)還有降低體質(zhì)量的作用。

3.3 生酮飲食與MAFLD的直接關(guān)系

基礎(chǔ)研究[33]表明，生酮飲食可通過(guò)多種機(jī)制預(yù)防和治療MAFLD。生酮飲食改變肝線粒體代謝通量與氧化還原狀態(tài)。LUUKKONEN P K等[34]使用位置同位素異構(gòu)體示蹤劑對(duì)10例超重/肥胖患者中的肝線粒體通量及其調(diào)節(jié)劑進(jìn)行了定量分析，發(fā)現(xiàn)在生酮飲食誘導(dǎo)的MAFLD逆轉(zhuǎn)過(guò)程中，肝線粒體代謝通量與氧化還原狀態(tài)顯著改善，這些改變與甘油三酯的凈水解增加、糖異生增加和血清胰島素濃度降低有關(guān)，也與脂肪酸向生酮的分配增加、肝線粒體氧化還原狀態(tài)的增加和肝細(xì)胞檸檬酸合酶通量的降低有關(guān)。另外，生酮飲食可以增加肥胖癥患者溶酶體酸性脂肪酶(LAL)活性，而LAL的低活性可能與MAFLD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[35]。另外，酮體可促進(jìn)組蛋白乙?；^(guò)程，提高氧化應(yīng)激抵抗水平，激活具有抗炎作用的GPR109A分子，并能抑制促炎關(guān)鍵信號(hào)平臺(tái)NLRP3等。見(jiàn)圖1。

飲食與腸道微生物群落相互作用，可能有助于治療MAFLD。MARDINOGLU A等[36]使用多組學(xué)方法研究了生酮飲食對(duì)肥胖MAFLD患者腸道菌群的影響，結(jié)果提示腸道菌群快速變化，循環(huán)葉酸增加，參與肝臟中依賴葉酸的一碳單位代謝的基因表達(dá)上調(diào)。另外，酮體還可誘導(dǎo)飽腹感，減少總能量的攝入。

需要注意的是，生酮飲食有別于高脂飲食。有的患者自以為實(shí)施生酮飲食，但對(duì)攝入總能量未加嚴(yán)格控制，事實(shí)上采取的是高脂飲食，導(dǎo)致了膽固醇升高、肝酶升高和潛在的MAFLD風(fēng)險(xiǎn)升高。高脂飲食導(dǎo)致肝酶升高及潛在的MAFLD風(fēng)險(xiǎn)升高的原因是其促進(jìn)了白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-1β(IL-1β)、人巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等炎癥因子的釋放，引起肝臟的長(zhǎng)期低度炎癥，且能量供應(yīng)過(guò)剩會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞線粒體功能障礙，引發(fā)線粒體氧化磷酸化受損，進(jìn)一步損傷肝細(xì)胞。因此，生酮飲食需在營(yíng)養(yǎng)師的指導(dǎo)下和醫(yī)師的監(jiān)控下進(jìn)行，以保障療效和安全性[37]。

生酮飲食配合適當(dāng)運(yùn)動(dòng)可發(fā)揮協(xié)同作用[38]。在接受生酮飲食干預(yù)的糖尿病小鼠中，中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)可改善胰島素敏感性，同時(shí)避免肝脂肪變性，提示在實(shí)施生酮飲食時(shí)可與適宜強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)相結(jié)合。

4 小 結(jié)

生酮飲食可以有效改善患者的胰島素抵抗水平與肥胖程度，降低患者發(fā)生MAFLD的風(fēng)險(xiǎn)。此外，生酮飲食雖是脂肪比率較高的飲食方式，但是有總熱量的控制，因此不會(huì)有多余脂肪的蓄積。另外，生酮飲食還可以通過(guò)提高氧化應(yīng)激抵抗水平、減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)肝細(xì)胞代謝等多種機(jī)制，有效預(yù)防和治療MAFLD。

關(guān)于生酮飲食與MAFLD的研究日益增多，雖然已經(jīng)證明生酮飲食對(duì)于改善MAFLD的有效性，但其機(jī)制依然不明確，需要進(jìn)一步深入研究。此外，目前生酮飲食的作用只在短期得到了證實(shí)，更長(zhǎng)時(shí)間的生酮飲食對(duì)MAFLD的有效性及安全性尚待臨床研究探討。