皮下注射和舌下含服免疫治療兒童變應性鼻炎伴哮喘的長期療效研究

胡斌 譚允寧 柯婧姝 何清泉

變應性鼻炎（allergic rhinitis,AR）和過敏性哮喘（allergic asthma,AS）均是氣道黏膜炎癥性疾病，有“同一氣道，同一疾病”的概念[1]，國內(nèi)2010年3～14歲兒童哮喘發(fā)病率為3.02%[2]，2011年6～13歲兒童AR的平均發(fā)病率為9.8%[3]，研究顯示哮喘在AR患者中發(fā)生率可達40%，而AR在哮喘患者中發(fā)生率可高達30%-80%[4]。隨著城市化進程不斷推動，AR及AS等呼吸道過敏性疾病發(fā)病率還在不斷增長。WHO對于過敏性疾病的治療建議采取“四位一體”聯(lián)合方案[5]，即避免接觸過敏原、藥物治療、變應原特異性免疫治療（allergen specific immunotherapy,ASIT）和患者教育。其中，ASIT被認為是唯一有可能改變過敏性疾病自然進程的治療方式[6]。目前常用的免疫治療方法包括皮下注射特異性免疫治療（subcutaneous immunotherapy,SCIT）和舌下含服特異性免疫治療（sublingual immunotherapy,SLIT）。本文回顧性分析SCIT和SLIT治療兒童變應性鼻炎伴哮喘的臨床療效，尤其是停藥2年后的長期療效，并對兩種免疫治療方法作療效比較，現(xiàn)將結果報道如下。

資料與方法

1 一般資料

收集整理了2012年1月～2018年12月來我院就診治療并完成5年隨訪觀察的98例5～13歲變應性鼻炎伴哮喘患兒臨床資料，并進行回顧性分析。根據(jù)免疫治療的給藥途徑分為SCIT組和SLIT組，每組各49例患者完成治療且檔案資料完整，所有患兒均接受3年治療并停藥2年觀察。SCIT組男性35例，女性14例，平均年齡8.71±2.56歲；SLIT組男性32例，女性17例，平均年齡8.49±3.38歲；兩組患兒在男女比例（χ2=0.96，P＞0.05）和年齡（T=-0.64，P＞0.05）上無統(tǒng)計學差異。

入組標準：①診斷均參照兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）[7]和變應性鼻炎診斷和治療指南（2015年，天津）[8]；②粉塵螨和戶塵螨檢查均為陽性（血清特異性IgE＞0.70kUA/L，2級以上），合并/不合并其他過敏原，且塵螨為主要過敏原（篩查了粉塵螨、戶塵螨、狗毛、貓毛、蟑螂、霉菌、梧桐花粉、棉絮8種吸入性過敏原）；③患者均為非急性發(fā)作期的輕-中度哮喘。

排除標準：①患者的FEV1＜70%或者有中重度持續(xù)、未控制哮喘；②正在應用ACE抑制劑或β受體阻滯劑藥物的患者；③隨訪檔案資料不完整的患者。

2 治療方案

使用屋塵螨變應原制劑（Alutard SQ,ALK公司，丹麥）進行SCIT，治療分為劑量遞增期和劑量維持期。在上臂遠端1/3處進行皮下注射，遞增期每周注射1次，遞增方案如下：20、40、80、200、400、800、2000、4000、8000、10000、20000、40000、60000、80000、100000 SQ-U，共計15周；從第17周開始進入維持劑量，使用劑量100000 SQ-U注射一次（1ml），每隔4周注射一次直至療程結束。療程3年。

SLIT采用粉塵螨滴劑（暢迪，浙江我武生物科技股份有限公司，中國）1～4號進行，治療分為劑量遞增期和維持期。遞增期治療方案為第1、2、3周分別使用粉塵螨滴劑1、2、3號，第1～7天分別按1、2、3、4、6、8、10滴順序遞增；第4周進入治療維持期，使用滴劑4號，每次3滴/天，直到療程結束。療程3年。

3 評估指標

記錄所有患者在治療前、治療1、2、3年以及停藥2年時哮喘日間癥狀評分（Daytime Asthma Symptom Scores,DASS）、哮喘夜間癥狀評分（Nighttime Asthma Symptom Scores,NASS）、鼻炎的癥狀評分（Total Nasal Symptoms Score,TNSS）、哮喘藥物評分（Total Asthma Medication Score,TAMS）、鼻炎藥物評分（Total Rhinitis Medication Score,TRMS）和第1秒用力呼氣容積（Forced Expivatory Volume in one second,FEV1）。

哮喘癥狀評分[9]：①日間癥狀評分：5分，癥狀嚴重，以至受試者不能工作及正常生活；4分，1天中較多時間癥狀較重，對工作和生活有影響；3分，1天中較多時間有輕微癥狀，但對生活和工作影響不大；2分，2次或2次以上很短癥狀；1分，少許癥狀，持續(xù)很短；0分，無癥狀。②夜間癥狀評分：4分，晚上不能入睡；3分，醒來多次；2分，醒來2次，包括早醒；1分，醒來1次或早醒；0分，無癥狀。

鼻炎癥狀評分[10]：流涕：3分，≥10次；2分，5～9個；1分，≤4次；0分，無癥狀（每日擤鼻次數(shù)）。鼻癢：3分，蟻行感，難以忍受；2分，蟻行感，但可忍受；1分，間斷鼻癢；0分，無癥狀。噴嚏：3分，≥11個；2分，6～10個；1分，3～5個；0分，一次連續(xù)噴嚏個數(shù)＜3個。鼻塞：3分，幾乎全天用口呼吸；2分，間歇或交互性；1分，有意識吸氣；0分，無癥狀。四個鼻部癥狀評分之和為癥狀總評分。

藥物評分標準[10]如下：口服、鼻用抗組胺藥計1分，抗白三烯藥物1分，支氣管擴張藥計1分；局部用糖皮質(zhì)激素（吸入或鼻用）計2分，口服糖皮質(zhì)激素計3分，支氣管擴張藥物和吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合計3分，累計總分即為藥物評分。

4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料采用卡方檢驗。計量資料符合正態(tài)分布以均值±標準差（±s）來描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)[25分位；75分位]（M[Q1；Q2]）來描述，組間比較采用獨立樣本W(wǎng)ilcoxon秩和檢驗或者非參數(shù)檢驗Mann-Whitnet U；組內(nèi)比較均采用多個相關樣本的Firedman非參數(shù)檢驗，組內(nèi)的兩兩比較采用q檢驗。P＜0.05代表差異具有統(tǒng)計學意義。

結果

1 治療前后SCIT和SLIT兩組患兒癥狀評分比較

與治療前基線相比，在治療1、2、3年和停藥2年后，SCIT和SLIT兩組患兒的DASS、NASS和TNSS均顯著降低（P＜0.05）。與治療1年相比，SCIT組患兒的DASS、NASS在治療2年后進一步持續(xù)改善（t值分別為3.77、4.09，P＜0.05）；與治療2年比，治療3年后僅DASS進一步降低（t值=3.93，P＜0.05）。與治療1年比，SLIT組患兒治療2年后TNSS持續(xù)改善（t值=3.71，P＜0.05）；與治療2年比，治療3年后DASS進一步顯著降低（t值=4.12，P＜0.05）。與治療3年后相比，兩組患兒的DASS、NASS和TNSS在停藥2年后均無顯著性差異（P＞0.05）。

基線時，兩組患兒間的DASS、NASS和TNSS差異均不顯著（P＞0.05）；治療1年后，SLIT組的DASS顯著低于SCIT組，而SCIT組患兒的TNSS明顯更低（P＜0.05）；在治療2、3年和停藥2年后，兩組間的DASS、NASS和TNSS差異均不顯著（P＞0.05），見表1。

表1 SCIT和SLIT兩組患兒治療前后癥狀評分比較（分，M[Q1;Q2]）

2 治療前后SCIT和SLIT兩組患兒藥物評分比較

與基線相比，在治療1、2、3年和停藥2年后，SCIT和SLIT兩組患兒的TAMS和TRMS均顯著降低（P＜0.05）。與治療3年后相比，兩組患兒的TAMS和TRMS在停藥2年后均無顯著性差異（P＞0.05）。

基線時，SLIT組患兒的TAMS顯著低于SCIT組的（P＜0.05），兩組間的TRMS差異不顯著（P＞0.05）；治療1、2、3年和停藥2年后，兩組患兒間的TAMS和TRMS差異均不顯著（P＞0.05），見表2。

表2 SCIT和SLIT兩組患兒治療前后藥物評分比較(分，M[Q1;Q2])

3 治療前后SCIT和SLIT兩組患兒肺功能水平比較

與基線相比，在治療1、2、3年和停藥2年后，SCIT和SLIT兩組患兒的FEV1均顯著升高（P＜0.05）；與治療1年相比，兩組患兒的FEV1進一步明顯改善（q值分別為-4.61、-4.79，P＜0.05）。

兩組患者在基線和治療1年時，SCIT組患兒的FEV1顯著高于SLIT組的（P＜0.05）；治療2、3年和停藥2年后，兩組間差異均不顯著（P>0.05），見表3。

表3 SCIT和SLIT兩組患兒治療前后FEV1比較(M[Q1;Q2])

討論

目前有很多針對過敏性癥狀控制的安全且經(jīng)濟的藥物，但是很多患兒的癥狀并不能得到很充分的控制。更重要的是，單純的對癥藥物治療并不能改變過敏性疾病的進程，而且只要癥狀存在，藥物就必須長期反復的使用，而這通常是伴隨終生的。ASIT治療是一種對因療法，作用于人體的免疫機制進而誘導產(chǎn)生免疫耐受。特異性免疫治療可誘導前體細胞（Th0)向Th1細胞和Treg偏移，而Treg也具有促進Th0向Th1細胞分化和抑制Th0向Th2細胞分化的作用，從而調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡[11]。同時，大量募集的Treg細胞能夠產(chǎn)生IL-10和TGF-β這兩種細胞因子，可促進sIgG4等阻斷性抗體的產(chǎn)生，最終產(chǎn)生免疫耐受[12，13]。免疫耐受的產(chǎn)生意味著疾病被修飾，疾病修飾的主要臨床體現(xiàn)在完成特異性免疫治療和/或疾病預防后能夠達到長期的癥狀緩解，其作用還包括預防現(xiàn)有癥狀的加重、預防兒童過敏性鼻炎發(fā)展成為哮喘[6]、還可以預防產(chǎn)生新的過敏[14，15]。

在最新的過敏癥免疫治療國際共識[16]中明確指出ASIT對變應性鼻炎和哮喘的治療作用已毫無爭議。SCIT作為傳統(tǒng)的給藥方式，是伴隨ASIT而誕生的，至今已有100多年的應用歷史，SCIT吸收效果良好，其療效在變應性鼻炎和哮喘患者中被廣泛評估。很多研究總結出SCIT顯著改善哮喘癥狀以及減少對癥藥物的使用，具有好的療效[17，18]。本研究中49例變應性鼻炎伴哮喘患兒在SCIT治療后哮喘和鼻炎的癥狀均得到了顯著改善，而且隨著治療療程的延長療效進一步得到鞏固，抗過敏藥物的使用明顯減少，肺功能也得到了顯著改善。這與國內(nèi)吳少皎等[19]的研究結果一致。SLIT是世界衛(wèi)生組織（WHO）提倡的、近20年來最受關注的ASIT給藥途徑，推薦SLIT為“可替代傳統(tǒng)皮下注射特異性免疫治療的方法”[5]。在最新的世界變態(tài)反應組織（WAO）關于SLIT的2013年意見書[6]中不僅肯定了SLIT的臨床療效和安全性，同時指出在呼吸道過敏性疾病的治療策略中，SLIT應作為初始、早期的治療手段應用于臨床，且其應用不需以藥物治療失敗為前提。SLIT在中國已應用十余年，已有多項研究證實了它對變應性鼻炎和哮喘的臨床療效[20，22]。同樣，本研究中49例SLIT組患兒在治療3年后癥狀得到了顯著改善，對癥藥物減少，肺功能也得到了顯著改善。

相比對癥藥物，ASIT不僅具有治療作用，同時還有長期療效。但由于長期療效研究的時間跨度較長、難度較大，國內(nèi)關于SCIT和SLIT治療變應性哮喘和鼻炎長期療效的研究報道較少。黃贇等[23]對56例5～12歲過敏性哮喘伴變應性鼻炎患兒進行30個月的標準化SCIT治療，發(fā)現(xiàn)患兒的哮喘、鼻炎癥狀明顯減輕，用藥減少，VAS評分降低，在停止治療后的6年仍能維持長期療效。田曼等[24]通過觀察80例輕-中度過敏性哮喘患者SLIT 治療2年、停止SLIT后1年的癥狀、用藥情況發(fā)現(xiàn)，SLIT療效在停止治療1年后仍能維持。本研究患兒接受3年SCIT或者SLIT治療，在終止治療2年后，與治療3年后相比，SCIT和SLIT組患者的DASS、NASS、TNSS、TAMS、TRMS和FEV1差異均不顯著（P＞0.05）。SCIT和SLIT治療都能使變應性鼻炎伴哮喘患兒獲得5年以上的長期療效。

近年來關于SCIT和SLIT臨床研究的文獻較多，然而關于SCIT與SLIT療效直接比較的研究很少，且周期短、樣本量小。Eifan等[25]發(fā)現(xiàn)兒童塵螨過敏性哮喘和(或)鼻炎采用SCIT或SLIT(各16例)治療1年，兩者療效無差異。朱亮等[26]發(fā)現(xiàn)塵螨過敏的中一重度持續(xù)性AR患者采用SCIT或SLIT進行2年特異性免疫治療均能獲得良好效果，且兩種治療方式的總體療效未見明顯差別。一項薈萃分析結果亦顯示[27]：SCIT和SLIT治療在改善鼻部癥狀評分方面差異無統(tǒng)計學意義。本研究發(fā)現(xiàn)在SCIT和SLIT治療2、3年和停藥2年后，兩組間的DASS、NASS、TNSS、TAMS、TRMS和FEV1差異均不顯著，顯示可見對于塵螨致敏的變應性鼻炎伴哮喘患兒，兩種免疫治療的療效相當。