慢性鼻竇炎術(shù)后局部激素不同給藥方式的研究進(jìn)展

楊雙元，楊婷，李陳，王洲，劉暉，趙玉祥

(1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710068；2.陜西省人民醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，陜西 西安 710068)

慢性鼻竇炎(chronic rhinosinusitis，CRS)是耳鼻咽喉科的常見病、多發(fā)病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及解剖結(jié)構(gòu)、遺傳、環(huán)境等多種因素[1]。據(jù)報(bào)道，我國人群CRS總體患病率大約為8%[2]，嚴(yán)重影響著人們的生活質(zhì)量和身心健康[3]。為了更切合臨床實(shí)際需要，世界各國學(xué)會(huì)均制定了相應(yīng)的診療指南，以指導(dǎo)臨床區(qū)別對(duì)待不同患者，獲得更合理的治療手段。2018中國CRS指南將其是否伴有鼻息肉，劃分為慢性鼻竇炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP)和慢性鼻竇炎不伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis without nasal polyps，CRSsNP)兩種類型[1]，其中CRSwNP臨床癥狀更重，術(shù)后更易復(fù)發(fā)[4]。2020年歐洲關(guān)于CRS及鼻息肉意見書[5]對(duì)CRS從主要引發(fā)鼻竇的免疫因素考慮，分為局限性和彌漫性II型兩種。而2018中國CRS指南和2020年歐洲意見書指出彌漫性II型CRS中約20%～60%患者為臨床難治性CRS，類似的臨床表型內(nèi)在免疫因素的不同為其本質(zhì)，尤其以嗜酸性粒細(xì)胞型CRS復(fù)發(fā)率極高。對(duì)于這類疾病，各類指南均推薦包括手術(shù)在內(nèi)的綜合治療，但最大化手術(shù)方式及嚴(yán)格規(guī)范的用藥管理，術(shù)后1～3年復(fù)發(fā)率仍高達(dá)60%～70%，再手術(shù)率占20%～50%[4, 6-7]。2018中國CRS指南[1]曾指出，手術(shù)僅作為CRS治療的一部分，并非切除或改變鼻竇黏膜炎癥性質(zhì)，旨在拓展術(shù)后局部用藥通路，特別是鼻用激素的運(yùn)用，常被推薦作為CRSwNP術(shù)后控制息肉復(fù)發(fā)的一線用藥。結(jié)合現(xiàn)有鼻用糖皮質(zhì)激素不同使用方式及術(shù)后療效，近年來國內(nèi)外相繼開展了大量研究，本文對(duì)此進(jìn)行相關(guān)總結(jié)并做一綜述，為今后局部精準(zhǔn)、高效用藥提供借鑒。

1 局部激素給藥方式

1.1 鼻噴劑

鼻噴劑作為最常用的鼻用激素，對(duì)改善術(shù)后鼻部癥狀，減輕黏膜水腫，降低術(shù)后復(fù)發(fā)療效顯著。因價(jià)格便宜、使用簡單、攜帶方便，臨床中得到廣泛運(yùn)用。一項(xiàng)長期、前瞻性對(duì)照研究報(bào)道，術(shù)后5年使用鼻噴劑，其治療組視覺模擬量表評(píng)分明顯優(yōu)于安慰劑組，術(shù)后4年內(nèi)鏡水腫、息肉評(píng)分及鼻腔總體積變化明顯優(yōu)于安慰劑組[8]。Ikeda等[6]發(fā)現(xiàn)以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主的難治性CRS，通過使用雙倍劑量鼻噴劑6個(gè)月后，患者主觀癥狀明顯改善，息肉范圍明顯縮小，與常規(guī)劑量組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，有研究證實(shí)使用鼻噴劑尚未發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白、眼壓等方面的異常改變，且無明顯下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用[6, 9-10]。目前，有觀點(diǎn)認(rèn)為鼻噴劑給藥范圍局限，鼻腔有效藥物存留量僅占30%[11]，且多位于中、下鼻甲前端及鼻中隔區(qū)域，鼻竇黏膜區(qū)域覆蓋量甚少，藥物利用率明顯降低[12]。中鼻甲作為鼻腔解剖標(biāo)準(zhǔn)性結(jié)構(gòu)，上頜竇、篩區(qū)及額竇口多鄰近或越過于此，若要對(duì)靶向區(qū)域進(jìn)行藥物干預(yù)，可能需要率先到達(dá)甚至通過中鼻甲周圍區(qū)域發(fā)揮作用。另外，F(xiàn)eng等[13]認(rèn)為鼻噴劑術(shù)后療效多基于短期結(jié)果，患者能否堅(jiān)持長期用藥應(yīng)當(dāng)被提出質(zhì)疑，其總體療效可能低于預(yù)估值。因此，如何優(yōu)化其輸送方式以及客觀評(píng)估長期術(shù)后療效或許更有利于指導(dǎo)臨床。

1.2 鼻滴劑

鼻滴劑對(duì)于初期鼻息肉患者，是一種較好的控制方式，能降低患者的總體治療費(fèi)用。與鼻噴劑相比，鼻滴劑藥物全身生物利用率低，具有到達(dá)中上鼻道等狹窄部位的優(yōu)勢[14-15]，可改善鼻部癥狀，縮小息肉范圍，減少手術(shù)干預(yù)[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，CRS伴哮喘患者在鼻內(nèi)鏡術(shù)后(endoscopic sinus surgery，ESS)使用丙酸氟替卡松滴鼻劑，對(duì)患者日常活動(dòng)及社交能力有積極作用[17-18]。但因藥物作用范圍較窄、患者體位要求較高、舒適度及依從性較差，加之遠(yuǎn)期療效尚未清楚，需更多臨床研究予以證實(shí)[13-15]。

1.3 鼻腔盥洗

目前鼻腔盥洗較常用的兩種方式有：噴霧法和盥洗法，前者多適用于兒童；后者因易經(jīng)竇口進(jìn)入額隱窩等狹窄區(qū)域[19]，鼻竇黏膜滲透作用強(qiáng)，常用于術(shù)后[10, 20]。Harvey等[20]提出3種不同鼻腔盥洗輸送裝置，即加壓噴霧、洗鼻壺以及擠壓瓶，并評(píng)估殘余液體在鼻竇中的分布情況，3種方式對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，均有效改善患者術(shù)后鼻部癥狀，其中以洗鼻壺療效最佳。眾多研究證實(shí)了ESS術(shù)后鼻腔激素盥洗的可行性，例如Harvey等進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲安慰劑組的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以同等劑量的糠酸莫米松2 mg分別通過噴藥與盥洗兩種方式運(yùn)用于術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)在改善鼻腔鼻竇結(jié)局測試22條(sinonasal outcome test-22，SNOT-22)評(píng)分、Lund-Mackay以及Lund-Kennedy評(píng)分上優(yōu)于鼻用噴劑組[11]；在改善SNOT-22評(píng)分、視覺模擬量表及Lund-Kennedy評(píng)分上明顯優(yōu)于單獨(dú)生理鹽水盥洗組[21-22]；Kang等[23]發(fā)現(xiàn)在CRS術(shù)后伴哮喘患者中，通過將0.5mg布地奈德混合至250 mL生理鹽水實(shí)施鼻腔盥洗，SNOT-22及Lund-Kennedy評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kosugi等[24]報(bào)道難治性CRS患者進(jìn)行鼻腔盥洗，其有效控制率高達(dá)81.3%。此外，鼻腔盥洗并不會(huì)引起眼壓升高、腎上腺功能不全等不良反應(yīng)[1, 25]。但另有文獻(xiàn)報(bào)道，鼻腔盥洗可能存在鼻腔出血、耳痛、嗆咳以及鼻腔刺激等不良反應(yīng)，且長期用藥可能存在皮質(zhì)醇水平異常偏低的風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)于已接受腎上腺皮質(zhì)激素治療人群，仍建議避免使用[25-26]。雖然近年來有關(guān)鼻腔盥洗的報(bào)道越來越多，但是很多文獻(xiàn)結(jié)果異質(zhì)性較高，采用標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一，遠(yuǎn)期療效仍存在爭議，需進(jìn)一步研究探討。

1.4 鼻腔霧化吸入

霧化吸入療法作為一種藥物輸送方式已有很長歷史。直到1970年，倍氯米松才作為第一種鼻用吸入性類固醇藥物運(yùn)用于臨床[27]。因藥物顆粒小，僅為5～10 μm[28]，能均勻彌散于術(shù)腔，作用于術(shù)后黏膜，延長鼻竇藥物沉積時(shí)間(3倍以上)，提高有效藥物濃度及減少用藥頻次[29-31]。目前主要分為霧化器、壓力定量吸入氣霧劑以及干粉吸入劑3種類型[31]。有研究證實(shí)，藥物經(jīng)鼻霧化能在篩竇、上頜竇、額隱窩及蝶竇區(qū)域均有良好分布[32]，可改善71.4%患者的鼻部癥狀[33]。Lou等[31]發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素經(jīng)鼻霧化吸入其療效接近于口服用藥，其安全性等同于鼻噴激素，且隨訪2個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)皮質(zhì)類固醇濃度異常改變，并表示有望成為鼻噴劑以及鼻腔盥洗的補(bǔ)充治療。日本學(xué)者Kobayashi等[34]在嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主的CRS伴哮喘患者中提出“同一氣道，同一疾病”的治療新策略，他們通過利用細(xì)顆粒型氟代烷烴-134a-二丙酸倍氯米(hydrofluoroalkane-134a-beclomethoasonediproprionate，HFA-BDP)定量吸入器，實(shí)現(xiàn)經(jīng)口吸入-經(jīng)鼻呼出(exhalation through the nose，ETN)式同步化治療，研究中發(fā)現(xiàn)吸氣后藥物顆粒仍然存在于呼氣中，并流向于嗅裂、中鼻道及較難到達(dá)的竇口區(qū)域，能改善鼻部癥狀并提高患者嗅覺功能，同時(shí)在降低外周血嗜酸性粒細(xì)胞及改善肺功能小氣道阻力方面有積極作用。Kobayashi等[35]提出ETN以10～30 L·min流速從咽部流向外鼻孔的細(xì)小顆粒常沉積于中鼻道及嗅裂區(qū)(30%～50%)，而以同等流速從外鼻孔流向咽腔時(shí)，藥物多沉積于鼻前庭和上咽，鼻道沉積量僅占3%，這進(jìn)一步證實(shí)了同步化治療的可行性。Leopold等[36]發(fā)現(xiàn)呼氣輸送系統(tǒng)(exhalation delivery system，EDS)裝置運(yùn)用于初期鼻息肉患者，其原理主要通過經(jīng)口吹氣致使軟腭上抬，促使鼻咽與口咽處于封閉狀態(tài)，并利用EDS裝置將呼氣形成的氣流傳輸至一側(cè)鼻腔，并流向于另一側(cè)鼻腔，藥物隨氣流順勢輸送到雙側(cè)鼻腔內(nèi)，從而達(dá)到給藥目的，明顯改善SNOT-22評(píng)分以及患者生活質(zhì)量，相應(yīng)地減少了手術(shù)需要(62%～67%)，同時(shí)在改善患者鼻塞癥狀及降低息肉分級(jí)上兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。霧化吸入雖為ESS術(shù)后提供了一種較為安全的給藥方式，并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)[31, 35]。但其局限性在于，由于藥物耗損率高、患者攜帶不便、臨床操作復(fù)雜等因素，致使臨床實(shí)用性偏低。且就其長期有效性及安全性而言，國內(nèi)外意見并未達(dá)成一致[37-38]。

1.5 鼻腔激素植入物

鼻腔激素植入物作為ESS術(shù)后一種新型給藥模式，可精準(zhǔn)作用于鼻竇黏膜區(qū)域，快速發(fā)揮抗炎作用，減少術(shù)后干預(yù)時(shí)間。與鼻噴劑、鼻滴劑等相比，可能是一種更為安全、有效的新路徑[5]。

1.5.1 激素浸泡型鼻腔敷料 鼻腔激素敷料通常是將類固醇藥物浸泡于不同的鼻腔填塞材料中，隨后植入于術(shù)腔內(nèi)，起到輸送藥物的目的，有效預(yù)防出血、降低術(shù)后粘連以及改善鼻竇引流受阻[39]。目前分為可吸收型和不可吸收型兩種，可吸收型以納西棉、明膠海綿、海藻酸鈣、聚乙烯縮醛、殼聚糖-葡聚糖凝膠等多見，其愈合效果優(yōu)于不可吸收型[40]；不可吸收型因需數(shù)天后取出，患者常有疼痛、出血等不適，甚至引起鼻中隔穿孔，因此使用相對(duì)較少[39]。諸多研究指出，激素浸泡性鼻腔敷料用于ESS術(shù)后，1～3個(gè)月SNOT-22評(píng)分基線從52到19，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[41]；圍手術(shù)期鼻竇內(nèi)鏡檢查(POSE)及Lund-Kennedy評(píng)分顯著提高，有效促進(jìn)嗅覺功能恢復(fù)[42-44]，并預(yù)防中鼻甲側(cè)偏及息肉樣變[45]。Ha等[46]發(fā)現(xiàn)ESS術(shù)后使用激素浸泡性鼻腔敷料可長時(shí)間維持(12個(gè)月)額竇口通暢，且并不會(huì)引起眼壓、晶狀體混濁以及24 h尿皮質(zhì)醇等顯著差異，尚未發(fā)現(xiàn)不良事件報(bào)道[41,45]。但亦有大量文獻(xiàn)指出，鼻腔敷料療效評(píng)估多基于短期結(jié)果(<3個(gè)月)，也許并不能為術(shù)后患者提供更好的遠(yuǎn)期參考價(jià)值[42，45，47]。

1.5.2 糖皮質(zhì)激素緩釋支架(steroid-eluting stents，SES) SES是2020年歐洲意見書推薦使用的Ⅰa類鼻用糖皮質(zhì)激素，并獲得美國食品和藥物管理局的用藥批準(zhǔn)[5]。目前市面上SES裝置主要包括Intersect ENT公司贊助的370 μg糠酸莫米松(mometasone furoate，MF)緩釋支架：Propel、Propel Min、Propel Contour，BioInspire公司推出的丙酸氟替卡松緩釋支架：SinuBand FP(320 μg)以及relieva stratus microflow spacer(12 mg曲安奈德)，這些裝置通常植入于術(shù)后篩區(qū)或額竇口，經(jīng)緩慢釋放后作用于鼻竇黏膜，即可選擇移除亦或完全吸收[48]。在慢性篩竇炎術(shù)后SES植入研究中，F(xiàn)orwith等[49]表示患者6個(gè)月內(nèi)SNOT-22評(píng)分顯著改善。Smith等[50]在一項(xiàng)前瞻性、多中心對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，SES能明顯降低二次手術(shù)率，有效控制炎癥評(píng)分，防止竇口狹窄，增加額竇口直徑。Han等[51]認(rèn)為SES能明顯縮短術(shù)后干預(yù)時(shí)間、防止術(shù)后粘連及術(shù)后復(fù)發(fā)。Luong等[52]則通過使用一種沙漏狀生物可吸收型類固醇支架，同樣證實(shí)了對(duì)ESS術(shù)后患者主觀癥狀改善的有效性。另兩項(xiàng)研究指出，SES對(duì)于一些難治性CRS亦有很好的控制作用[53-54]。且尚未發(fā)現(xiàn)眼壓、晶狀體混濁等方面有顯著差異，僅1例嚴(yán)重鼻出血患者與支架植入存在一定的相關(guān)性，經(jīng)治愈后未留有后遺癥[49-50, 52-53, 55]。SES緩釋時(shí)間可能與釋放劑量有關(guān)，有研究者指出370 μg MF 緩釋支架3～4周內(nèi)可降解70%～90%，6～8周溶解完全[49, 55]。Kern等[53]將1 350 μg MF鼻竇支架遞送至篩區(qū)，90 d內(nèi)完全降解。但值得一提的是，SES需專科醫(yī)生放置，且市場價(jià)格昂貴、緩釋時(shí)間較短(<3個(gè)月)，以及藥物時(shí)間曲線不明確等因素。因此，未來有關(guān)SES仍需進(jìn)一步深入研究和探索，為術(shù)后治療提供更多的實(shí)驗(yàn)參數(shù)和臨床證據(jù)。不同局部激素給藥方式的主要優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)比較見表1。

表1 不同局部激素給藥方式的主要優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)比較

2 總結(jié)及展望

鼻用糖皮質(zhì)激素作為CRS治療體系中最有效、最安全的用藥方式[5]，除鼻用噴劑外，結(jié)合現(xiàn)有鼻用激素，無論從其劑量、依從性、安全性以及長期有效性而言，仍缺乏更大樣本量、更長隨訪時(shí)間的高質(zhì)量文獻(xiàn)證據(jù)支持。另外，以鼻噴劑、鼻滴劑以及鼻腔盥洗等術(shù)后常用方式難以彌補(bǔ)鼻腔鼻竇解剖空間帶來的個(gè)體差異，而以共性傳輸方式去處理個(gè)體差異問題，難以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向給藥，維持術(shù)后長期穩(wěn)定控制。因此，以個(gè)性化制定方案去解決個(gè)體鼻腔解剖空間差異所帶來的用藥不足，可能是未來的希望。