射頻消融治療肺磨玻璃結(jié)節(jié)的臨床價(jià)值

譚曉剛 劉寶東

在世界范圍內(nèi)肺癌發(fā)病率雖位居第二，但死亡率仍高居首位[1]。2019年我國防癌報(bào)告[2]顯示2015年我國肺癌的發(fā)病率為57.26/10萬，新發(fā)病例約為78.7萬例。其發(fā)病率在男性、女性分居一、二位。肺癌死亡率為45.87/10萬，死亡共計(jì)63.1萬例，男性和女性肺癌死亡率均為惡性腫瘤的第一位。 隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的不斷提髙，人們的健康意識(shí)不斷增強(qiáng)，低劑量螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）被用于越來越多的高危人群肺癌篩查，肺結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)的概率也隨之增加[3]。肺結(jié)節(jié)是指直徑≤3 cm的肺部病灶，按照其密度均勻與否和實(shí)質(zhì)成分占比，分為純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure ground-glass nodule, pGGN）、混合磨玻璃結(jié)節(jié)（mixed GGN, mGGN）和實(shí)性結(jié)節(jié)[4]。前兩種生長(zhǎng)相對(duì)緩慢，但較肺實(shí)性結(jié)節(jié)惡變概率高[5-7]。此外，如pGGN在生長(zhǎng)過程中出現(xiàn)實(shí)性成分或增大，此時(shí)該結(jié)節(jié)會(huì)有更高的風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)變?yōu)榻?rùn)性腺癌[8,9]，及早干預(yù)有利于提高肺癌患者的生存率。然而，部分可疑惡性肺結(jié)節(jié)的患者因身體、年齡及合并其他系統(tǒng)疾病等因素，不能耐受或拒絕接受手術(shù)等治療方法[10,11]，因此，需要運(yùn)用其他合適的治療手段。在過去的十余年，微創(chuàng)和精準(zhǔn)兩大理念徹底改變了肺癌診治的面貌。在微創(chuàng)治療領(lǐng)域中，主要用于早期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治愈性消融和中晚期NSCLC的姑息性消融[13,14]。

射頻消融（radiofrequency ablation, RFA）能在較短時(shí)間內(nèi)使病灶內(nèi)局部溫度升高到60oC-100oC，當(dāng)組織被加熱至60oC以上時(shí)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)立即發(fā)生變性、細(xì)胞壞死及腫瘤組織滅活，從而達(dá)到治療的目的。研究[15,16]表明RFA在控制NSCLC及肺轉(zhuǎn)移瘤方面均具有臨床應(yīng)用價(jià)值。RFA安全，并發(fā)癥少；適形，效果可靠；微創(chuàng)，患者恢復(fù)快；操作簡(jiǎn)單，可重復(fù)進(jìn)行，適用于多發(fā)性肺腫瘤[17]。本研究回顧性分析24例肺部GGN采用RFA治療的安全性和臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年6月-2021年3月在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科接受RFA治療的肺部GGN患者24例，其中男性13例，女性11例；年齡46歲-89歲，平均年齡（69.4±11.1）歲。4例各有2枚結(jié)節(jié)，共計(jì)治療28枚結(jié)節(jié)。右肺16枚（右上肺11枚，右中葉2枚，右下葉3枚），左肺12枚（左上肺8枚，左下葉4枚）。pGGN型8枚，mGGN型20枚。吸煙史7例，無吸煙史17例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①不適合或患者拒絕手術(shù)或其他局部治療如放療；②經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為惡性腫瘤；③美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評(píng)分0分-2分；④術(shù)前胸部強(qiáng)化CT無縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；⑤所有GGN實(shí)性成分與腫瘤比率（consolidation tumor ratio, CTR）小于50%。伴隨病史中，多數(shù)患者患有一種或兩種基礎(chǔ)疾病或伴有手術(shù)史（表1）。術(shù)前通過纖維支氣管鏡虛擬導(dǎo)航穿刺活檢或術(shù)中經(jīng)皮肺穿刺獲取病理，1枚肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，27枚肺腺癌。

表1 24例磨玻璃結(jié)節(jié)患者的臨床資料Tab 1 Clinical information of the 24 GGN patients

1.2 方法

1.2.1 RFA 術(shù)前患者和家屬簽署知情同意書。使用RITA產(chǎn)品（RITA射頻針StarBurst XL、StarBurst Xli，RITA射頻發(fā)生器）。常規(guī)消毒鋪單，2%利多卡因10 mL局部浸潤(rùn)麻醉，采用Siemens 64排螺旋CT對(duì)腫瘤進(jìn)行1 mm薄層掃描以確定穿刺點(diǎn)和穿刺方向，依據(jù)“垂直就近”[18]的原則確定進(jìn)針部位，盡量避開葉裂。保留麻醉注射器于胸壁上再次掃描。根據(jù)注射器進(jìn)針角度和深度再次校正穿刺點(diǎn)及穿刺方向，間斷進(jìn)針并重復(fù)局部CT掃描直到病灶位置，射頻電極盡可能超過腫瘤邊緣外0.5 cm-1 cm組織，以便達(dá)到完全消融，部分結(jié)節(jié)（直徑1.5 cm以下）單針消融。射頻消融后立即行5 mm厚胸部CT檢查，評(píng)估消融范圍及手術(shù)并發(fā)癥。確定無異常后，患者平臥病床送回病房靜臥2 h。對(duì)癥處理咳嗽、咳血及發(fā)熱等并發(fā)癥。在完成RFA后次日早晨進(jìn)行胸片檢查，以檢查氣胸、血胸和胸腔積液等并發(fā)癥。

1.2.2 結(jié)節(jié)大小測(cè)量 結(jié)節(jié)大小測(cè)量：肺窗下橫截面最大長(zhǎng)徑；結(jié)節(jié)實(shí)性成分測(cè)量：采用肺窗和縱隔窗相結(jié)合的方法，以肺窗測(cè)量為主（測(cè)量最大橫截面長(zhǎng)徑）[19,20]；CTR計(jì)算：肺窗下結(jié)節(jié)的橫截面實(shí)性成分最大長(zhǎng)徑與結(jié)節(jié)最大長(zhǎng)徑之比[21,22]。

1.2.3 隨訪 在RFA術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月，盡可能對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，并進(jìn)行胸部CT增強(qiáng)掃描，以評(píng)估局部療效。此后，每6個(gè)月進(jìn)行一次隨訪。與治療后1個(gè)月CT圖像進(jìn)行對(duì)比，觀察結(jié)節(jié)是否強(qiáng)化及體積大小有無變化。局部療效評(píng)估以消融后4周-6周時(shí)的病灶為基線判斷療效[23]。①完全消融（出現(xiàn)下列表現(xiàn)任何一項(xiàng)）：病灶消失、完全形成空洞、病灶纖維化（可為疤痕）、實(shí)性結(jié)節(jié)縮小或無變化或增大（但CT掃描無造影劑異常強(qiáng)化征象）、肺不張（肺不張內(nèi)的病灶CT掃描無造影劑異常強(qiáng)化征象）；②不完全消融（出現(xiàn)下列表現(xiàn)任何一項(xiàng)）：在形成空洞邊緣、在病灶纖維化邊緣仍有典型的GGN影像學(xué)表現(xiàn)；病灶部分纖維化仍存有部分實(shí)性成分，且實(shí)性部分CT掃描強(qiáng)化或（和）正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）/CT腫瘤有代謝活性；實(shí)性結(jié)節(jié)，大小無變化或增大，且伴CT掃描造影劑有異常強(qiáng)化征象或（和）PET/CT結(jié)節(jié)有異常代謝活性。緩慢進(jìn)展或局部進(jìn)展者可再次消融，遠(yuǎn)期療效通過總體生存（overall survival, OS）率和腫瘤特異生存（cancerspecific survival, CSS）率反映。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 22.0軟件包處理。采用Kaplan-Meier分析法估計(jì)OS率及CSS率。OS從肺RFA開始計(jì)算。對(duì)于CSS的評(píng)估，終點(diǎn)事件分別是癌癥相關(guān)死亡和任何死亡或癌癥復(fù)發(fā)。局部控制率：完全消融加不完全消融病例數(shù)與完全消融加不完全消融加局部進(jìn)展病例數(shù)之比。

2 結(jié)果

2.1 可行性和安全性 24例患者共進(jìn)行28次RFA，2例行同側(cè)2次RFA，1例為同期同側(cè)2次RFA手術(shù)，1例為雙側(cè)2次RFA手術(shù)。接受RFA的肺部腫瘤大小為0.7 cm-2.5 cm，平均（1.30±0.56）cm；消融時(shí)間為10.0 min-30.0 min，平均（15.00±8.68）min；消融范圍為1.0 cm-3.0 cm，平均（2.50±0.63）cm（表2）。射頻電極置入術(shù)前計(jì)劃部位，所有腫瘤按計(jì)劃方案消融。技術(shù)成功率為100.0%（28/28）。沒有發(fā)生與射頻消融相關(guān)的死亡。在治療過程中全部患者均有不同程度的發(fā)熱感及脹痛，6例術(shù)中追加利多卡因局麻均順利完成治療；3例發(fā)生氣胸，1例行胸腔閉式引流，48 h后拔除。13例出現(xiàn)痰中帶血，術(shù)后口服云南白藥治療，2周后門診復(fù)查癥狀消失。無出血致血胸的嚴(yán)重并發(fā)癥。24例患者治療后均順利出院。

表2 28枚接受RFA的GGN的資料Tab 2 Summary of 28 GGNs by RFA

2.2 隨訪 24例生存并隨診截止至2021年7月1日，隨訪2個(gè)月-62個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為25個(gè)月。治療后隨診復(fù)查肺部CT，證實(shí)病灶區(qū)域從模糊滲出到空洞、伴隨周圍纖維條索形成，目標(biāo)結(jié)節(jié)消失。所有結(jié)節(jié)近期療效評(píng)價(jià)均為完全消融（圖1）。所有結(jié)節(jié)消融后無復(fù)發(fā)，局部控制率為100.0%，Kaplan-Meier分析患者1年、2年的OS率分別為95.8%、95.8%；CSS率分別為100.0%、100.0%。術(shù)后口服抗癌中藥治療，定期復(fù)查。死亡1例，術(shù)后2個(gè)月因心梗去世。

圖1 78歲女性，CT發(fā)現(xiàn)右肺上葉GGN，組織學(xué)病理證實(shí)為腺癌。A：射頻消融前的CT圖像顯示右上肺有一個(gè)直徑2.0 cm的GGN；B：CT透視RFA過程中的圖像顯示電極被插入GGN；射頻消融后10.2個(gè)月（C）和26.5個(gè)月（D）的CT圖像顯示消融腫瘤消退，表明完全消融。Fig 1 Right upper lobe GGN was detected on CT in an 78-year-old woman, histologically confirmed as adenocarcinoma. A: CT image before RFA in the lung window setting shows a tumor, 2.0 cm in diameter, located in the right upper lobe; B: CT images shows that a electrode is introduced into the tumor；10.2 months (C) and 26.5 months (D) after RFA in the lung window setting shows that the tumor was well controled. CT: computed tomography; RFA: radiofrequency ablation.

3 討論

根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）2020版NSCLC診治指南，以磨玻璃成分為主的NSCLC首選手術(shù)切除，RFA也是可采用的有效手段，尤其針對(duì)那些無法耐受或不肯接受手術(shù)的患者。RFA已被用于原發(fā)性和繼發(fā)性肺癌的局部治療，主要用于不適合手術(shù)或被認(rèn)為是手術(shù)高危的患者。RFA是治療無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的GGN型肺癌的一種合適的局部治療方法。在這項(xiàng)研究中，我們回顧性評(píng)估了這些患者RFA的結(jié)果。

RFA治療GGN型肺癌與RFA治療肺癌實(shí)體瘤有一定差異。消融后由于消融區(qū)周圍的出血、水腫、滲出、炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，這種影像學(xué)特征將持續(xù)3個(gè)月-4個(gè)月，因此傳統(tǒng)的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）不適合用于RFA后局部療效的評(píng)價(jià)，特別是GGN[21]（圖2）。首先，由于腫瘤周圍出現(xiàn)磨玻璃樣影（ground-glass opacity, GGO），消融后CT上靶區(qū)輪廓變得不清晰。Anderson等[24]認(rèn)為，治療時(shí)缺乏周邊毛玻璃光環(huán)可能是治療失敗的早期預(yù)測(cè)因素。對(duì)病灶周圍的消融區(qū)評(píng)價(jià)不清可能導(dǎo)致治療失敗。RFA后的前3個(gè)月，消融病灶的大小通常超過了CT圖像上術(shù)前腫瘤的大小，因?yàn)橄诓≡钆c消融的邊緣水腫肺實(shí)質(zhì)混合在一起。在這個(gè)時(shí)期，RFA的局部控制率不能通過比較腫瘤大小來確定，如有必要，可以做增強(qiáng)CT，通過對(duì)比病灶是否增強(qiáng)來確定。也就是說，當(dāng)整個(gè)消融區(qū)沒有造影增強(qiáng)時(shí)，腫瘤被認(rèn)為是完全治療的。此后，通過比較先前CT圖像中消融區(qū)的大小來評(píng)估局部療效。局部進(jìn)展被定義為消融區(qū)的腫瘤進(jìn)展，當(dāng)消融區(qū)周向擴(kuò)大或消融區(qū)出現(xiàn)規(guī)則、散在、結(jié)節(jié)或偏心病灶時(shí)被認(rèn)為已經(jīng)發(fā)生局部進(jìn)展。病灶通常表現(xiàn)出一定程度的對(duì)比增強(qiáng)，因此與未增強(qiáng)的壞死腫瘤組織形成對(duì)比；其次，與實(shí)體肺癌不同，PET通常不能用于評(píng)估RFA治療GGN型肺癌的療效[25]；第三，由于腫瘤生長(zhǎng)緩慢，在CT上明確發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)需要更多的時(shí)間。pGGN組和mGGN組的腫瘤平均體積倍增時(shí)間分別為813 d和457 d[26]。一項(xiàng)單中心前瞻性研究[27]報(bào)道，1.5年局部控制率是93%。只要病灶不侵犯肺門、氣管、動(dòng)脈等重要臟器，經(jīng)過多次治療，大多都能完全滅活腫瘤組織。立體定向體部放療（stereotactic body radiation therapy, SBRT）有時(shí)也被用作NSCLC的局部治療，主要用于不適合手術(shù)的患者。Hamamoto等[28]報(bào)道，28例以GGN型肺癌為主的患者SBRT后2年局部無瘤率為96%。他們的短期結(jié)果和我們的相似。而我們28例GGN RFA后隨訪2個(gè)月-62個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為25個(gè)月，并未發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，可能與GGN腫瘤平均體積倍增時(shí)間較長(zhǎng)及我們隨訪時(shí)間較短有關(guān)，還需要繼續(xù)隨訪及時(shí)報(bào)道相關(guān)結(jié)果。

圖2 消融前后GGN的CT影像變化。A：消融前GGN；B：消融后腫瘤周圍出現(xiàn)GGO，CT上靶區(qū)輪廓變得不清晰。Fig 2 Comparison of CT images of GGNs before and after RFA. A: The image of GGN before RFA was performed; B: The tumor was covered by the GGO after RFA, and the contour of the target area becomes unclear on CT. GGO: ground-glass opacity.

Hiraki等[29]報(bào)道對(duì)臨床I期NSCLC行RFA后，患者1年、2年的OS率分別為94%、86%；CSS率分別為100%、93%；無疾病生存率分別為82%、64%，局部疾病進(jìn)展率為31%。從而得出結(jié)論：對(duì)于無手術(shù)指征的臨床I期NSCLC患者，RFA可以最大限度地減輕創(chuàng)傷并使患者生存獲益。2015年Iguchi等[30]報(bào)道了17例RFA治療GGN合并肺癌的病例，患者1年、5年的OS率分別為93.3%、93.3%；CSS率分別為100%和100%。Kodama等[31]報(bào)道了42個(gè)肺腺癌為主GGN行RFA，共33例患者并非全都為I期，伴隨疾病也較多，與我們的研究人群相似，其1年OS率和CSS率均為100%，3年OS率和CSS率分別為96.4%和100%，而我們的結(jié)果患者1年、2年的OS率分別為95.8%、95.8%；CSS率分別為100.0%、100.0%，與上述報(bào)道的結(jié)果接近。Hiraki等[29]報(bào)道的I期NSCLC患者局部疾病進(jìn)展率較高，可能是I期NSCLC中GGN占比較低，實(shí)性結(jié)節(jié)RFA復(fù)發(fā)較早導(dǎo)致。此外，較好的OS率和CSS率可能部分歸因于pGGO組和mGGO組的腫瘤生長(zhǎng)緩慢，倍增時(shí)間超過400 d。這也可顯示出RFA在GGN治療中使患者生存獲益。

在系統(tǒng)性回顧研究[32]中，與操作有關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率為15.2%-55.6%，死亡率為0%-5.6%。最常見的并發(fā)癥是氣胸，發(fā)生率為4.5%-61.1%，大部分可以自愈，只有3.3%-38.9%（平均11%）需要放置胸腔閉式引流。本組無操作相關(guān)死亡，氣胸發(fā)生率為12.5%（3/24），其中1例行胸腔閉式引流（4.17%）。本研究小組有豐富的肺穿刺活檢經(jīng)驗(yàn)，避免發(fā)生氣胸的關(guān)鍵是穿刺技術(shù)要熟練，進(jìn)針?biāo)俣瓤旌痛┐虦?zhǔn)確，需要調(diào)整射頻針的位置時(shí)針尖盡量留在肺內(nèi)或腫瘤內(nèi)。出現(xiàn)少量氣胸不需特殊處理，中、大量氣胸需要抽凈氣體，防止影響射頻針在腫瘤內(nèi)的布針。

RFA與其他療法相比有一些潛在的優(yōu)勢(shì)。RFA可以在局部麻醉下進(jìn)行，相關(guān)的死亡率和發(fā)病率較低[33]，盡管如此，RFA常用于不適合手術(shù)的患者。與傳統(tǒng)的外照射治療或SBRT不同，在檢測(cè)到局部進(jìn)展后，重復(fù)RFA是可能的[34]。重復(fù)性是肺RFA的一個(gè)顯著優(yōu)點(diǎn)，可以顯著改善局部控制結(jié)果。在我們的研究中，雖然到隨訪時(shí)間未發(fā)現(xiàn)局部進(jìn)展患者，但是對(duì)于肺癌局部進(jìn)展的患者，重復(fù)RFA是可行的。

在高齡或伴隨疾病較多的NSCLC的高?；颊咧?，找到手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和獲益的平衡點(diǎn)非常困難，任何一個(gè)方向的微小變化都會(huì)顯著影響OS，而高危人群在虛弱程度和治療期望方面是不同的。RFA的耐受性非常好，并且可以重復(fù)治療。綜上所述，RFA治療GGN型肺癌是安全有效的，且有良好的生存率。因此，RFA是肺GGN一種非手術(shù)治療的選擇。

Author contributions

Liu BD conceived and designed the study. Tan XG performed the experiments. Tan XG analyzed the data. Liu BD contributed analysis tools. Liu BD provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.