先天性膈疝患兒術后肺功能評估及影響因素分析

王雪瑤，潘偉華，王偉鵬，劉全華，謝 偉，王 磊，王 俊

1.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院兒外科，上海 200092；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院兒呼吸內(nèi)科，上海 200092；3.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院兒急危重癥醫(yī)學科，上海 200092；4.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院產(chǎn)科，上海 200092

先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia，CDH）是一種先天性膈肌缺損，即由腹腔器官通過先天缺損的膈肌疝入胸腔，導致一系列病理生理變化。在世界范圍內(nèi)，大約每10 000名活產(chǎn)兒中就有2.6名發(fā)生CDH［1］。手術修補缺損的膈肌是治愈CDH 的唯一手段。隨著圍生期診治技術的不斷進步，病死率已從過去的50%～60%下降至20%～40%［2］，但嚴重CDH患兒存活率的提高也導致了肺部、胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)長期并發(fā)癥發(fā)病率的增加［3-4］。

CDH 的病理生理學機制涉及不同程度的肺發(fā)育不良和肺動脈高壓，而肺發(fā)育不良致持續(xù)性氣流阻塞、治療期間機械通氣所致醫(yī)源性肺損傷可能是導致CDH 患兒死亡的重要因素，也是影響存活患兒慢性肺部疾病發(fā)生和呼吸功能受損的主要因素［5-6］。目前，國際上研究多集中于術后長期肺功能隨訪方面，對于術后近期肺部并發(fā)癥的研究較少。篩選出術后需要進行早期肺部強化治療的患兒對于幫助患兒術后肺功能的恢復有重要意義［7］。本研究通過對CDH 存活患兒進行術后肺功能動態(tài)檢查，深入了解、評估術后肺功能的受損狀態(tài)，并分析影響術后肺功能的相關因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

對2016年11月—2020年11月在上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院兒外科門診隨訪的CDH 術后患兒進行單中心回顧性研究。

納入標準：①在我院行手術治療，并痊愈出院。②在兒外科門診隨訪，并于我院成功進行肺功能檢查。排除標準：①在兒外科門診隨訪但未于我院行手術治療。②失訪或未能按照要求完成肺功能檢查。③因復發(fā)而再次行膈肌修補手術。④有嚴重的心肺畸形。

資料收集已獲得監(jiān)護人知情同意并簽署知情同意書，已通過上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院醫(yī)學倫理，批件號：XHEC-D-2021-074。

1.2 研究方法

1.2.1 肺功能試驗 使用德國JEAGER 公司生產(chǎn)的Master Screen 肺功能儀，采用潮氣呼吸流速容量環(huán)檢測。檢查前記錄患兒性別、出生日期、檢查日期、身高、體質量等基本信息。患兒常規(guī)口服10%水合氯醛（給藥劑量為0.5 mL/kg，嬰幼兒1 次劑量不超過1 g），待其平靜入睡后開始測試。受試者仰臥于床上，頭部稍向后仰，在平靜呼吸的狀態(tài)下罩住口鼻，用示指和中指壓住兩側鼻翼，確保硅橡膠面罩不漏氣。每人平均測試5次，每次記錄20次潮氣呼吸。獲得潮氣呼吸狀態(tài)下的流速-容量曲線及其衍生參數(shù)，系統(tǒng)自動取平均值作為肺功能檢查指標的結果。

受試患兒在麻醉鎮(zhèn)靜時，可能存在發(fā)生不良反應的風險，常表現(xiàn)為呼吸暫停或呼吸困難、面色青紫、嗜睡等。尤其是對于復雜性先天性心臟病、嚴重營養(yǎng)不良、氣道狹窄等疾病的患兒，其出現(xiàn)嚴重不良反應的概率較大。本研究遵循嚴格的安全管理和監(jiān)護流程：①于開具鎮(zhèn)定藥物處方時對患兒進行詳細評估，排除有嚴重心肺疾病等禁忌證的患兒。②于鎮(zhèn)靜室配備必要的搶救設備，如搶救車、氧氣、負壓吸引器、血氧飽和度監(jiān)測儀等。③配備經(jīng)驗豐富的醫(yī)護人員負責患兒的給藥指導和鎮(zhèn)靜后監(jiān)護觀察，對檢查完畢的患兒監(jiān)測其生命體征，待患兒Steward蘇醒評分＞4分，方可允許其離開。

相關參數(shù)包括：每千克體質量潮氣量（tidal volume per kg of body weight，TV/kg），呼吸頻率（respiratory rate，RR），吸氣時間，呼氣時間，吸呼氣時間比（inspiratory to expiratory ratio，I/E ratio），達峰時間比（ratio of time to peak tidal expiratory flow to total expiratory time，TPEF/TE），達峰容積比（ratio of volume at peak tidal expiratory flow to expiratory tidal volume， VPEF/VE），75% 剩余潮氣量時的潮氣呼氣流量（tidal expiratory flow 75% remaining tidal volume，TEF75%）、TEF50%、TEF25%。定義TPEF/TE、VPEF/TE 值在28%～55%為正常范圍，小于該范圍為阻塞性通氣功能障礙；TV/kg 在6～10 mL/kg 為正常值，小于該范圍為限制性通氣功能障礙；同時有阻塞性和限制性通氣功能障礙表現(xiàn)的異常，則歸類為混合性通氣功能障礙。

1.2.2 資料收集 回顧性收集：①產(chǎn)前數(shù)據(jù)。包括是否為產(chǎn)前診斷、診斷孕周、觀察到的肺頭比［lung-to-head ratio，LHR；即超聲測量的健側肺面積（心臟四腔觀水平）與頭圍的比率］與期望LHR 的比值（observed/expected LHR，O/E LHR；用Jane法［8］在https：//www.perinatology.com 網(wǎng)站計算得出）。②圍產(chǎn)期數(shù)據(jù)。包括性別、分娩孕周、出生體質量、出生后1 min Apgar評分。③手術數(shù)據(jù)。包括疝側、肝臟是否疝入、術中是否應用補片。④住院期間的數(shù)據(jù)。包括呼吸機使用時間、吸氧時間、住院總時長。1.2.3 隨訪 患兒家屬均被告知應于術后1 個月內(nèi)和術后3、6、9、12、18、24 個月，以及之后每年1 次進行隨訪，并詢問術后是否出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，有無術后并發(fā)癥發(fā)生（包括胃食管反流、漏斗胸、肺炎等）。每次隨訪時均要求行肺功能檢查，以縱向了解患兒肺功能恢復情況。隨訪期間，患兒均被告知需采取合適的康復訓練（采取適時的俯臥位、適當?shù)目摁[刺激和擴胸運動等鍛煉）、對癥治療（如霧化吸入、吸痰等）和培養(yǎng)環(huán)境隔離意識等。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用IBM SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計分析。對定量資料進行正態(tài)性檢驗：若符合正態(tài)分布，則采用±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；若不符合正態(tài)分布，則采用M（Q1，Q3）表示，2 組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。定性資料以頻數(shù)（百分比）表示，2組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。相關性分析如滿足雙變量正態(tài)分布采用Pearson 相關性分析，反之采用Spearman 分析，并給出相應的相關系數(shù)（r）與P值。采用配對樣本t檢驗分析患兒術后肺功能隨時間恢復情況。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本人口學參數(shù)及臨床特征

2016 年11 月—2020 年11 月期間，共有61 名于我科門診隨訪并行肺功能檢查的患兒，排除外院手術5例，肺功能資料不完整1例，外院首次手術、我院膈疝復發(fā)行二次手術7例，合并心臟畸形3例，外院行肺功能檢查3例，共42例患兒納入研究。其中男性21例，女性21例；產(chǎn)前明確診斷39例，占比92.9%；左側膈疝36例，右側膈疝6例；術中證實肝臟疝入7 例，占比31.8%（術中明確疝入臟器類型為22 例）；術中應用補片5 例，占比11.9%。平均呼吸機使用天數(shù)為（9.1±7.8）d，需要氧氣補充的中位天數(shù)為3.0 （2.0，6.0） d。中位隨訪月齡為6.4 （2.9，14.5）個月，中位術后隨訪月齡為6.0（2.5，14.0）個月。

16例患者行1次肺功能檢查，26例患者接受了≥2次的檢查（2次檢查12例，3次檢查9例，4次檢查1例，5次檢查1例，6次檢查1例，7次檢查2例），總檢查次數(shù)為96次。

2.2 肺功能檢查結果的影響因素分析及術后恢復情況分析

2.2.1 影響患兒肺功能結果類型的臨床因素 96 次肺功能檢查中，行1 次檢查與行≥2 次檢查的患兒在各項臨床特征方面的差異無統(tǒng)計學意義。因此，對所有肺功能檢查結果按肺功能檢查意見分組。其中表現(xiàn)為限制性、阻塞性通氣功能障礙的為限制組、阻塞組，2種異常類型均有的為混合組，通氣功能正常的為正常組，分別有6、68、9、13次。各組之間針對相應的臨床特征進行統(tǒng)計分析，結果（表1）顯示，限制組、阻塞組、混合組、正常組各組在是否為產(chǎn)前診斷、診斷孕周、O/E LHR、出生體質量、出生后1 min Apgar評分、疝側、肝臟疝入情況、補片使用、呼吸機使用時間、住院時間方面差異均無統(tǒng)計學意義，而在檢查時月齡和術后隨訪時間之間的差異有統(tǒng)計學意義（P=0.004，P=0.002）。

表1 肺功能檢查結果分組的臨床特點對比Tab 1 Comparison of clinical characteristics among pulmonary function test groups

2.2.2 影響術后第1 次隨訪肺功能參數(shù)的臨床因素 按診斷孕周分為＜25 周診斷組和≥25 周診斷組，按術中發(fā)現(xiàn)肝臟是否在胸腔內(nèi)分為肝臟疝入組和非肝臟疝入組，按術中是否使用補片分為使用補片組和未使用補片組，分別對第1 次檢查的肺功能結果指標進行組間差異性分析。隨訪患兒的第1 次肺功能檢查中（n=42），＜25 周診斷組的TV/kg、TEF50%更低，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.022，P=0.043）；肝臟疝入組的TEF75%、TEF50%更低，差異有統(tǒng)計學意義（均P=0.040）；術中應用補片組的TEF50%、TEF25%更低，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.034，P=0.020）（表2）。

表2 診斷孕周、肝臟疝入、補片使用分組對首次肺功能結果的影響Tab 2 Influences of diagnosis of gestational ages，liver-up and patch use on the results of first pulmonary function test

2.2.3 與TPEF/TE、VPEF/VE 相關的臨床因素 對O/E LHR、診斷孕周、呼吸機使用時間與TPEF/TE、VPEF/VE 之間進行相關性分析，發(fā)現(xiàn)O/E LHR 與TPEF/TE、VPEF/VE 之間存在正相關性（r=0.393，P=0.005；r=0.324，P=0.023），呼吸機使用時間與TPEF/TE、VPEF/VE 之間存在負相關性（r=-0.377，P=0.000；r=-0.314，P=0.002），診斷孕周與TPEF/TE 和VPEF/VE 間無相關性（表3）。

表3 臨床特征與TPEF/TE、VPEF/VE之間的簡單線性回歸分析Tab 3 Simple linear regression analysis between clinical features and TPTEF/TE and VPEF/VE

2.2.4 潮氣呼吸通氣功能結果類型占比分析 接受首次肺功能檢查的患兒（n=42）中，呼吸功能正常的有6 例，異常36 例。所有肺功能檢查中，呼吸功能異常有83 次（86.5%）；其中阻塞性通氣功能障礙是最常見的異常表現(xiàn)，為68 次，占比70.8%；限制性通氣功能障礙為6 次，占比6.3%；混合性通氣功能障礙為9 次，占比9.4%；13次潮氣通氣功能正常，占比13.5%。

隨訪早期組（術后1個月內(nèi)）中，限制性通氣功能障礙4 次（30.8%），阻塞性6 次（46.2%），混合性2 次（15.4%），正常1 次（7.7%）；隨訪晚期組（術后3 個月后）中，限制性1次（1.6%），阻塞性49次（77.8%），混合性6 次（9.5%），正常7 次（11.1%）。隨訪早期、晚期潮氣呼吸通氣試驗中，阻塞性均為主要通氣功能障礙類型。

2.2.5 首次與末次肺功能試驗結果對比 26 例患兒接受了≥2 次的肺功能檢查，在其首次和末次檢查中，阻塞性通氣功能障礙均為最主要的異常類型，分別為16 例（61.5%）、18 例（69.2%）。對比2 次檢查的肺功能結果發(fā)現(xiàn)，TV/kg、TEF75%、TEF50%、TEF25%隨時間增加（P=0.001，P=0.003，P=0.001，P=0.000），呼吸頻率隨時間降低（P=0.010）。TPEF/TE、VPEF/VE 均較前改善，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.558，P=0.661）（表4）。

表4 首次與末次肺功能試驗結果對比Tab 4 Comparison of results of the first and last pulmonary function test

3 討論

CDH 是新生兒呼吸衰竭的主要病因之一，其發(fā)生主要是肺動脈高壓和肺發(fā)育不良的結果。肺動脈高壓在出生后立即出現(xiàn)，但最終會消失，而由于機械通氣所致的氧中毒和氣壓傷所致的肺損傷、肺部并發(fā)癥是比較常見的［9］。

盡管CDH 患兒出生時即可發(fā)生嚴重的呼吸衰竭，但之前的研究［10］表明，在新生兒期后存活的患兒長期肺功能相對保持不變，成年CDH 幸存者僅留下輕微的肺功能異常。此外，Koumbourlis 等［9］研究表示，CDH 患兒的肺功能和發(fā)育可在生后6～24 個月之間恢復正常。Toussaint-Duyster 等［11］發(fā)現(xiàn)，在近1/3 接受肺功能試驗的CDH 患兒中觀察到氣流阻塞的明顯可逆性，兒呼吸科醫(yī)師的支持性治療，包括支氣管擴張劑的使用，可能有助于降低肺部發(fā)病率、提高運動耐量。在CDH 患兒門診隨訪期間，本機構同時注意對患兒的肺部感染情況進行動態(tài)監(jiān)測，并且囑咐家屬應采取合適的呼吸道治療、康復訓練以及培養(yǎng)環(huán)境隔離意識，以減少后續(xù)可能出現(xiàn)的呼吸道繼發(fā)感染、減輕對肺功能的反復損害。本研究發(fā)現(xiàn)，CDH 術后患兒首次、末次檢查縱向分析，TV/kg、TEF75%、TEF50%、TEF25%有所提高，提示這部分患兒的肺功能隨著時間的推移而有所恢復，應堅持從呼吸功能方面進行更密切的隨訪，分析評估這些患者的肺部疾病軌跡，直到青春期和成年期。

既往研究［12-14］表明，與普通人群相比，阻塞性和限制性肺部疾病在CDH 治愈存活患兒中更常見。本研究發(fā)現(xiàn)大部分隨訪的CDH 患兒術后均存在不同程度的阻塞性或限制性通氣損害。另外通過比較術后1 個月內(nèi)和3 個月后肺功能異常組成的不同，可以發(fā)現(xiàn)術后早、晚期通氣障礙大部分均表現(xiàn)為阻塞性，這一結果與其他研究的結果相符［9，13］。TPEF/TE 為到達呼氣峰流速的時間與呼氣時間之比，是反映小氣道阻塞的一個最主要指標［15］；即阻塞越重，其比值越低；正常為28%～55%。本研究平均TPEF/TE為（24.8±10.5）%，處于輕度阻塞水平，說明阻塞性通氣功能障礙在CDH 術后肺部并發(fā)癥中普遍存在。VPEF/VE 為到達呼氣峰流速的容積與呼氣容積之比，是反映氣道阻塞的另一個主要指標，其變化基本與TPEF/TE 同步，正常范圍為28%～55%。TEF75%、TEF25%是潮氣呼吸中高肺容量及低肺容量流速指標，其中TEF25%與小氣道阻塞關系密切［16］。CDH 存活患兒阻塞性通氣功能障礙的普遍性可能與肺實質生長停止有關，可能提示演變成肺氣腫的先兆。本研究中TEF75%、TEF25%平均值分別為（77.2±28.0）、（50.7±18.9）mL/s，均為較低值；提示CDH 患兒肺泡發(fā)育受阻，小氣道牽張不足，加之膈肌缺損修補，呼吸肌力量弱，導致潮式呼吸流速低。

本研究假設產(chǎn)前評估的肺發(fā)育不良的嚴重程度（如O/E LHR、肝臟疝入等）可以預測術后肺功能。其中術中發(fā)現(xiàn)的肝臟位置，經(jīng)常被用來作為CDH 的預后標志［17］。我們的數(shù)據(jù)表明，肝臟位置與肺功能異常類型之間差異無統(tǒng)計學意義，但肝臟是否疝入對TEF75%、TEF50%結果有影響。本研究未發(fā)現(xiàn)O/E LHR與肺功能檢查的異常類型之間存在相關性，但將O/E LHR 與TPEF/TE、VPEF/VE 進行相關分析，發(fā)現(xiàn)兩者之間存在正相關性；即O/E LHR 越高，TPEF/TE、VPEF/VE 越高，這說明O/E LHR 反映的肺發(fā)育不良一定程度上可以用于預測CDH 患兒術后肺部阻塞性通氣障礙的情況。本研究發(fā)現(xiàn)CDH 患兒的呼吸機使用天數(shù)與TPEF/TE、VPEF/VE 之間存在負相關性。過去的研究也顯示了類似的關聯(lián)。Majaesic 等［18］認為這種現(xiàn)象與高氣道壓和直接氧中毒造成的創(chuàng)傷有關。然而，這也有可能僅僅是CDH 患兒出生時肺部發(fā)育不良更為嚴重的一個標志，對術后長期的肺功能恢復的影響還需進一步隨訪。

診斷孕周與患兒存活率和住院時間顯著相關，診斷時較早的孕周可能反映較大的膈肌缺損，從而導致較差的臨床結局［19-20］。對CDH 流產(chǎn)胎兒肺組織的分析表明，病變肺的大體結構和組織學變化發(fā)生在胎齡27～30周［21］，這是細支氣管和肺泡囊腫從管狀向濾泡期過渡的活躍發(fā)育期。本機構既往研究［22］發(fā)現(xiàn)，診斷孕周＜25 周的CDH患者膈肌缺損面積較大，機械通氣時間和住院時間均長于診斷孕周≥25周的患兒。本研究發(fā)現(xiàn)，雖然診斷孕周與TPEF/TE、VPEF/VE 之間沒有相關性，但通過對比診斷孕周＜25周和診斷孕周≥25周的CDH患兒的肺功能檢查結果發(fā)現(xiàn)，診斷孕周＜25 周的CDH 患兒TV/kg、TEF50%更低，而TV/kg 下降可出現(xiàn)于限制性病變或某些嚴重性阻塞性病變的嬰幼兒中。這提示診斷孕周＜25周可能在一定程度上也能反映肺發(fā)育不良的嚴重程度，對探究CDH 患兒肺發(fā)育不良的機制可能有所幫助。Muratore 等［13］認為，接受膈肌缺損補片修補的患者在兒童早期有更嚴重的肺部疾病。一項長期隨訪研究［23］發(fā)現(xiàn)，接受補片修補的CDH 患者，即膈肌缺損較大的患者，肺功能中度降低，并表現(xiàn)出比沒有修補的患者更顯著的長期后遺癥。本研究發(fā)現(xiàn)，接受補片修補的CDH 患兒，首次肺功能檢查的TEF50%、TEF25%更低，說明應用補片對術后肺功能檢查結果有一定影響。對這類診斷孕周＜25周、術中應用補片的CDH患兒需要更密切地觀察肺功能情況。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)CDH 患兒術后隨訪均有不同程度的肺功能異常表現(xiàn)。診斷孕周＜25周、術中發(fā)現(xiàn)肝臟疝入及應用補片的CDH 患兒，術后潮氣呼吸肺功能更差。術后早期和晚期通氣功能障礙均主要表現(xiàn)為阻塞性。隨著術后隨訪時間的推移，CDH 患兒肺功能有所改善。目前，CDH 存活患兒術后發(fā)生阻塞性肺疾病的潛在機制尚不完全清楚，需進一步擴大樣本量進行前瞻性隨機對照試驗驗證。