2005至2020年中國(guó)西南地區(qū)肝豆?fàn)詈俗冃宰≡嘿M(fèi)用影響因素分析

洪培偉， 叢 雪， 徐嚴(yán)明

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都610041；2.四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院 華西第四醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)/神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都610041；3.四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院，四川 成都610041）

肝豆?fàn)詈俗冃杂置栠d病（Wilson disease， WD），是一種銅代謝異常的常染色體隱性病，由Kinnear Wilson在1912年首次報(bào)道。WD的致病基因是銅轉(zhuǎn)運(yùn)基因ATP7B出現(xiàn)突變，目前已在ATP7B上發(fā)現(xiàn)超過(guò)600種基因突變導(dǎo)致的WD[1]。ATP7B編碼的P型ATP酶是膽汁分泌銅及肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)銅的重要酶，因此該酶的缺失會(huì)導(dǎo)致銅聚集在肝臟、大腦及其他組織中，從而引起肝臟、神經(jīng)精神系統(tǒng)、腎臟及骨骼肌肉系統(tǒng)損害[2]。WD臨床表現(xiàn)多變，可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌張力障礙、舞蹈癥及構(gòu)音障礙等[3]；同時(shí)也可出現(xiàn)肝臟癥狀如肝功能異常、肝硬化、肝硬化失代償及肝癌等[4]。除了神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟，WD還可累及腎臟、心臟、皮膚等器官[5]。

WD的人群發(fā)病率約為（0.5～3）/（10萬(wàn)·年）[6]。2008年至2009年于安徽省含山縣的人群患病率調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該縣的發(fā)病率約為2.66/10萬(wàn),患病率約為6.21/10萬(wàn)[7]；該團(tuán)隊(duì)于2014年發(fā)表的結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)病率及患病率約為1.96/10萬(wàn)及5.87/10萬(wàn)[8]。2018年5月，我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等五部委聯(lián)合發(fā)布的《第一批罕見病目錄》就包含了WD。目前WD是一種不能治愈的遺傳性疾病，確診后需終身用藥，其疾病負(fù)擔(dān)特點(diǎn)與慢性病類似。國(guó)內(nèi)的研究報(bào)道WD的年平均疾病負(fù)擔(dān)約為14 879.3元，包含了直接醫(yī)療相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)（11 793.1元）、直接非醫(yī)療相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)（1 204元）和間接疾病負(fù)擔(dān)（1 882.2元）[9]。住院費(fèi)用是直接醫(yī)療相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)里的主要組成成分，目前對(duì)WD的住院費(fèi)用影響因素研究仍少，本文將基于回顧性研究探討WD住院費(fèi)用的影響因素，為衛(wèi)生決策提供依據(jù)。

資料與方法

一、資料

從四川大學(xué)華西第四醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中收集2005年1月18日至2020年5月7日于該院就診的出院診斷有“肝豆?fàn)詈俗冃浴钡牟v記錄。使用2012年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)制訂的WD評(píng)分系統(tǒng)對(duì)患者進(jìn)行明確診斷，該評(píng)分系統(tǒng)包含以下7個(gè)方面：①角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischer ring，K-F環(huán)）；②神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；③銅藍(lán)蛋白；④Coombs試驗(yàn)陰性溶血性貧血；⑤肝銅；⑥尿銅；⑦突變分析[10]。納入評(píng)分≥4分的首次來(lái)我院就診的患者病歷進(jìn)行分析。本研究經(jīng)四川大學(xué)華西第四醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：HXSY-EC-2020088）。

二、方法

從病歷首頁(yè)收集患者基本情況（包括性別、就診年齡、發(fā)病年齡、病程、首發(fā)癥狀部位、肝硬化情況及住院前驅(qū)銅藥物的使用）、住院費(fèi)用、住院天數(shù)、出院診斷及住院用藥史。按每隔2年、合并癥數(shù)量以及有無(wú)肝硬化失代償進(jìn)行分組,分析住院費(fèi)用。

合并癥數(shù)量需同時(shí)滿足以下2個(gè)條件：①依據(jù)出院診斷，分為呼吸系統(tǒng)、心血管、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌及風(fēng)濕性疾??；②住院期間使用藥物治療該合并癥。

肝硬化診斷依據(jù)超聲檢查結(jié)果[11]；肝硬化失代償期是指在肝硬化診斷的基礎(chǔ)上表現(xiàn)為門脈高壓和肝功能減退[12]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)分析過(guò)程均采用SPSS 20.0（IBM）。分類變量使用比例表示，同時(shí)連續(xù)性變量采用±s表示。使用多重線性回歸分析患者住院費(fèi)用的影響因素，分析過(guò)程中采用輸入法納入所有變量，使用Durbin-Watson方法驗(yàn)證殘差是否獨(dú)立，同時(shí)數(shù)據(jù)需滿足正態(tài)分布及方差齊性；所有自變量之間的共線性使用Pearson相關(guān)系數(shù)，當(dāng)該系數(shù)>0.7，認(rèn)為2個(gè)自變量存在共線性，去除其中1個(gè)，建立新模型；為分析某個(gè)變量對(duì)住院費(fèi)用的單獨(dú)影響，采用協(xié)方差分析模型控制混雜因素，分析并發(fā)癥、肝功能失代償及不同住院時(shí)間對(duì)住院費(fèi)用的影響。檢驗(yàn)顯著性水平設(shè)置為0.05。

結(jié) 果

一、一般情況

共納入346例WD評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分≥4分的患者，其中男性191例（55.2%）；就診時(shí)平均年齡為（22.76±10.34）歲，發(fā)病平均年齡（18.96±9.45）歲，平均病程（3.50±5.24）年。346例患者中227例（65.6%）首發(fā)癥狀為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，有72例（20.8%）首發(fā)癥狀為肝臟癥狀，其他首發(fā)癥狀（如角膜、腎臟、骨骼或體檢發(fā)現(xiàn)等）47例（13.6%）；有233例（67.3%）存在肝硬化，99例（28.6%）存在肝硬化失代償；有233例（67.3%）住院前就已使用驅(qū)銅藥物，包括二巰基丙磺鈉注射液、青霉胺和（或）硫酸鋅。住院期間，346例患者中有191例（55.2%）無(wú)合并癥，104例（30.1%）有1種合并癥，39例（11.3%）有2種合并癥，12例（3.5%）有≥3種合并癥；平均住院天數(shù)為（22.49±13.01）d，平均住院費(fèi)用為（8 711.11±5 299.68）元。

患者的平均住院費(fèi)用2009—2010年最高，為（10 963.80±1 059.94）元，2005—2006年最低，為（4 951.30±734.54）元（見圖1）。

圖1 WD各年度的平均住院費(fèi)用情況

二、住院費(fèi)用的影響因素

采用多重線性回歸分析對(duì)住院費(fèi)用產(chǎn)生影響的因素，發(fā)現(xiàn)就診年份與發(fā)病年齡及確診年齡存在共線性，肝硬化及肝硬化失代償期存在共線性，故去除發(fā)病年齡、確診年齡及肝硬化自變量。去除共線性自變量后，最終構(gòu)建的多重線性回歸模型具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=107.88，P<0.000 1）；其中就診年份、年齡、合并癥數(shù)量、住院天數(shù)及并發(fā)肝硬化失代償可導(dǎo)致住院費(fèi)用變化；而性別、住院前使用驅(qū)銅藥物及首發(fā)癥狀部位不影響住院費(fèi)用（見表1）。

表1 WD住院總費(fèi)用影響因素

采用協(xié)方差分析校正混雜因素，去除就診年份、年齡、住院天數(shù)及并發(fā)肝硬化失代償對(duì)住院費(fèi)用的影響，住院費(fèi)用無(wú)合并癥組（8 313.22±207.72）元，1個(gè)合并癥組為（8 741.79±276.12）元，2個(gè)合并癥組為（9 345.03±464.73）元，≥3個(gè)合并癥組（12 718.24±811.39）元；無(wú)合并癥組最低，≥3個(gè)合并癥組最高，并發(fā)癥2個(gè)及≥3個(gè)組的住院費(fèi)用與無(wú)合并癥組相比差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）（見表2）。

表2 WD患者不同合并癥數(shù)量間總費(fèi)用比較

去除就診年份、年齡、住院天數(shù)及合并癥數(shù)量混雜因素，發(fā)現(xiàn)并發(fā)肝硬化失代償期的患者（n=60）住院費(fèi)用較無(wú)肝硬化失代償期患者（n=286）費(fèi)用高[（9 812.12±376.49）元比（8 480.14±168.03）元，F(xiàn)=10.21，P=0.002]。

去除年齡、住院天數(shù)、合并癥數(shù)量及并發(fā)肝硬化失代償?shù)挠绊懀l(fā)現(xiàn)2005—2006年及2007—2008年費(fèi)用低于2009—2010、2011—2012、2013—2014、2015—2016、2017—2018及2019—2020年。2011—2012年住院費(fèi)用低于2017—2018年（均P<0.05）（見表3）。

表3 就診年份對(duì)WD患者住院費(fèi)用的影響

討 論

本研究回顧性分析了WD于四川大學(xué)華西第四醫(yī)院首次住院時(shí)的費(fèi)用，并探究住院費(fèi)用的影響因素，發(fā)現(xiàn)就診年份、年齡、合并癥數(shù)量、住院天數(shù)及并發(fā)肝硬化失代償可導(dǎo)致住院費(fèi)用增加；對(duì)混雜因素進(jìn)行校正后發(fā)現(xiàn)隨著并發(fā)癥數(shù)量的增加，住院費(fèi)用隨之增加；并發(fā)肝硬化失代償期的患者費(fèi)用隨之增高；該結(jié)果與傳染病及慢性病的疾病直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的影響因素相一致。同時(shí)在2005—2006年及2007—2008年患者的住院費(fèi)用較低。西南地區(qū)疑診WD的患者一般會(huì)轉(zhuǎn)診至華西第四醫(yī)院。以往鮮有報(bào)道中國(guó)西南地區(qū)WD疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的研究。

根據(jù)2012年歐洲肝臟病協(xié)會(huì)發(fā)布的WD臨床指南推薦：除非進(jìn)行肝移植，否則驅(qū)銅治療需終身維持；同時(shí)有臨床癥狀的患者初始治療需包含1種金屬絡(luò)合劑；存在神經(jīng)癥狀的患者可首選鋅劑[10]。同時(shí)國(guó)內(nèi)外研究均關(guān)注單藥治療WD的療效及不良反應(yīng)；但本研究中WD患者的驅(qū)銅治療方案都包括了二巰基丙磺鈉注射液、青霉胺和（或）硫酸鋅；其中二巰基丙磺鈉注射液的費(fèi)用較高，因此隨著住院天數(shù)的增加，使用藥物的時(shí)間延長(zhǎng)，住院費(fèi)用隨之增加。同時(shí)住院期間因合并癥的增加（如肺部感染、腎功能不全及脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致的血小板減少等）導(dǎo)致費(fèi)用增加。

疾病直接醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)指在衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)消耗的經(jīng)濟(jì)資源，常包含門診費(fèi)、住院費(fèi)以及國(guó)家和社會(huì)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的投入費(fèi)用；同時(shí)直接非醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)包含了就診行為過(guò)程中產(chǎn)生的費(fèi)用，如就診交通費(fèi)、康復(fù)器械及營(yíng)養(yǎng)費(fèi)等[9]。本研究使用的住院費(fèi)用無(wú)法完全解釋直接醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但該指標(biāo)比較客觀，且隨著四川省及成都市醫(yī)療保障把WD納入特殊門診，于我院就診WD的直接醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)可從我院的電子病歷系統(tǒng)直接獲取，將來(lái)可對(duì)WD的直接醫(yī)療疾病負(fù)擔(dān)進(jìn)行更詳盡的分析。

為減少WD疾病直接醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，四川省及成都市醫(yī)療保障局于2019年將該病納入門診特殊疾病管理，而資陽(yáng)市于2020年將該病納入門診特殊病管理，同時(shí)四川省不同地區(qū)正在逐步推進(jìn)這一舉措，可大大降低WD患者的門診費(fèi)用。雖然推動(dòng)醫(yī)保政策的改革可減輕WD患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但對(duì)該病產(chǎn)生的直接醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)卻未產(chǎn)生直接作用，支付方產(chǎn)生了變化。有研究表明臨床路徑可降低疾病的醫(yī)療費(fèi)用，縮短平均住院日及達(dá)到預(yù)期療效[13]。既往研究表明在WD患者中實(shí)施中醫(yī)臨床路徑可降低住院總費(fèi)用，減少住院天數(shù)及提高醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量[13]。因此在各地區(qū)推行WD門診特殊病管理及臨床路徑有助于WD疾病負(fù)擔(dān)的降低。

疾病間接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)指因患病、傷殘和早亡而導(dǎo)致的勞動(dòng)時(shí)間損失或勞動(dòng)能力降低所引起的社會(huì)和家庭當(dāng)前價(jià)值和未來(lái)價(jià)值的損失[9]。本研究為回顧性研究，數(shù)據(jù)均來(lái)源于病歷資料，故無(wú)法描述WD患者的疾病間接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前我們團(tuán)隊(duì)已建立WD隊(duì)列，將來(lái)可提供更多的數(shù)據(jù)支持。

WD是一種慢性病，其住院費(fèi)用受就診年份、年齡、合并癥數(shù)量、住院天數(shù)及并發(fā)肝硬化失代償影響，需通過(guò)不斷完善就診流程、建立臨床路徑、納入門診特殊病管理、減少合并癥及延緩肝硬化失代償發(fā)生的時(shí)間，從而減少WD的疾病負(fù)擔(dān)。