肝豆?fàn)詈俗冃杂跋駥W(xué)研究進(jìn)展

周香雪， 黃海威

（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科，廣東 廣州510080）

肝豆?fàn)詈俗冃杂址Q(chēng)威爾遜?。╓ilson disease，WD），是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。由于ATP7B基因突變，出現(xiàn)銅藍(lán)蛋白合成不足及膽道排銅障礙，導(dǎo)致銅在多個(gè)臟器異常沉積而發(fā)病。WD好發(fā)于青少年，以肝硬化、錐體外系癥狀為主，發(fā)病率為（15～30）/100萬(wàn)[1-2]。其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要是錐體外系癥狀，如肌張力障礙、震顫、構(gòu)音障礙、吞咽困難、流涎、步態(tài)異常等。根據(jù)臨床癥狀的不同，WD患者可被分為肝型（肝硬化癥狀為主，無(wú)明顯神經(jīng)精神癥狀），腦型（神經(jīng)精神癥狀為主，肝臟癥狀輕微），混合型（同時(shí)有明顯神經(jīng)精神癥狀以及肝臟癥狀）。根據(jù)神經(jīng)癥狀又可將腦型WD分為運(yùn)動(dòng)障礙型（1型）、帕金森綜合征型（2型）、口-下頜肌張力障礙型（3型）和精神癥狀型（4型）。神經(jīng)癥狀多持續(xù)終身，若不治療，將造成患者嚴(yán)重殘疾，極大影響生活質(zhì)量，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)極大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。WD也是至今少數(shù)可治的神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳病之一，需早診斷，早治療，并終身治療。

實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)WD診斷非常重要，包括銅藍(lán)蛋白降低、血清銅降低、尿銅增高等。影像學(xué)檢查對(duì)WD診斷、病情評(píng)估、療效評(píng)估等都有作用。本文就常見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)檢查對(duì)于WD的臨床意義進(jìn)行討論。

頭顱CT

WD患者頭顱CT異常率高達(dá)85%，主要表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱(chēng)的基底節(jié)區(qū)及丘腦密度減低，多伴有不同程度的腦皮質(zhì)及白質(zhì)萎縮。

頭顱磁共振成像

一、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平掃

WD腦部病變?cè)贛RI上的信號(hào)可分為3種。第一種是T1低信號(hào)，T2高信號(hào)。該型最常見(jiàn)，可發(fā)生在基底節(jié)、丘腦，是由于銅的沉積導(dǎo)致神經(jīng)元非炎性變性和壞死伴水腫、膠質(zhì)細(xì)胞增生所致。第二種是T1高信號(hào)，T2高信號(hào)。主要發(fā)生在蒼白球，WD合并肝衰竭患者可出現(xiàn)這種信號(hào),可能門(mén)體靜脈分流后結(jié)合有順磁效應(yīng)的毒物聚積在病變部位。第三種是T1低信號(hào)，T2低信號(hào)[3]。主要發(fā)生在基底節(jié)，是由于銅在腦組織中的聚積而致。銅沉積和腦組織病理變化同時(shí)存在，可在T2上造成高、低混雜信號(hào)。

梁秀齡教授[1-2]發(fā)現(xiàn)，WD病變范圍廣泛，腦部病灶雙側(cè)基本對(duì)稱(chēng)，常累及的依次是殼核、蒼白球、尾狀核、丘腦、中腦、橋腦、小腦，其中中腦、腦橋異常病灶多位于中腦和腦橋背蓋部。其他較少見(jiàn)的病灶可見(jiàn)于皮層、皮層下白質(zhì)，未見(jiàn)延髓有異常病灶。腦萎縮常見(jiàn)，見(jiàn)于皮質(zhì)和白質(zhì)。腦型WD患者腦萎縮發(fā)生率高于肝型。

二、MRI定量分析方法

MR的T2成像上可根據(jù)高、低信號(hào)來(lái)分析WD患者金屬沉積或者神經(jīng)損傷的不同病理生理過(guò)程，因此，我們根據(jù)Sinha等[3]對(duì)MRI異常信號(hào)的量化評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，在T2加權(quán)成像上，將WD異常信號(hào)分為高信號(hào)和低信號(hào)2種。分別對(duì)蒼白球、殼核、尾狀核、丘腦、中腦、橋腦、延髓、小腦、皮層、皮層下白質(zhì)的高信號(hào)及低信號(hào)范圍及程度進(jìn)行評(píng)分（見(jiàn)表1）[4]。這種方法可以更好地區(qū)別和量化WD患者腦部核團(tuán)銅沉積以及神經(jīng)損傷的程度。

表1 WD患者腦部MRI評(píng)分[4]

WD影像學(xué)變化與神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度相關(guān)性意見(jiàn)不一。部分學(xué)者認(rèn)為WD腦部病變分布與臨床表現(xiàn)無(wú)相關(guān)性[5]，也有學(xué)者認(rèn)為癥狀與影像學(xué)之間存在相關(guān)性[6]。本團(tuán)隊(duì)研究[4]發(fā)現(xiàn)，某些神經(jīng)癥狀評(píng)分與腦部核團(tuán)高信號(hào)評(píng)分有一定相關(guān)性，如殼核損傷與語(yǔ)言障礙有關(guān)，而震顫與丘腦損傷關(guān)系密切，但未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)癥狀與低信號(hào)評(píng)分的相關(guān)性。這提示W(wǎng)D神經(jīng)癥狀與特定部位的神經(jīng)損傷有關(guān)，而不是由銅沉積直接引起。

彌散加權(quán)成像

WD腦部病變區(qū)域在彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）上可出現(xiàn)略高（細(xì)胞毒性水腫）、略低（血管源性水腫）及等信號(hào)3種信號(hào)，提示可能存在3種不同的病理生理情況，并與WD的不同病程有關(guān)。DWI可以評(píng)估WD腦部急性病變。金屬絡(luò)合劑治療過(guò)程中，神經(jīng)癥狀加重患者在DWI上顯示擴(kuò)散限制，這些DWI的異常在1個(gè)月時(shí)改善，2年時(shí)消失[7]。

磁共振波譜

磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）可在一定程度上反映WD患者顱內(nèi)病變區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞的減少或丟失[N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）降低]、廣泛的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生[膽堿（choline,Cho）升高]等代謝異常變化信息。既往研究[8]發(fā)現(xiàn)，腦型WD患者的蒼白球，Cho/肌酸（creatine,Cr）、谷氨酸 （glutamate,Glx）/Cr和脂質(zhì)（lipid，Lip）/Cr比值升高，NAA/Cr比值下降。肝型WD的Cho/Cr和NAA/Cr比值降低。即使MRI正常，MRS也可檢測(cè)到WD的早期神經(jīng)變化[8]。我們課題組觀察了27例WD患者1H-MRS特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)腦型WD患者腦1H-MRS的特點(diǎn)是NAA/Cr下降，提示W(wǎng)D患者腦部損害有神經(jīng)元受損；肝型WD患者在神經(jīng)癥狀出現(xiàn)前，即可出現(xiàn)腦部MRS異常。本團(tuán)隊(duì)也進(jìn)行了WD患者2H-MRS的研究，發(fā)現(xiàn)腦型、肝型WD患者均存在神經(jīng)元細(xì)胞的減少或丟失（NAA/Cr降低）和廣泛的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生（Cho/Cr升高），且腦型WD患者的腦組織損傷更重，神經(jīng)元損傷和膠質(zhì)增生與WD神經(jīng)癥狀有關(guān)。不同腦型的WD患者腦部神經(jīng)元細(xì)胞的減少及星形膠質(zhì)細(xì)胞增生存在差異，病程越長(zhǎng)，NAA/Cr比值降低越明顯。

單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影和正電子發(fā)射體層攝影

本團(tuán)隊(duì)[9]觀察了28例肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吣X99mTc-TRODAT-1單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影（single photon emission computed tomography，SPECT）多巴胺（dopamine，DA）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（dopamine transporter，DAT）功能顯像特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)腦型WD患者腦內(nèi)DA神經(jīng)遞質(zhì)在突觸前膜水平降低，并與臨床表現(xiàn)高度負(fù)相關(guān)，即臨床癥狀越重，DA神經(jīng)遞質(zhì)的降低越明顯。張祥松等[10]對(duì)13例WD患者進(jìn)行了腦局部葡萄糖代謝變化的18F-氟代脫氧葡萄糖（2-fluoro-2-deoxy-D-glucose，F(xiàn)DG） 正 電 子 發(fā) 射 體 層 攝 影（positron emission tomography，PET）的研究，發(fā)現(xiàn)WD患者雙側(cè)豆?fàn)詈撕臀矤詈朔派湫詳z取對(duì)稱(chēng)性減低，豆?fàn)詈吮任矤詈烁黠@。本課題組對(duì)WD患者腦18F-FDG PET的研究還發(fā)現(xiàn)，WD患者出現(xiàn)神經(jīng)癥狀前已有腦代謝水平降低；經(jīng)過(guò)驅(qū)銅治療可以改善WD患者腦的葡萄糖代謝水平和代謝分布的均衡性。

磁敏感加權(quán)成像

磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）是利用組織間磁敏感性差異產(chǎn)生圖像對(duì)比的一種T2技術(shù)，能反映金屬含量[11]。SWI通過(guò)相位（corrected phase，CP）值分析，可作為測(cè)定金屬濃度的非侵入性方法[12]。本團(tuán)隊(duì)[13]已經(jīng)證明，Tx小鼠SWI的CP值同時(shí)受鐵和銅含量的影響，CP值與鐵和銅的含量呈負(fù)相關(guān)。

WD是銅代謝障礙疾病，其鐵代謝同樣存在異常。本團(tuán)隊(duì)[13]在WD動(dòng)物模型Tx小鼠腦中，發(fā)現(xiàn)鐵含量增高。另外還發(fā)現(xiàn)，WD患者黑質(zhì)、尾狀核、蒼白球SWI的CP值降低，其中黑質(zhì)的CP值最低，提示這些部位金屬沉積明顯[13]。在SWI與臨床癥狀的相關(guān)分析中，SWI的CP值與WD神經(jīng)癥狀的關(guān)系并不明顯。WD患者的神經(jīng)癥狀與金屬沉積并不一致，金屬沉積引起的繼發(fā)病理學(xué)損傷可能才是出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的基礎(chǔ)。

SWI能動(dòng)態(tài)觀察WD患者腦部金屬沉積量，評(píng)估驅(qū)銅治療效果。本團(tuán)隊(duì)[14]觀察了金屬絡(luò)合劑治療后WD患者大腦SWI的變化。在絡(luò)合劑治療過(guò)程中，WD患者腦內(nèi)CP值有升高的趨勢(shì)，提示抗銅治療可減少腦內(nèi)金屬沉積。并且，不同的治療方案對(duì)WD患者腦CP值的改變不同（見(jiàn)圖1）。

圖1 WD患者治療過(guò)程中SWI圖[14]

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的影像學(xué)評(píng)估

腦部神經(jīng)連接包括解剖連接、功能連接及有效連接，形成復(fù)雜的腦網(wǎng)絡(luò)。錐體外系神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是腦網(wǎng)絡(luò)的重要部分，在運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)方面有重要作用。目前對(duì)于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)連接和功能連接的研究方法，主要有彌散張量成像（diffusion tensor imaging,DTI）和靜息態(tài)功能磁共振（resting state functional MRI，rs-fMRI）。

一、DTI

DTI是在活體腦組織顯示白質(zhì)纖維束走行的手段，可以間接評(píng)價(jià)大腦白質(zhì)纖維的完整性[15-16]。DTI常用的量化指標(biāo)包括表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coeffecient，ADC）、各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、特征值λ等。本團(tuán)隊(duì)[17-18]既往通過(guò)DTI指標(biāo)與病理學(xué)指標(biāo)的相關(guān)分析，證實(shí)DTI FA值反映軸索、髓鞘損傷情況，λ1值可反映軸索的完整情況，λ2和λ3值主要反映髓鞘的完整情況。同時(shí)，DTI是觀察纖維束走行的有效方法，可用于研究纖維的結(jié)構(gòu)性連接（見(jiàn)圖2、3）。

圖2 錐體外系直接通路重建圖[18]

本團(tuán)隊(duì)[18]發(fā)現(xiàn)，WD患者錐體外系FA值降低，聯(lián)系纖維數(shù)量降低，提示W(wǎng)D患者錐體外系網(wǎng)絡(luò)存在結(jié)構(gòu)性損傷。在WD患者中，蒼白球和殼核之間的纖維束損傷可能最明顯。

圖3 WD患者及正常對(duì)照FA圖[18]

同時(shí)，本團(tuán)隊(duì)[18-19]證實(shí)，錐體外系網(wǎng)絡(luò)損傷對(duì)WD神經(jīng)癥狀類(lèi)型、嚴(yán)重程度、癥狀對(duì)稱(chēng)性有重要影響。WD患者可表現(xiàn)為帕金森樣動(dòng)作、舞蹈樣動(dòng)作、共濟(jì)失調(diào)等不同類(lèi)型，且嚴(yán)重程度不同。通過(guò)DTI研究[18-19]證實(shí)，DTI指標(biāo)與WD類(lèi)型之間有相關(guān)性，即震顫與小腦-丘腦-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)。不自主運(yùn)動(dòng)與殼核、尾狀核傳入纖維損傷有關(guān)；肌張力增高與蒼白球、黑質(zhì)傳出纖維損傷有關(guān)。

二、rs-fMRI

rs-fMRI是對(duì)大腦靜息狀態(tài)下自發(fā)活動(dòng)進(jìn)行研究的方法[20]。在靜息狀態(tài)下多個(gè)相關(guān)的腦區(qū)間具有一定的功能連接。常用的分析方法有局部一致性分析ReHo和低頻振幅分析（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF），分別反映神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)和腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng)的一致性。本團(tuán)隊(duì)[21]通過(guò)WD患者的rs-fMRI研究發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)下，WD患者扣帶回后部、前額葉皮層和雙側(cè)顳葉區(qū)域ALFF值較全腦平均水平增高，WD患者存在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)。WD患者核團(tuán)ALFF、ReHo值降低，證明WD患者錐體外系存在功能連接異常。神經(jīng)功能連接與WD患者的臨床癥狀也有一定的關(guān)系（見(jiàn)圖4、5）[21]。以精神癥狀為主的WD患者，其尾狀核、丘腦的ALFF值、ReHo值異常于其他類(lèi)型，推測(cè)皮層下核團(tuán)如殼核、丘腦功能的神經(jīng)元活動(dòng)性抑制或者增強(qiáng)都可能與精神癥狀有關(guān)。

圖4 WD患者與正常對(duì)照rs-fMRI ALFF值T檢驗(yàn)圖[21]

不對(duì)稱(chēng)性的影像學(xué)研究

圖5 WD患者與正常對(duì)照rs-fMRI ReHo值T檢驗(yàn)圖[21]

WD患者神經(jīng)癥狀有不對(duì)稱(chēng)性現(xiàn)象。步態(tài)、僵硬、震顫和舞蹈癥狀的左右不對(duì)稱(chēng)性在WD患者中很常見(jiàn)。神經(jīng)癥狀不對(duì)稱(chēng)的機(jī)制尚不清楚。帕金森病不對(duì)稱(chēng)性可能與黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元的不對(duì)稱(chēng)丟失有關(guān)[22]。本團(tuán)隊(duì)[22]通過(guò)SWI研究發(fā)現(xiàn)，WD患者黑質(zhì)、丘腦等部位CP值不對(duì)稱(chēng)，提示W(wǎng)D患者大腦中的金屬沉積有不對(duì)稱(chēng)性（見(jiàn)圖6）。但WD患者皮質(zhì)下核團(tuán)CP值的不對(duì)稱(chēng)性與運(yùn)動(dòng)不對(duì)稱(chēng)性之間無(wú)相關(guān)性。WD患者的神經(jīng)癥狀不對(duì)稱(chēng)可能與金屬沉積不對(duì)稱(chēng)關(guān)系不大。通過(guò)DTI研究發(fā)現(xiàn)，WD患者皮層下核團(tuán)FA值和λ值、核間纖維投射纖維數(shù)量不對(duì)稱(chēng)（見(jiàn)圖7），表明錐體外系網(wǎng)絡(luò)的損傷不對(duì)稱(chēng)。核團(tuán)之間聯(lián)系纖維損傷的左右差異是導(dǎo)致神經(jīng)癥狀不對(duì)稱(chēng)的主要原因。黑質(zhì)相關(guān)纖維聯(lián)系不對(duì)稱(chēng)性影響肌張力增高癥狀不對(duì)稱(chēng)，丘腦、小腦、尾狀核聯(lián)系纖維的不對(duì)稱(chēng)是導(dǎo)致震顫等不自主運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生左右差異的原因。纖維投射的不對(duì)稱(chēng)性對(duì)運(yùn)動(dòng)不對(duì)稱(chēng)性的影響可能大于核團(tuán)損傷的不對(duì)稱(chēng)性。本團(tuán)隊(duì)的rs-fMRI研究[22]發(fā)現(xiàn)WD患者皮層下核團(tuán)ALFF和ReHo值不對(duì)稱(chēng)。然而，rs-fMRI指標(biāo)的不對(duì)稱(chēng)性與運(yùn)動(dòng)不對(duì)稱(chēng)性之間并沒(méi)有相關(guān)性。

圖6 WD患者SWI不對(duì)稱(chēng)性[22]

圖7 WD患者DTI聯(lián)系纖維不對(duì)稱(chēng)性[22]

肝型、腦型的影像學(xué)對(duì)比

肝型WD患者為何沒(méi)有出現(xiàn)明顯神經(jīng)精神癥狀？目前尚沒(méi)有明確的認(rèn)識(shí)。本團(tuán)隊(duì)采用了影像學(xué)方法，比較了肝型、腦型患者腦部核團(tuán)損傷、纖維網(wǎng)絡(luò)損傷、功能代謝、金屬沉積方面的差異。通過(guò)腦型和肝型SWI的CP值比較[23]（見(jiàn)圖8），腦型WD患者在殼核、尾狀核等部位的CP值低于肝型，提示肝型WD患者腦部某些核團(tuán)金屬含量低于腦型。但是肝型、腦型WD患者核團(tuán)SWI CP值的差異并無(wú)顯著性，肝型WD患者腦部金屬沉積量與腦型相比并無(wú)太大差異。另外，肝型WD患者在核團(tuán)、核團(tuán)投射纖維以及核團(tuán)之間的聯(lián)系纖維存在DTI指標(biāo)異常，提示肝型WD患者在錐體外系存在結(jié)構(gòu)性損傷。但是肝型WD患者在核團(tuán)、核團(tuán)纖維以及核團(tuán)之間聯(lián)系纖維的DTI指標(biāo)，與腦型患者存在較多差異，提示肝型患者腦部纖維聯(lián)系的損傷程度低于腦型患者（見(jiàn)圖9）。rs-fMRI研究發(fā)現(xiàn)，肝型WD患者皮層下核團(tuán)如蒼白球、殼核的ALFF值低于正常，提示肝型WD患者腦部存在功能活動(dòng)的下降。肝型、腦型WD患者在某些核團(tuán)的ALFF值和ReHo值有差異，提示肝型WD患者腦部核團(tuán)神經(jīng)元活動(dòng)性的損傷與腦型患者存在差異。

圖8 WD患者及正常對(duì)照SWI圖[23]

圖9 肝腦型WD患者纖維聯(lián)系圖[23]

綜上所述，神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)對(duì)于WD的診斷，病情評(píng)估，以及治療效果評(píng)價(jià)方面都有重要作用。研究更多的影像學(xué)方法，在WD病理生理機(jī)制的分析、診斷、評(píng)估方面的應(yīng)用，有重要的價(jià)值。