腫瘤相關(guān)性抑郁的中醫(yī)治療現(xiàn)狀

李曉東，李平，賈英杰

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381；2.天津市第三中心醫(yī)院，天津 300170）

腫瘤相關(guān)性抑郁（CRD）是指由于惡性腫瘤診斷與治療及并發(fā)癥等因素引起的病理性抑郁狀態(tài)或綜合征，是腫瘤患者最常見的不良情緒[1]。中國CRD的發(fā)病率隨著腫瘤發(fā)病率的迅速上升而不斷增加，為普通抑郁患者發(fā)病率的3～4倍[2]。有報(bào)道指出，腫瘤患者的存活時(shí)間因抑郁的發(fā)生而減少10%～20%[3]。焦慮抑郁的心理狀態(tài)、消極的治療態(tài)度可能導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)展、復(fù)發(fā)，對腫瘤治療、預(yù)后及患者的生存質(zhì)量產(chǎn)生諸多方面的負(fù)面影響。

1 CRD的發(fā)病機(jī)制及其影響

腫瘤可導(dǎo)致患者心情低落，進(jìn)而產(chǎn)生抑郁。反之，抑郁可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。兩者相互聯(lián)系，密不可分。

腫瘤可以從兩個(gè)方面增加患者抑郁的可能。第一，抑郁的發(fā)生與腫瘤患者免疫功能的異常以及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂密不可分，這與患者面對嚴(yán)重的診斷結(jié)果以及即將惡化的身體狀況導(dǎo)致的強(qiáng)烈精神反應(yīng)存在密切聯(lián)系。第二，腫瘤患者由于癌性疼痛以及長期放化療、免疫治療造成的毒副反應(yīng)亦可導(dǎo)致抑郁的發(fā)生甚至加重[4]。

神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫軸系統(tǒng)是抑郁等不良情緒促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要途徑，不良心理因素對機(jī)體免疫功能的抑制作用可通過交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）以及下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）而實(shí)現(xiàn)，從而阻礙機(jī)體免疫監(jiān)視和免疫清除功能，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，增加腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。在免疫系統(tǒng)中，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)的細(xì)胞以T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）為主[5]。此外，抑郁等不良情緒可引起血清白細(xì)胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性細(xì)胞因子增高，從而加速腫瘤血管生成，刺激腫瘤細(xì)胞增殖，進(jìn)而激發(fā)腫瘤細(xì)胞向周圍組織浸潤并轉(zhuǎn)移，促使腫瘤生長并加速轉(zhuǎn)移[6]。因此，改善患者情緒狀態(tài)能夠有效提高機(jī)體免疫功能，激發(fā)自身抗腫瘤能力，從而延長患者生命，提高患者生活質(zhì)量。

2 中醫(yī)對CRD的認(rèn)識

對于CRD，中醫(yī)將其歸屬于“郁證”范疇?！坝糇C”一詞最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其含義為五運(yùn)之氣郁?！兜は姆āち簟分赋觥皻庋獩_和，萬病莫生，一有怫郁，諸病生焉。故人身諸病，多生于郁”，將郁證分為氣郁、血郁、濕郁、熱郁、痰郁、食郁6類，并以氣郁為先[7]?！毒霸廊珪び糇C》指出郁證有“因病而郁”“因郁而病”之不同，更加明確了本病的概念[8]。

CRD的產(chǎn)生責(zé)之于腫瘤本身。腫瘤的發(fā)生，正氣虧虛是基礎(chǔ)，癌毒是關(guān)鍵。正氣虧虛，臟腑虛衰，毒邪乘虛而入，蘊(yùn)結(jié)于體內(nèi)，形成氣滯、痰凝、瘀血、毒聚等病理產(chǎn)物，日久不化，引起臟腑經(jīng)絡(luò)不通，氣血運(yùn)行不暢，肝失于疏泄，導(dǎo)致肝氣郁結(jié)[9]。因此，腫瘤的發(fā)生及其病理產(chǎn)物能夠?qū)е乱钟舻陌l(fā)生。此外，情志不遂日久易引起氣火內(nèi)郁，氣血瘀滯，痰濁阻滯，邪毒內(nèi)蘊(yùn)，壅滯經(jīng)絡(luò)，聚而成積。因此，抑郁可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)展，使腫瘤患者的病情進(jìn)一步惡化?？梢?，腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中可產(chǎn)生抑郁，而抑郁又進(jìn)一步加重腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，兩者相互影響，形成惡性循環(huán)[10]。

無論“因病致郁”或“因郁而病”，肝氣郁結(jié)是郁證最主要的病機(jī)。病位主要在肝，常累及心、脾，導(dǎo)致脾失健運(yùn)，心神失常，臟腑氣血陰陽失調(diào)。故治療以疏肝理氣解郁為主，兼以健脾養(yǎng)心安神。

3 CRD的中醫(yī)治療

3.1 中藥治療 中藥治療具有吸收快、效果好，且注重辨證論治的優(yōu)點(diǎn)。筆者將近5年中藥治療CRD的相關(guān)文獻(xiàn)歸納為疏肝解郁、養(yǎng)血安神、理氣化痰3類，現(xiàn)列舉如下。

3.1.1 疏肝解郁 衡永清等[11]認(rèn)為CRD多因肝氣郁結(jié)所致。肝脾兩臟相互影響，肝氣郁結(jié)，影響肝之疏泄，進(jìn)而影響脾之運(yùn)化，導(dǎo)致肝郁脾虛，故以疏肝健脾為基本治法。結(jié)合腫瘤患者自身疾病，擬柴胡疏肝散加減方（柴胡、白芍、川芎、香附、枳殼各10 g，當(dāng)歸 20 g，白術(shù) 10 g，茯苓 30 g，貓爪草 15 g，白花蛇舌草30 g）治療。在改善抑郁的同時(shí)，能夠抑制腫瘤發(fā)展。程權(quán)[12]選取96例肝郁氣滯型CRD患者，隨機(jī)分為觀察組（48例）和對照組（48例）。觀察組予扶正康復(fù)合劑（柴胡10 g，茯苓、薏苡仁各30 g，豬苓15 g，枳殼10 g，炒白術(shù)、預(yù)知子、郁金、合歡皮、制遠(yuǎn)志各12 g等），每日1劑；對照組予草酸艾司西酞普蘭片，每次10 mg，每日2次。結(jié)果顯示，治療6周后，觀察組抑郁治療總有效率為93.75%，優(yōu)于對照組（77.08%，P＜0.05），且觀察組漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分低于對照組（P＜0.05）。賀宏偉[13]運(yùn)用丹梔逍遙散治療CRD取得了良好的療效，該研究將70例肝郁化火型乳腺癌CRD患者隨機(jī)分為治療組（35例）和對照組（35例），治療組予丹梔逍遙散，每日1劑；對照組予氟哌噻噸美利曲辛片，每日2片。結(jié)果顯示，治療4周后，丹梔逍遙散可顯著降低CRD患者漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、HAMD評分（P＜0.05），改善患者抑郁狀態(tài)，且與對照組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。焦蕉等[14]選取48例乳腺癌術(shù)后化療導(dǎo)致肝郁脾虛型CRD患者，隨機(jī)分為中藥組（24例）和對照組（24例）。中藥組予逍遙散加減方（柴胡、當(dāng)歸、白術(shù)、茯苓各10 g，白芍15 g，黃芪、黨參各 20 g，香附、郁金各 10 g，甘草 5 g），每日1劑；對照組予莉芙敏片，每次1片，每日2次。結(jié)果表明，治療8周后，中藥組抑郁自評量表（SDS）、HAMD 評分均低于對照組（P＜0.05），提示逍遙散加減方可有效緩解乳腺癌術(shù)后化療肝郁脾虛型CRD患者癥狀。王海明等[15]將92例CRD患者（已完成腫瘤針對性治療且病情相對穩(wěn)定）隨機(jī)分為治療組（46例）和對照組（46例），治療組予疏肝和胃方（柴胡、枳殼各10 g，白芍15 g，甘草6 g，法半夏10 g等），每日1劑；對照組予鹽酸氟西汀分散片，每日20mg。結(jié)果顯示，治療6周后，治療組HAMD評分、IL-6、TNF-α水平均低于對照組，去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）水平均高于對照組（P＜0.05或P＜0.01），提示疏肝和胃方能夠有效降低CRD患者炎性細(xì)胞因子水平，提高腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善患者抑郁狀態(tài)。何吉才[16]選取82例CRD患者，隨機(jī)分為觀察組（41例）和對照組（41例）。觀察組予柴胡加龍骨牡蠣湯加減（柴胡、黃芩、清半夏、郁金、黨參、遠(yuǎn)志、石菖蒲各10 g，龍骨、牡蠣、酸棗仁、合歡皮、丹參、茯神各30 g，龍齒、首烏藤各40 g，茯苓15 g），每日1劑；對照組予艾司西酞普蘭片，每日10 mg。結(jié)果顯示，治療6周后，觀察組HAMD評分低于對照組（P＜0.05），提示柴胡加龍骨牡蠣湯治療CRD療效顯著，能夠有效改善患者心理狀態(tài)。

3.1.2 養(yǎng)血安神 葉津津等[17]認(rèn)為腫瘤患者的抑郁狀態(tài)若長期得不到有效緩解，可傷及心之氣血，造成心神失養(yǎng)，故應(yīng)當(dāng)重視補(bǔ)益心氣、養(yǎng)血安神，并對80例CRD患者進(jìn)行了研究，隨機(jī)分為治療組（40例）和對照組（40例）。治療組予加味甘麥大棗湯（炙甘草10 g，淮小麥30 g，大棗、百合、生地黃、石菖蒲各15 g，酸棗仁、合歡皮各 20 g，茯苓 30 g），每日 1 劑；對照組予鹽酸氟西汀膠囊，每日20 mg。結(jié)果顯示，治療8周后，兩組抑郁治療總有效率均提高（治療組85.0%，對照組82.5%），組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。相比于治療前，治療組HAMD評分顯著降低，且藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），表明加味甘麥大棗湯治療CRD效果顯著，且不良反應(yīng)小。相關(guān)研究表明，加味甘麥大棗湯可提高CRD患者 T 細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）以及 NK細(xì)胞水平，從而改善患者免疫功能[18]。李孝君等[19]通過觀察90例中重度CRD患者，證實(shí)具有益氣健脾、補(bǔ)血養(yǎng)心之功的歸脾湯（白術(shù)、人參、黃芪、當(dāng)歸、甘草、茯苓、遠(yuǎn)志、酸棗仁、木香、龍眼肉等）可顯著降低患者HAMD評分及TNF-α水平，提高患者生活質(zhì)量測定量表（QHL）評分（P＜0.05）。朱穎等[20]以 88例接受化療的晚期乳腺癌CRD患者為研究對象，通過連續(xù)3個(gè)療程（每21 d為1個(gè)療程）的治療，證實(shí)具有養(yǎng)血滋陰、益氣安神之功的薯蕷丸（山藥、當(dāng)歸、川芎、熟地黃、白芍、麥冬、干姜、大棗、阿膠、人參、白術(shù)、茯苓、甘草等）可顯著降低患者焦慮自評量表（SAS）、SDS評分，降低患者毒副反應(yīng)發(fā)生率（P<0.05）。

3.1.3 理氣化痰 林兆強(qiáng)[21]認(rèn)為，具有化痰解郁、益氣健脾之功的六君子湯可有效調(diào)整CRD患者中焦氣機(jī)，恢復(fù)脾胃升降功能，從而充實(shí)人體氣血，使心神得以安養(yǎng)，配合具有降逆化痰之功的半夏厚樸湯效果更為顯著。其對80例胃癌術(shù)后CRD患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明治療1周后，患者的HAMD評分降低（P＜0.05），提示抑郁情況得到改善。相關(guān)研究表明，六君子湯合半夏厚樸湯可顯著降低胃癌術(shù)后CRD 患者 SAS、SDS 評分（P＜0.05）[22]。見表1。

3.2 針刺治療 針刺治療具有疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)理氣血、調(diào)節(jié)免疫功能的作用，能夠有效改善腫瘤患者的抑郁情緒。陳軍[23]選取36例腫瘤晚期CRD患者，隨機(jī)分為治療組（18例）和對照組（18例）。治療組予針刺治療（穴位：內(nèi)關(guān)、神門、翳風(fēng)、百會(huì)、四神聰、合谷、太沖）配合艾灸治療（穴位：關(guān)元、足三里），每日1次；對照組予帕羅西汀片，每日20 mg。結(jié)果顯示，治療6周后，治療組HAMD評分低于對照組（P＜0.05），說明相對于單純使用抗抑郁藥物，針刺配合艾灸治療CRD效果更為顯著。鄧小月等[24]選取60例CRD患者，隨機(jī)分為對照組（30例）和觀察組（30例）。對照組采用鹽酸曲舍林片治療，每日50 mg（前5 d每日25 mg）；觀察組在此基礎(chǔ)上加用針刺治療（穴位：合谷、太沖、神門、內(nèi)關(guān)、足三里、三陰交、印堂、百會(huì)），每周2次。結(jié)果顯示，治療4周后，觀察組HAMD積分低于對照組（P＜0.05），說明以疏肝解郁、寧心安神為原則的針刺方法可顯著改善CRD患者抑郁狀態(tài)。劉艷屏等[25]將80例CRD患者隨機(jī)分為對照組（40例）和治療組（40例）。對照組予抗抑郁藥物治療，治療組在此基礎(chǔ)上配合合谷、太沖、百會(huì)、印堂進(jìn)行針刺治療，每周5次，10次為1個(gè)療程。結(jié)果顯示，連續(xù)治療3個(gè)月后，治療組健康問卷-9項(xiàng)（PHQ-9）及HAMD評分低于對照組（P＜0.05）。連建倫等[26]觀察調(diào)督解郁針刺法對CRD患者的臨床療效，共納入120例相關(guān)病例，隨機(jī)分為對照組（60例）和觀察組（60例），對照組予鹽酸舍曲林片，每日50 mg；觀察組在此基礎(chǔ)上配合調(diào)督解郁針刺法（穴位：百會(huì)、神庭、中脘、神門、太沖、太溪、心俞、肝俞、脾俞），每日約30 min，每周5次。結(jié)果顯示，治療6周后，觀察組SDS、HAMD 評分及 IL-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）水平均低于對照組（P＜0.05）。夏青等[27]選取46例CRD患者，隨機(jī)分為頭針組（23例）和對照組（23例）。頭針組予頭針治療（頂中線、額中線、雙側(cè)額旁1～3線、顳前線、顳后線），每周6次；對照組予鹽酸氟西汀膠囊，每日20 mg。結(jié)果顯示，治療4周后頭針組抑郁治療總有效率為95.7%，優(yōu)于對照組（73.3%，P＜0.05），且頭針組HAMD-24、SDS評分均低于治療組（P＜0.01）。夏曉婷等[28]納入60例接受抗腫瘤治療的CRD患者，通過連續(xù)2個(gè)療程（2周為1個(gè)療程）的治療，證實(shí)電針療法（穴位：百會(huì)、印堂、四神聰，每周5次，每次30 min）能夠顯著降低患者HAMD評分并提高患者卡氏生存質(zhì)量（KPS）評分（P＜0.05），提示電針可有效改善CRD患者抑郁狀態(tài)及生活質(zhì)量。王洪久[29]研究觀察耳穴壓豆治療CRD療效，將80例卵巢癌CRD患者隨機(jī)分為對照組（40例）和治療組（40例）。對照組予鹽酸氟西汀分散片，每日20 mg；治療組在此基礎(chǔ)上配合耳穴壓豆治療（穴位：肝、膽、心、腎、神門、皮質(zhì)下），每日按壓3次。結(jié)果顯示，治療4周后，治療組SDS、HAMD 及SAS評分均低于對照組（P＜0.05），提示耳穴壓豆治療CRD具有顯著效果。張曉妮等[30]采用疏肝解郁散（柴胡、白芍、當(dāng)歸各6 g，茯苓15 g，郁金、山慈菇各10 g，乳香、沒藥、薄荷各3 g）貼敷至乳腺癌CRD患者心俞、肝俞、內(nèi)關(guān)、三陰交、期門、膻中、豐隆、太沖，每周5次，每次貼敷4 h。結(jié)果顯示，經(jīng)過2個(gè)月的治療，患者SDS評分顯著降低（P＜0.05），提示中藥穴位貼敷能夠有效改善患者抑郁狀態(tài)。見表2。

表2 針刺治療CRD匯總表

3.3 中醫(yī)聯(lián)合療法 部分學(xué)者將不同的中醫(yī)治療方法進(jìn)行組合運(yùn)用，取得了較好的療效。郭緹等[31]運(yùn)用解郁安神湯（柴胡6 g，當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、茯苓、酸棗仁、郁金、川楝子各10 g，首烏藤15 g）結(jié)合中醫(yī)心理干預(yù)療法治療中晚期肺癌CRD患者，治療4周后，患者 SDS 評分明顯降低（P＜0.05），CD3+、CD4+和NK細(xì)胞值均提高（P＜0.05），提示兩者聯(lián)合使用可有效改善CRD患者抑郁情緒，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。王玉杰等[32]選取70例婦科惡性腫瘤術(shù)后CRD患者，隨機(jī)分為觀察組（35例）和對照組（35例）。觀察組選取肝俞、三陰交、申脈、太沖（均取雙側(cè)）及百會(huì)、上星進(jìn)行穴位按摩治療，每日1次，配合中醫(yī)心理干預(yù)治療，每周4次；對照組予草酸艾司西酞普蘭片，每日10～20 mg。結(jié)果顯示，治療10周后，觀察組抑郁治療總有效率為88.57%，優(yōu)于對照組（71.43%，P＜0.05），且觀察組 HAMD 評分低于對照組（P＜0.05）。溫微微等[33]觀察中藥結(jié)合角調(diào)式音樂療法對肝氣郁結(jié)型CRD患者的臨床療效，選取60例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例，將其隨機(jī)分為治療組（30例）和對照組（30例）。治療組予柴胡疏肝散（柴胡12 g，陳皮、川芎、香附、枳殼各6 g，炙甘草3 g）治療，每日1劑，配合角調(diào)式音樂療法，每日1次，每次24 min；對照組予氟西汀治療，每日20 mg。結(jié)果顯示，連續(xù)治療2個(gè)月后，治療組抑郁治療總有效率為86.67%，高于對照組（60.00%，P＜0.05），且治療組 HAMD 評分低于對照組（P＜0.05），KPS評分高于對照組（P＜0.05）。王玉杰等[34]選取78例婦科惡性腫瘤術(shù)后CRD患者，隨機(jī)分為治療組（39例）和對照組（39例）。治療組予穴位埋線治療（穴位：上星、申脈、豐隆、三陰交、肝俞），每周1次，配合中醫(yī)心理干預(yù)治療，每周3次；對照組予草酸艾司西酞普蘭片，每日10 mg，兩組均以5周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。結(jié)果顯示，治療組抑郁治療總有效率為87.18%，優(yōu)于對照組（71.79%，P＜0.05），且治療組 HAMD 評分低于對照組（P＜0.05）。

4 總結(jié)

CRD作為影響腫瘤患者疾病轉(zhuǎn)歸及預(yù)后的重要因素，目前已成為腫瘤治療過程中亟待解決的問題。西醫(yī)治療以服用抗抑郁藥物為主，具有一定的療效，但需要長期服用，并且存在耐藥、不良反應(yīng)明顯及給藥劑量難以掌控等缺陷。而中醫(yī)治療CRD不僅療效顯著，且毒副作用小，依從性好，能夠有效提高患者的免疫功能及生活質(zhì)量，這是西醫(yī)治療難以達(dá)到的，因此更易于被患者接受[35]。中醫(yī)治療CRD手段靈活多樣，本文綜述了幾種常用的中醫(yī)治療CRD方法的臨床研究情況，其中以中藥湯劑和針刺治療最為常用，兩者存在相同點(diǎn)，也存在不同點(diǎn)。共同點(diǎn)在于治療著眼點(diǎn)相同，無論用藥或者選穴，均以疏肝解郁、養(yǎng)心安神為出發(fā)點(diǎn)；不同點(diǎn)在于中藥治療具有吸收快、效果好的優(yōu)點(diǎn)，且辨證論治較為突出。而針刺治療注重疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)理氣血，且通過體外進(jìn)行治療，對于口服中藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)而無法服藥的CRD患者，或因腫瘤病情較重而不能服藥的CRD患者，不乏為一種有效的選擇。上述幾種治法都顯示出各自的特點(diǎn)及優(yōu)勢，在改善患者抑郁方面均有良好的效果，值得在臨床上推廣使用。