通肺化痰湯加減對痰熱郁肺型COPD急性加重期患者血清LCN1和LCN2水平的影響

江文帥，高源，石林，李克芬，代先慧

（青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院呼吸科，青島 266109）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是常見的呼吸系統(tǒng)疾病，以呼吸困難、胸悶、咳嗽為主要表現(xiàn)，以不完全可逆的氣流受限為主要特征，此病經(jīng)常反復(fù)發(fā)作，與細(xì)菌、病毒感染、吸煙和空氣污染等因素密切相關(guān)，嚴(yán)重者甚至可以引起呼吸衰竭[1]。COPD的病因尚不明確，目前對癥治療為本病的主要治療方式，如茶堿片、β2腎上腺素受體激動劑、抗膽堿能藥等，但均存在一定的耐藥性，治療效果有限[2]。近年來，中藥治療COPD的研究逐漸增多，研究表明中藥制劑可以緩解氣道痙攣，促進(jìn)分泌物排出，減少發(fā)作次數(shù)[3]。本研究應(yīng)用通肺化痰湯治療痰熱郁肺型COPD急性加重期（AECOPD）患者，觀察其臨床療效及對血清炎性因子與脂質(zhì)運載蛋白（LCN）1、LCN2的影響，探討其潛在作用機(jī)制。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2019年2月—2020年1月于本院就診的辨證為痰熱郁肺證AECOPD患者80例，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和治療組，每組40例患者。對照組男25例、女15例，平均年齡（45.72±11.35）歲，平均病程（12.69±5.23）年，COPD分級：Ⅰ級8例，Ⅱ級18例，Ⅲ級14例。治療組男23例、女 17例，平均年齡（44.25±11.79）歲，平均病程（12.84±5.97）年，COPD 分級：Ⅰ 級 10例，Ⅱ 級21例，Ⅲ級9例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（修訂版）》[4]中AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證候診斷符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中痰熱郁肺證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：咳嗽氣粗，痰多質(zhì)黏厚或黃稠，咳吐不爽，或有身熱，口干欲飲，舌紅苔黃，脈滑數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡＞40歲且≤80歲。2）就診前未應(yīng)用本研究以外的COPD治療藥物。3）符合AECOPD西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)痰熱郁肺證診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）COPD緩解期患者。2）有嚴(yán)重的心、腦、腎等疾病者。3）對本研究藥物過敏者。4）有嚴(yán)重的精神疾病或不能配合完成治療者。

1.5 治療方法 兩組患者均予吸氧（1～2L/min，8h/d）及合理使用抗生素等基礎(chǔ)治療，對照組口服茶堿緩釋片（山東新華制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H37020700），0.1 g/次，2 次/d。沙美特羅替卡松粉吸入劑（葛蘭素史克，國藥準(zhǔn)字H20140165）50/500μg，每日2吸。治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用通肺化痰湯，基本組成：連翹、款冬花、苦杏仁、黃芩、丹參、川芎、降香、當(dāng)歸各15 g，法半夏、地龍、瓜蔞 12 g，白果、桑白皮、浙貝母、魚腥草各10 g，甘草8 g。根據(jù)癥狀辨證加減用藥，若見咳嗽痰多，氣急胸悶，可加白芥子、萊菔子；見腰酸，四肢欠溫，脈沉細(xì)者可加補(bǔ)骨脂、胡桃肉。每日1劑，每日2次，兩組患者以14 d為1個療程，共治療1個療程。

1.6 觀察指標(biāo) 1）參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]對患者的臨床療效進(jìn)行評價。臨床控制：咳嗽、咳痰、喘息等癥狀及肺部濕啰音等體征基本消失，癥狀積分減少≥90%；顯效：癥狀與體征明顯改善，癥狀積分減少≥70%且＜90%；有效：癥狀與體征有所緩解，癥狀積分減少≥30%且＜70%；無效：癥狀與體征無明顯變化或病情惡化，癥狀積分＜30%?？傆行剩剑ㄅR床控制＋顯效＋有效）／總例數(shù)×100%。

2）肺功能[用力肺活量（FVC）、1 s用力呼氣容積（FEV1）、FEV1/FVC]：采用 Cosmed 肺功能儀評估患者肺功能，比較治療前后兩組患者肺功能變化。

3）腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-8：治療前和治療14 d后分別采集患者清晨空腹靜脈血4 mL，離心分離血清后存于-80℃冰箱內(nèi)待檢，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法進(jìn)行檢測，試劑盒購自南京建成生物工程研究所，操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

4）LCN1、LCN2：治療前和治療14 d后分別采集患者清晨空腹靜脈血4 mL，4℃條件下靜止2 h后離心 10min（4500r/min，離心半徑 16cm），存于-80℃冰箱備用。分別應(yīng)用試劑盒對采集的血清進(jìn)行檢測。

5）治療前后檢測患者血、尿常規(guī)及肝腎功能，比較兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用構(gòu)成比或率表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療組總有效率（90%）高于對照組總有效率（72.5%），兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 例

2.2 兩組患者肺功能比較 治療前兩組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組肺功能指標(biāo)均較治療前升高，治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者肺功能比較（±s）

表2 兩組患者肺功能比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù)FEV1（L） FVC（L）治療前 治療后 治療前 治療后1.96±0.40 2.19±0.45*1.33±0.27 1.48±0.33*67.26±5.31 68.43±7.68*1.98±0.37 2.45±0.38*#1.39±0.25 1.79±0.36*#68.15±5.40 73.19±6.57*#images/BZ_60_1960_1377_2232_1492.png對照組治療組40 40

2.3 兩組患者TNF-α、IL-8水平比較 治療前兩組患者TNF-α、IL-8水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），治療后兩組TNF-α、IL-8水平較治療前降低，治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后TNF-α、IL－8水平比較（±s）ng/L

表3 兩組患者治療前后TNF-α、IL－8水平比較（±s）ng/L

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別對照組治療組例數(shù)40 40 TNF-α治療前 治療后1.79±0.36 1.74±0.29* 185.32±29.58 134.46±20.42*1.81±0.38 1.58±0.23*#179.60±31.42 98.71±15.16*#images/BZ_60_1816_2121_2232_2236.png

2.4 兩組患者LCN1、LCN2水平比較 治療前兩組患者 LCN1、LCN2比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），治療后兩組LCN1、LCN2水平較治療前降低，治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組患者LCN1、LCN2水平比較（±s） μg/L

表4 兩組患者LCN1、LCN2水平比較（±s） μg/L

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù)images/BZ_60_1827_2834_1850_2948.png對照組治療組40 40 LCN1 LCN2治療前 治療后 治療前 治療后135.79±16.47 75.26±15.53* 148.62±19.45 88.34±20.39*136.65±17.14 66.35±13.62*#149.34±20.52 76.23±16.33*#

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，血、尿常規(guī)及肝腎功能未見異常。

3 討論

COPD的發(fā)病機(jī)制不僅與氣道的慢性炎癥相關(guān)，還與血液流變密切相關(guān)[7]，肺內(nèi)小血栓及高凝狀態(tài)可以增加肺循環(huán)阻力，使患者缺氧加劇，CO2潴留明顯，這與中醫(yī)瘀血證有明顯關(guān)聯(lián)。中醫(yī)認(rèn)為COPD屬于“肺脹”范疇，其病機(jī)為久病虛損，外邪侵襲，與痰濁、水飲、瘀血互結(jié)，阻塞氣道，而致肺氣脹滿，不能斂降。研究表明痰熱郁肺證為AECOPD的主要類型[8]，大部分AECOPD患者咳痰癥狀十分明顯，且多為感受風(fēng)熱之邪或久病排痰不暢，郁久而化熱形成黏液或痰栓，阻塞氣道，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。COPD的發(fā)展還與氣道炎癥、氣道黏液過度分泌、血液高凝狀態(tài)密切相關(guān)，痰液阻塞氣道，降低了肺部的血液流速，加重了瘀血等病理產(chǎn)物形成，進(jìn)而形成了痰濁瘀阻之證，故清熱化痰、活血祛瘀是治療痰熱郁肺證的關(guān)鍵。

本研究結(jié)果顯示治療組總有效率（90%）高于對照組總有效率（72.5%）。治療組所用通肺化痰湯以中醫(yī)經(jīng)典論著及臨證經(jīng)驗為基礎(chǔ)，在清金化痰湯和定喘湯的基礎(chǔ)上化裁而成，其中黃芩、連翹起到清熱解毒的作用，既能清表熱，又能除里熱，半夏燥濕化痰散結(jié)，款冬花潤肺下氣，止咳化痰，又能制約半夏之燥，丹參、川芎活血祛瘀，當(dāng)歸活血調(diào)經(jīng)，降香理氣化瘀，白果、浙貝母、瓜蔞、魚腥草清熱化痰，苦杏仁降氣平喘，地龍活血祛瘀，諸藥合用起到清熱降火、化痰散瘀的作用?，F(xiàn)代藥理研究認(rèn)為黃芩苷是黃芩的活性成分，可抑制吞噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，減輕炎癥反應(yīng)，抑制氣道重塑，也有一定的抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用[9]。瓜蔞可以減少氣道黏液分泌，抑制炎癥因子合成，具有抗炎、化痰作用[10]。地龍可以舒張支氣管，解除支氣管平滑肌痙攣，起到止咳平喘的作用[11]。肺功能是評價疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，本研究治療后，治療組FEV1、FEV1、FEV1/FVC水平均高于對照組，表明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用通肺化痰湯可以減少炎性因子對氣道的刺激，減輕支氣管平滑肌痙攣，從而改善患者通氣/換氣功能，減輕臨床癥狀，提高臨床療效。

氣道慢性炎癥、氣道重塑是導(dǎo)致COPD患者肺部血管內(nèi)皮損傷和肺功能下降的主要原因，是多種炎性因子共同作用的結(jié)果[12]。TNF-α是一種由單核巨嗜細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，過多分泌可使炎癥細(xì)胞分泌增加，損傷機(jī)體免疫功能。研究發(fā)現(xiàn)血清中TNF-α水平與AECOPD患者氣道炎癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[13]。另一研究顯示TNF-α可以通過激活纖維母細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白引發(fā)氣道內(nèi)細(xì)胞異常增殖，加快氣道重塑進(jìn)程[14]。IL-8作為調(diào)節(jié)氣道炎癥的上調(diào)因子可以活化中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞在氣道黏膜浸潤、聚集，阻塞氣道導(dǎo)致通氣功能障礙[15]。劉銳等[16]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用清熱化痰類中藥黃芩、瓜蔞、半夏等可以降低血清 TNF-α、IL-8水平，緩解AECOPD患者病情，改善患者肺功能。安暢等[17]研究發(fā)現(xiàn)半夏可以通過下調(diào)ERK/JNK信號通路減少炎癥相關(guān)因子TNF-α、IL-6和IL-8的表達(dá)，這與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組TNF-α、IL-8水平低于對照組，由此推測通肺化痰湯可通過抑制TNF-α、IL-8的表達(dá)來減少中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤，抑制氣道炎癥反應(yīng)，干預(yù)氣道重塑來改善臨床癥狀。鄒瑛等[18]應(yīng)用丹參川芎注射液聯(lián)合納洛酮治療COPD合并呼吸衰竭的患者，發(fā)現(xiàn)可以改善患者的肺功能，降低IL-6等炎性因子水平，說明活血化瘀藥物可以減輕氣道黏液的高分泌狀態(tài)，從而改善患者的癥狀。

LCN是一類小分子蛋白，LCN2又名中性粒明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白，具有多種作用，在腎病、代謝類疾病、腫瘤和炎癥過程中起到重要作用，LCN2可以與炎癥因子相互作用增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，促進(jìn)支氣管平滑肌的增生[19]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)AECOPD患者LCN1、LCN2水平高于穩(wěn)定期，且隨著C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計數(shù)以及肺功能水平增加而升高，參與了氣道炎癥及氣道重塑，可以作為預(yù)測AECOPD炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后LCN1、LCN2水平較治療前降低，表明通肺化痰湯可以通過降低患者體內(nèi)炎性因子水平來調(diào)節(jié)LCN1、LCN2水平。

綜合上述研究，通肺化痰湯聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療對痰熱郁肺型AECOPD患者療效確切且安全性高，可以改善患者的肺功能，降低血清炎性因子TNF-α、IL-8、LCN1、LCN2水平，減輕了氣道炎癥對組織的損傷，減緩氣道重塑過程。本研究還存在一定不足之處，未對患者臨床癥狀和肺功能進(jìn)行長期觀察及隨訪，遠(yuǎn)期療效尚不確切，還需進(jìn)一步研究。