佛山市地區(qū)妊娠早期婦女甲狀腺功能參考值區(qū)間的研究

黎鳳彩 陳靈 潘婷華 霍淑梅 葉樂君 勞永霞 姜朝新

妊娠與產(chǎn)后甲狀腺疾病是近十年來內(nèi)分泌物學(xué)界和圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域之一［1］，近年來，我國已有不同地區(qū)的學(xué)者針對(duì)當(dāng)?shù)貐^(qū)域進(jìn)行妊娠期甲狀腺激素指標(biāo)參考范圍的研究報(bào)道［2-6］。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)頒布的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》（第2 版）積極推薦對(duì)妊娠期甲狀腺疾病的篩查，并建議本單位或者本地區(qū)建立妊娠各期特異的促甲狀腺激素（TSH）和游離甲狀腺素（FT4）的參考值［1，7］。目前佛山市地區(qū)尚無大樣本基礎(chǔ)上的妊娠婦女甲狀腺激素的參考范圍。本研究依托本院為高校附屬醫(yī)院，同時(shí)地處區(qū)域中心的優(yōu)勢(shì)，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法對(duì)來本地區(qū)進(jìn)行產(chǎn)檢并分娩的健康妊娠孕婦的甲狀腺功能進(jìn)行檢測(cè)，采用隨機(jī)、多中心臨床試驗(yàn)方法，建立本地區(qū)妊娠婦女血清游離甲狀腺素（FT4）以及TSH 的參考范圍，為妊娠合并甲狀腺疾病的診治提供參考依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇對(duì)象為2019 年1 月1 日-2021 年1 月31 日期間在佛山市多間助產(chǎn)機(jī)構(gòu)定期產(chǎn)檢首次建檔，并在早孕期空腹進(jìn)行甲狀腺功能檢測(cè)的常住、健康孕婦2007 例，均符合研究的納入標(biāo)準(zhǔn)，參與研究中心的病例提供情況（見表1）。妊娠期參考范圍的樣本量附合美國臨床生化研究院（NACB）的標(biāo)準(zhǔn)，需要滿足下述條件的正常人群［1］：（1）妊娠婦女樣本量至少120 例；（2）排除TPOAB、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）陽性者；（3）排除有甲狀腺疾病個(gè)人史和家族史；（5）排除服用藥物者（雌激素類除外）。

表1 參與研究中心的病例提供情況參與中心

1.2 研究方法 （1）資料收集所有入選標(biāo)準(zhǔn)的孕婦于8-12 周之間，均在各參與分中心采早晨空腹靜脈血，備留一份血液，先在各分中心按常規(guī)檢測(cè)FT4、TSH、TPO-Ab、TGAB，選出TPO-Ab 正常范圍、TGAB 陰性的孕婦的標(biāo)本，統(tǒng)一送本院研究中心檢驗(yàn)室，統(tǒng)一用ROCHE 的試劑采用羅氏E601 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)FT4、TSH、TPO-Ab、TGAB。觀察到分娩，按照納入標(biāo)準(zhǔn)，選取無妊娠合并癥、并發(fā)癥、TPO-Ab 正常范圍、TGAB 陰性的孕婦為研究對(duì)象，共有符合標(biāo)準(zhǔn)2007 例。（2）生化指標(biāo)測(cè)定：采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定血清促甲狀腺激素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）、TPOAB 及TGAB 水平。ROCHE 的試劑盒標(biāo)稱參考值區(qū)間：非妊娠成人健康女性TPOAb 的參考范圍為0-34 IU/mL，TGAB 0-115 IU/mL，大于參考上限為陽性。本實(shí)驗(yàn)室非妊娠人群甲狀腺激素正常參考范圍為血清TSH 0.27-4.2 UIU/mL，血清FT4 12.3-20.2 pmol/L，早期妊娠參考范圍：血清TSH 孕早期0.05-5.17 mIU/L，血清FT4 早孕期12.1-19.6 pmol/L，美國甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）指南推薦：血清TSH 孕早期0.1-2.5 mIU/L，血清FT4 取普通人群參考值乘以1.5 倍。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 25 統(tǒng)計(jì)分析軟件分析。數(shù)據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)，如呈正態(tài)分布，參考值區(qū)間采用（均數(shù)±驗(yàn)，倍標(biāo)準(zhǔn)差）計(jì)算，如呈偏態(tài)分布，對(duì)偏度、峰度計(jì)算相應(yīng)的Z 評(píng)分（Z-scorer），如均在±1.96 之間，可認(rèn)為資料服從正態(tài)分布，并通過直方圖檢驗(yàn)。參考值區(qū)間采用中位數(shù)（Median）和雙側(cè)限值（P2.5 和P97.5）計(jì)算。

2 結(jié) 果

2.1 佛山市地區(qū)多中心妊娠早期婦女甲狀腺功能指標(biāo)FT4 數(shù)據(jù)分布直方圖 見圖1。

圖1 FT4 原始數(shù)據(jù)直方圖

2.2 佛山市地區(qū)多中心妊娠早期婦女甲狀腺功能指標(biāo)TSH 數(shù)據(jù)分布直方圖 見圖2。

圖2 TSH 原始數(shù)據(jù)直方圖

2.3 早孕期甲功參考值比較 見表2。

從表2 中可見：研究組群的參考范圍FT4 7.46-19.82 pmol/L，下限低于ATA 及試劑提供的參考范圍的下限。與ATA 指南推薦的早孕期的正常參考范圍是普通人群參考值乘以1.5 倍，有明顯差異。

表2 佛山市地區(qū)早孕期甲功參考值與試劑盒標(biāo)參考值區(qū)間及AIA 指南推薦的參考值比較情況

TSH 為偏態(tài)分布，采用95%置信區(qū)間，中位數(shù)17.1，參考范圍1.66-1.76。在試劑盒標(biāo)參考值區(qū)間及指南推薦的參考值的參考范圍內(nèi)，研究組的中位數(shù)大于其參考值的中位數(shù)，且參考范圍較窄。

3 討 論

妊娠導(dǎo)致甲狀腺激素的改變是復(fù)雜多樣的，妊娠期內(nèi)分泌系統(tǒng)在孕期產(chǎn)生有利于妊娠的適應(yīng)性變化，不同的內(nèi)分泌物系統(tǒng)疾病，也因其病理生理變化，分別對(duì)母兒產(chǎn)生不同的影響，尤其是妊娠早期婦女甲狀腺功能直接關(guān)系胎兒健康生長(zhǎng)。臨床上需要有特異性參考范圍作為依據(jù)對(duì)妊娠婦女甲狀腺功能狀態(tài)進(jìn)行正確的評(píng)估。此外，影響甲狀腺激素參考范圍的因素有：本地區(qū)碘的攝入，種族、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、年齡等有關(guān)［9］，佛山地區(qū)為佛山市屬沿海城市，海產(chǎn)品食物來源豐富，而海產(chǎn)品含碘較多，為了補(bǔ)充營養(yǎng)，孕婦會(huì)比正常人食用更多的海產(chǎn)品，甚至加服補(bǔ)充多種微量元素的藥物，同時(shí)國家規(guī)定食用鹽均加碘，相對(duì)于內(nèi)陸城市來說，佛山地區(qū)的孕婦從食物中吸收的碘較充足。

多項(xiàng)研究表明［1-7］，由于人種、碘營養(yǎng)狀態(tài)、檢測(cè)方法與試劑等因素的不同，不同國家及地區(qū)婦女妊娠早期的甲狀腺功能參考范圍存在較大差異。本研究通過對(duì)本在地區(qū)正常妊娠早期血清甲狀腺功能檢測(cè)，從研究組人群的參考范圍FT4 7.46-19.82 pmol/L，下限低于ATA 及試劑提供的參考范圍的下限，與陳潔波等［2］研究報(bào)道一致，但參考范圍較三水地區(qū)的窄；TSH 為偏態(tài)分布，采用95%置信區(qū)間，中位數(shù)17.1，參考范圍1.66-1.76。與在ATA 及試劑提供的參考范圍內(nèi)，研究組的中位數(shù)大于其參考值的中位數(shù)，參考范圍明顯偏窄，考慮入選對(duì)象為本地區(qū)常住人口為主，有共同的生活、飲食習(xí)慣，同時(shí)入選對(duì)象為除排除可能影響甲狀腺功能的高危因素及甲狀腺自身疾病的孕婦，還剔除了所有有高危因素的妊娠，導(dǎo)致入選對(duì)象年齡在<35 歲的年輕女性，入選對(duì)象較為單一，可能為導(dǎo)致FT4、TSH 參考范圍窄的原因，下一步本研究將擴(kuò)大樣本的納入范圍，進(jìn)一步研究本地區(qū)的參考范圍與母胎預(yù)后的相關(guān)性，進(jìn)一步明確本地區(qū)正常妊娠婦女的參考范圍。

本研究提示本地區(qū)正常早期妊娠婦女的TSH參考范圍較窄上限低于ATA 及試劑提供的參考范圍上限。根據(jù)ATA 指南［10］要求對(duì)甲減治療要求將TSH 控制在特異性參考值的1/2 內(nèi)或2.5 以下，是符合本地區(qū)妊娠孕婦的。而本地區(qū)正常早期妊娠婦女的FT4 下限低于ATA 及試劑提供的參考范圍下限，可導(dǎo)致漏診可能。因此，建立本地區(qū)或本單位的妊娠早期婦女甲狀腺激素正常參考值范圍尤為重要。

本地區(qū)已全市統(tǒng)一應(yīng)用佛山市婦幼信息系統(tǒng)，可為進(jìn)一步擴(kuò)大本地區(qū)正常妊娠婦女樣本量及豐富入選樣本對(duì)象的多樣性提供統(tǒng)一的數(shù)據(jù)資料，為建立本地區(qū)的妊娠婦女孕期不同時(shí)期甲狀腺激素正常參考值范圍更具科學(xué)性及可參考性。