• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞/輔助性T淋巴細(xì)胞17在自身免疫性肝炎發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制及其相關(guān)治療靶點(diǎn)

    2021-11-04 09:30:24董雯迪張海蓉張宇艷
    臨床肝膽病雜志 2021年10期
    關(guān)鍵詞:免疫性比值靶點(diǎn)

    董雯迪, 張海蓉, 李 瑞, 張宇艷, 朱 婕

    昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科, 昆明 650032

    1 概述

    自身免疫性肝炎(AIH)是一種自身免疫異常引起的肝臟疾病,目前臨床診斷主要基于4個參數(shù),即自身抗體檢測、血清IgG水平、病毒性肝炎標(biāo)志物陰性和肝組織學(xué)檢查[1]。大部分AIH患者為慢性、隱匿起病,部分為急性發(fā)作。臨床上根據(jù)自身抗體類型將AIH分為AIH-1型和AIH-2型兩種亞型。中重度AIH、急性表現(xiàn)、活動性肝硬化等活動性AIH患者,指南均建議行免疫抑制治療,若不采取相應(yīng)的措施則會進(jìn)展為肝硬化失代償期、肝衰竭甚至死亡,一般優(yōu)先選擇潑尼松(龍)和硫唑嘌呤聯(lián)合治療,潑尼松(龍)治療2周后加入硫唑嘌呤[2-3]。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后大多數(shù)患者病情能得到緩解,但副作用較大。隨著AIH發(fā)病率逐年升高,部分患者表現(xiàn)出對標(biāo)準(zhǔn)治療應(yīng)答欠佳或不耐受的情況,加大了AIH的治療難度。近年來以AIH病因及發(fā)病機(jī)制為突破口探索新的治療方案逐漸成為研究熱點(diǎn)。目前普遍認(rèn)為AIH是遺傳易感性(影響因素有遺傳傾向、表觀遺傳變異、逃離自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞)、環(huán)境因素(包括病毒、細(xì)菌、寄生蟲、酒精、維生素D、腸道微生物、性別和性激素、藥物)、免疫發(fā)病機(jī)制、肝移植術(shù)后等多因素相互作用的結(jié)果[4-6]。T淋巴細(xì)胞反應(yīng)性失調(diào)在AIH的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。到目前為止,各種不同類型的T淋巴細(xì)胞亞群已被相關(guān)研究報道。其中最具特征的兩個CD4+T淋巴細(xì)胞群是調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)和輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)17,它們可通過多種方式參與AIH的發(fā)生發(fā)展[5]。

    2 AIH中T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

    肝臟的炎癥過程是由抗原遞呈細(xì)胞(APC)如樹突狀細(xì)胞(DC)和其他能夠遞呈抗原的細(xì)胞向Th0的T淋巴細(xì)胞受體(TCR)遞呈自身抗原肽(AG)引發(fā)的。抗原遞呈可發(fā)生在肝臟,這是肝臟免疫[7]的特點(diǎn)。APC將AG遞呈到Th0,引起促炎細(xì)胞因子IL-12、IL-6的分泌,從而誘導(dǎo)Th1、Th2和Th17細(xì)胞的發(fā)育[5,8]。T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞破壞,APC、DC、自然殺傷細(xì)胞(NK)的過度激活或功能障礙,對外來抗原的免疫應(yīng)答缺陷等,都是自身免疫性肝病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[9-13]。AIH的免疫應(yīng)答可能是CD4+Th0在適當(dāng)共刺激信號出現(xiàn)的抗原遞呈過程中被激活,并根據(jù)它們所暴露的細(xì)胞因子環(huán)境成熟為不同的Th細(xì)胞群。Th0細(xì)胞在IL-12、IL-4存在的情況下分化為Th1和Th2,而在TGFβ存在的情況下可分化為Treg或Th17[14-18](圖1)。Th17的數(shù)量增加與肝纖維化程度相關(guān),同時分泌促炎細(xì)胞因子抑制Treg。Treg的數(shù)量減少導(dǎo)致自身抗原耐受性受損,進(jìn)一步加重AIH的損傷[8]。

    圖1 T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫機(jī)制圖

    3 Treg與AIH

    Treg有兩種主要亞型,分別是自然Treg(natural Treg,nTreg)和誘導(dǎo)性Treg(induced Treg,iTreg)。nTreg在胸腺中發(fā)育,它們構(gòu)成了5%~10%的CD4+外周血淋巴細(xì)胞。在抗原暴露和TGFβ刺激下,iTreg在炎癥環(huán)境中發(fā)育[19-21]。iTreg比胸腺來源的nTreg具有更強(qiáng)的免疫抑制作用[22]。此外,iTreg在炎癥條件下保持表型和功能的穩(wěn)定性,而nTreg在接觸促炎細(xì)胞因子時可能會失去抑制功能。nTreg可以轉(zhuǎn)化為Th1、Th2和Th17效應(yīng)細(xì)胞[23],它表面可表達(dá)CD25 (IL-2受體)、轉(zhuǎn)錄因子Foxp3(可調(diào)控Treg細(xì)胞的活性),因此Treg也被稱為CD4+CD25+Foxp3+T淋巴細(xì)胞[24]。Treg可通過直接接觸抑制和分泌穿孔素、顆粒酶產(chǎn)生負(fù)向免疫調(diào)控的作用抑制效應(yīng)T淋巴細(xì)胞增殖與分化[25]。已有研究[26-27]表明,AIH免疫調(diào)節(jié)的缺陷與Treg的數(shù)量、功能、穩(wěn)定性及可塑性有關(guān),因此Treg對AIH的發(fā)病機(jī)制有重要作用。

    Treg數(shù)量:AIH免疫調(diào)節(jié)的缺陷與Treg的數(shù)量減少有關(guān),而Treg數(shù)量的不足可能是由其凋亡增加導(dǎo)致的[28]。Liang等[27]采用流式細(xì)胞術(shù)檢測32例AIH患者Foxp3+Treg數(shù)量,發(fā)現(xiàn)與緩解期AIH患者和健康患者相比,處于活動狀態(tài)的AIH患者Treg數(shù)量顯著減少,這與Chen等[24]的研究結(jié)果一致。同時Grant等[26]也發(fā)現(xiàn)在AIH患者中存在CD39(POS)Treg數(shù)量減少。AIH患者Treg數(shù)量減少和Foxp3表達(dá)水平降低(P<0.05),且Treg分化受損會導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞群異常浸潤到肝臟中,加重急性肝損傷[29]。

    Treg功能:AIH免疫調(diào)節(jié)的缺陷與Treg的功能異常有關(guān)。AIH相關(guān)的Treg不僅出現(xiàn)細(xì)胞數(shù)量的減少,而且存在功能缺陷[27]。有研究[24]發(fā)現(xiàn)與健康組相比,AIH組患者CD127Treg和Foxp3Treg表達(dá)降低(P<0.05)。雖然有報道提出AIH患者肝臟Treg是數(shù)值上而非功能上有缺陷[30],甚至認(rèn)為數(shù)量和功能都沒有受損[31],但仍不能排除Treg功能在AIH中發(fā)揮的作用。

    Treg穩(wěn)定性及可塑性:Treg在AIH的促炎反應(yīng)中表現(xiàn)出可塑性和不穩(wěn)定性,AIH免疫調(diào)節(jié)的缺陷可能是Treg轉(zhuǎn)化為效應(yīng)細(xì)胞的速率增加所致[26]。可塑性Treg具有Th的一些特征,如分泌Th相關(guān)的細(xì)胞因子和表達(dá)Th中特異性轉(zhuǎn)錄因子。此類Th樣Treg不僅有較強(qiáng)抑制特異性Th反應(yīng)的能力,還可分泌促炎細(xì)胞因子。比如Th1樣Treg表現(xiàn)出抑制Th1反應(yīng)的能力,同時產(chǎn)生促炎因子IFNγ,表現(xiàn)出免疫細(xì)胞的雙重作用[32]。Treg的可塑性分化不僅增加了自身免疫性疾病免疫環(huán)境的復(fù)雜性,而且與Treg的穩(wěn)定性有關(guān)。

    綜上所述,在制訂AIH免疫治療策略時,可以從Treg數(shù)量、功能、可塑性及穩(wěn)定性方面入手。增強(qiáng)Treg功能的方法,無論是通過體外擴(kuò)增并重新注入體內(nèi),還是通過增加現(xiàn)有Treg的數(shù)量或容量,都已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。Sharabi等[33]認(rèn)為可通過藥物和生物制劑來提高Treg的性能:(1)多克隆Treg治療;(2)Treg增強(qiáng)藥物:如雷帕霉素、IL-2;(3)抗原特異性Treg治療。同時Oo等[34]進(jìn)行了一項(xiàng)概念驗(yàn)證研究,結(jié)果表明在AIH患者中,Treg輸注是安全的,近四分之一的Treg注入到肝臟,能抑制組織損傷效應(yīng)T淋巴細(xì)胞。因此,Treg有可能成為AIH未來的免疫治療靶點(diǎn),進(jìn)一步研究Treg有助于AIH替代治療方案的提出。

    4 Th17參與AIH發(fā)病

    Th17是一群CD4+T淋巴細(xì)胞的子集,產(chǎn)生特征細(xì)胞因子IL-17A和譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子視黃醇相關(guān)孤兒受體γt(ROR-γt),自2005年發(fā)現(xiàn)以來就受到廣泛關(guān)注[35-36]。Th17具有異質(zhì)性,在體內(nèi)Th17可能是致病性,也可能是非致病性的,這是由環(huán)境和遺傳因素決定的[37]。Th17分泌的IL-17可以誘導(dǎo)TNFα、IL-6等炎癥因子和單核細(xì)胞趨化因子2、單核細(xì)胞趨化因子1等促使炎癥細(xì)胞聚集及浸潤,誘發(fā)機(jī)體免疫炎性反應(yīng),促進(jìn)自身免疫性疾病的發(fā)生。Th17在炎癥消退過程中轉(zhuǎn)化為Treg,表現(xiàn)出一定的不穩(wěn)定性和可塑性[38-39]。

    有研究[40]發(fā)現(xiàn)在AIH患者的外周血和肝組織中,IL-17、IL-23數(shù)量增加,并且與炎癥和纖維化的嚴(yán)重程度有關(guān)。Th17對肝臟也有保護(hù)作用,它分泌的IL-22可能拮抗IL-17的促炎反應(yīng),發(fā)揮抗炎作用[41-42]。IL-17誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生的IL-6通過與TGFβ協(xié)同作用促進(jìn)Th17的增殖,形成正反饋回路。這些相互作用還可通過抑制Treg的功能來增強(qiáng)炎癥活性[40,43]。AIH與Th17信號通路異常有關(guān),阻斷Th17的信號通路和正反饋環(huán)可為AIH提供分子治療的理論依據(jù)。

    有文獻(xiàn)[44]提出Th17可能作為損傷效應(yīng)細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞參與自身免疫性肝病的發(fā)病。針對AIH研究[27]的結(jié)果表明,處于活動狀態(tài)的AIH患者Th17數(shù)量增加。且在AIH小鼠肝臟模型中觀察到Th17數(shù)量的增加(第4周 vs 第0周,P<0.05),進(jìn)一步證實(shí)了AIH是一種Th17相關(guān)的自身免疫性疾病[30]。總之,Th17在AIH的發(fā)生發(fā)展中有重要作用,應(yīng)該深入研究其與AIH的關(guān)系。

    5 Treg/Th17比值與AIH的相關(guān)性

    有研究[45]提出AIH小鼠中Treg/Th17比值失衡,給予高纖維飲食和丁酸鈉喂養(yǎng)干預(yù)后,AIH小鼠的Treg/Th17比值明顯高于對照組。在IL-6的作用下Treg可向Th17轉(zhuǎn)化,F(xiàn)oxp3表達(dá)不充分可增強(qiáng)Th17的免疫抑制功能[46]。來自動物模型和患者的證據(jù)[30]表明,在AIH中Treg/Th17比值下降,且Child-Pugh分級越高,Treg/Th17比值越低。Feng等[47]研究發(fā)現(xiàn),活動期合并不良反應(yīng)患者及治療后未好轉(zhuǎn)患者Treg/Th17比值明顯低于緩解期合并不良反應(yīng)患者及治療后好轉(zhuǎn)患者。國內(nèi)也有相關(guān)研究[48]結(jié)果顯示,AIH患者外周血Treg/Th17比值明顯低于健康對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),與Feng等[47]研究結(jié)果一致。Treg/Th17比值在急性AIH模型中明顯下降,在慢性AIH模型中明顯升高,對照組與實(shí)驗(yàn)組中Treg/Th17比值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[49]。這些研究結(jié)果均提示Treg/Th17比值的失衡參與AIH發(fā)病且與其免疫狀態(tài)和病情進(jìn)展密切相關(guān),Treg/Th17比值低可能預(yù)示活動期自身免疫性肝病患者近期預(yù)后不良。進(jìn)一步闡明AIH中Treg/Th17比值失衡的確切機(jī)制對AIH的治療及預(yù)后有重要意義。

    6 與Treg和Th17相關(guān)的其他治療靶點(diǎn)

    未來以Treg和Th17為靶點(diǎn)的免疫治療可能成為AIH替代治療的選擇,而與Treg和Th17相關(guān)的分子則可能成為額外的治療靶點(diǎn),目前已有不少報道。有研究[50]測試了肝星狀細(xì)胞刺激的Treg對小鼠AIH模型的治療效果和潛在機(jī)制,表明成熟的肝星狀細(xì)胞以劑量依賴和細(xì)胞接觸依賴的方式刺激異基因Treg的增殖,通過增強(qiáng)Treg的抑制活性來抑制效應(yīng)細(xì)胞的增殖。還有研究[48]發(fā)現(xiàn)AIH患者外周血microRNA-155 表達(dá)水平顯著上調(diào),可能通過影響Treg/Th17比值平衡促進(jìn)自身免疫性肝病的發(fā)展。microRNA-155治療可以通過調(diào)節(jié)Treg和Th17的分化來預(yù)防AIH,提示microRNA-155可能是一個有趣的治療靶點(diǎn)[51]。

    CD39是一種負(fù)責(zé)細(xì)胞外核苷酸級聯(lián)水解反應(yīng)的啟動酶,最終產(chǎn)生免疫抑制腺苷。Grant等[26]同時研究了CD39與Treg和Th17的相互作用。首先他們證明了在AIH患者中CD39+Treg受損,CD39+Treg不能有效水解ATP和ADP,這一缺陷導(dǎo)致腺苷的產(chǎn)生減少,從而引起效應(yīng)細(xì)胞抑制IL-17的功能缺陷。而持續(xù)高水平的ATP和ADP可能有助于炎癥的持續(xù)進(jìn)展。隨后他們[44]又探討了Th17是否也存在CD39表達(dá)降低,以及這種現(xiàn)象是否與炎癥有關(guān)。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)在自身免疫性肝病中,低水平的CD39和A2A腺苷受體表達(dá)可能促進(jìn)Th17的增殖,并出現(xiàn)持續(xù)炎癥反應(yīng)。上述兩項(xiàng)研究表明CD39的表達(dá)與Treg和Th17及效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的增殖有密切的關(guān)系。未來應(yīng)在更大的前瞻性研究中監(jiān)測CD39的表達(dá)及功能,為AIH免疫調(diào)節(jié)干預(yù)的臨床實(shí)施提供有力的理論依據(jù)。

    7 小結(jié)

    Treg可通過分泌抗炎因子發(fā)揮免疫抑制功能,而在AIH中表現(xiàn)為數(shù)量減少、功能缺陷及不穩(wěn)定性。Th17則是分泌促炎因子誘發(fā)機(jī)體免疫炎性反應(yīng),在AIH中數(shù)量增加。Treg與Th17都具有免疫抑制及促進(jìn)炎癥的雙重作用,可相互抑制和轉(zhuǎn)化,兩者比值失衡參與AIH的發(fā)生發(fā)展并影響預(yù)后。通過利用Treg特性,并深入研究Th17的產(chǎn)生和致病性是如何被調(diào)控的,將有助于探索更有效的AIH免疫療法。綜上所述,Treg和Th17在AIH的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用,有望成為AIH的潛在治療靶點(diǎn)。然而目前大多數(shù)研究主要集中在動物身上,因此需要進(jìn)行更多的大樣本、多中心臨床研究來闡明Treg和Th17與AIH的聯(lián)系,這對開發(fā)AIH新的治療方法有重要的臨床意義,從而改善AIH患者預(yù)后,提高其生存質(zhì)量。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:董雯迪負(fù)責(zé)擬定寫作思路、綜述撰寫并最后定稿;張海蓉負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫綜述;李瑞、張宇艷、朱婕負(fù)責(zé)修改綜述。董雯迪負(fù)責(zé)擬定寫作思路、綜述撰寫并最后定稿;張海蓉負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫綜述;李瑞、張宇艷、朱婕負(fù)責(zé)修改綜述。

    猜你喜歡
    免疫性比值靶點(diǎn)
    維生素D受體或是糖尿病治療的新靶點(diǎn)
    中老年保健(2021年3期)2021-12-03 02:32:25
    從扶正祛邪法探討免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的防治
    胸腺瘤與自身免疫性疾病的研究進(jìn)展
    腫瘤免疫治療發(fā)現(xiàn)新潛在靶點(diǎn)
    Atg5和Atg7在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展
    比值遙感蝕變信息提取及閾值確定(插圖)
    河北遙感(2017年2期)2017-08-07 14:49:00
    不同應(yīng)變率比值計(jì)算方法在甲狀腺惡性腫瘤診斷中的應(yīng)用
    心力衰竭的分子重構(gòu)機(jī)制及其潛在的治療靶點(diǎn)
    氯胺酮依賴腦內(nèi)作用靶點(diǎn)的可視化研究
    同位素(2014年2期)2014-04-16 04:57:16
    雙電機(jī)比值聯(lián)動控制系統(tǒng)
    欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 99精国产麻豆久久婷婷| 在线观看免费视频网站a站| 激情视频va一区二区三区| 日日摸夜夜添夜夜爱| xxx大片免费视频| 亚洲熟女精品中文字幕| 欧美激情极品国产一区二区三区| 丁香六月天网| 免费看av在线观看网站| 精品卡一卡二卡四卡免费| 精品一区二区三区av网在线观看 | 制服人妻中文乱码| 哪个播放器可以免费观看大片| 中文天堂在线官网| 捣出白浆h1v1| 考比视频在线观看| 美女午夜性视频免费| 在线免费观看不下载黄p国产| 欧美人与性动交α欧美软件| 成人漫画全彩无遮挡| 国产一区二区在线观看av| 欧美精品一区二区大全| 亚洲国产日韩一区二区| 韩国高清视频一区二区三区| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 丰满乱子伦码专区| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 亚洲人成77777在线视频| 男人添女人高潮全过程视频| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 最新在线观看一区二区三区 | 亚洲专区中文字幕在线 | 男的添女的下面高潮视频| 老鸭窝网址在线观看| 久久久国产精品麻豆| av在线老鸭窝| 男人爽女人下面视频在线观看| 亚洲情色 制服丝袜| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 国产av码专区亚洲av| 亚洲人成网站在线观看播放| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 在线观看免费午夜福利视频| 亚洲av电影在线进入| 在线观看一区二区三区激情| 婷婷色av中文字幕| 狂野欧美激情性bbbbbb| 在线观看免费高清a一片| 中国国产av一级| 99久久精品国产亚洲精品| 亚洲天堂av无毛| 色精品久久人妻99蜜桃| 国产熟女欧美一区二区| 蜜桃在线观看..| 亚洲国产看品久久| 伊人久久国产一区二区| 国产野战对白在线观看| 极品少妇高潮喷水抽搐| 亚洲精品在线美女| 一二三四在线观看免费中文在| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 极品人妻少妇av视频| 日韩大码丰满熟妇| 亚洲国产欧美一区二区综合| 中文字幕人妻丝袜制服| 捣出白浆h1v1| 国产av一区二区精品久久| 亚洲国产成人一精品久久久| 欧美日韩av久久| 女性被躁到高潮视频| 国产在视频线精品| 亚洲情色 制服丝袜| 色吧在线观看| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 街头女战士在线观看网站| 人成视频在线观看免费观看| 天天操日日干夜夜撸| 男女下面插进去视频免费观看| 久久99一区二区三区| 成人毛片60女人毛片免费| 亚洲七黄色美女视频| 欧美最新免费一区二区三区| 99re6热这里在线精品视频| 国产又爽黄色视频| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 色播在线永久视频| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产免费又黄又爽又色| 亚洲欧美色中文字幕在线| 国产97色在线日韩免费| 母亲3免费完整高清在线观看| 国产有黄有色有爽视频| 色94色欧美一区二区| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 老鸭窝网址在线观看| 午夜福利网站1000一区二区三区| 满18在线观看网站| 男女下面插进去视频免费观看| 婷婷色麻豆天堂久久| 母亲3免费完整高清在线观看| 久久99精品国语久久久| 青草久久国产| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 波多野结衣一区麻豆| 99香蕉大伊视频| 美女主播在线视频| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 日本一区二区免费在线视频| 中文字幕人妻熟女乱码| 国产精品一国产av| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 婷婷色综合大香蕉| 国产麻豆69| 一级毛片 在线播放| 99久久精品国产亚洲精品| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 一级毛片电影观看| 9色porny在线观看| 久久热在线av| 综合色丁香网| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 咕卡用的链子| 99九九在线精品视频| 女性被躁到高潮视频| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲欧美激情在线| 如何舔出高潮| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 女性被躁到高潮视频| 丝袜美足系列| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 美女国产高潮福利片在线看| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 麻豆乱淫一区二区| 狠狠精品人妻久久久久久综合| av线在线观看网站| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 丝袜喷水一区| 一区二区日韩欧美中文字幕| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 人体艺术视频欧美日本| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 这个男人来自地球电影免费观看 | 国产精品熟女久久久久浪| 曰老女人黄片| 亚洲精品成人av观看孕妇| 999久久久国产精品视频| 在线观看人妻少妇| 黄片小视频在线播放| 捣出白浆h1v1| 黄频高清免费视频| 十八禁人妻一区二区| 最黄视频免费看| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 中国三级夫妇交换| 欧美精品av麻豆av| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 老司机亚洲免费影院| 亚洲熟女毛片儿| 欧美成人精品欧美一级黄| 乱人伦中国视频| 久久久精品免费免费高清| 伦理电影大哥的女人| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 亚洲av中文av极速乱| 久久久久精品久久久久真实原创| e午夜精品久久久久久久| 夫妻午夜视频| 最近中文字幕高清免费大全6| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 亚洲精品国产区一区二| 自线自在国产av| 精品一品国产午夜福利视频| 久久天堂一区二区三区四区| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 久久久久久久久久久久大奶| 观看av在线不卡| 亚洲国产欧美在线一区| 国产成人a∨麻豆精品| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 九色亚洲精品在线播放| 中文字幕制服av| 国产日韩欧美在线精品| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 成人亚洲欧美一区二区av| 美女主播在线视频| 久久久精品94久久精品| 黄片播放在线免费| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 99热全是精品| 无遮挡黄片免费观看| 国产成人一区二区在线| 久久人妻熟女aⅴ| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 少妇人妻久久综合中文| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 中文字幕色久视频| 日本爱情动作片www.在线观看| 一级毛片我不卡| 一边摸一边做爽爽视频免费| 男人舔女人的私密视频| 在线观看免费视频网站a站| 国产成人精品在线电影| 日韩一本色道免费dvd| 免费在线观看黄色视频的| 国产成人欧美在线观看 | 精品一品国产午夜福利视频| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 免费观看a级毛片全部| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 一级毛片 在线播放| 国产片内射在线| 色播在线永久视频| 青春草国产在线视频| 国产一区有黄有色的免费视频| 亚洲欧美色中文字幕在线| 久久精品国产亚洲av涩爱| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 十八禁人妻一区二区| 中国三级夫妇交换| 久久 成人 亚洲| 下体分泌物呈黄色| 超碰成人久久| 久热爱精品视频在线9| 熟妇人妻不卡中文字幕| kizo精华| 欧美xxⅹ黑人| 99香蕉大伊视频| 久久午夜综合久久蜜桃| av国产久精品久网站免费入址| 日韩一区二区三区影片| 日韩视频在线欧美| 九草在线视频观看| 美女大奶头黄色视频| 色吧在线观看| 精品少妇久久久久久888优播| 曰老女人黄片| 国产野战对白在线观看| 国产欧美亚洲国产| 亚洲人成电影观看| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产精品免费视频内射| 亚洲av在线观看美女高潮| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 国产精品一国产av| 色综合欧美亚洲国产小说| 国产xxxxx性猛交| 人妻 亚洲 视频| 国产一区二区三区综合在线观看| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 成人黄色视频免费在线看| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产免费视频播放在线视频| 激情视频va一区二区三区| 日韩精品免费视频一区二区三区| 久久精品人人爽人人爽视色| 一级,二级,三级黄色视频| 精品午夜福利在线看| 久久午夜综合久久蜜桃| 一级a爱视频在线免费观看| 老熟女久久久| 在线精品无人区一区二区三| 国产成人精品久久久久久| 欧美日韩福利视频一区二区| 色婷婷av一区二区三区视频| 久久精品久久精品一区二区三区| 久久久久精品性色| 天天影视国产精品| 久久国产精品大桥未久av| 两性夫妻黄色片| 夫妻午夜视频| 曰老女人黄片| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 91精品三级在线观看| 天天操日日干夜夜撸| 各种免费的搞黄视频| 国产免费视频播放在线视频| 亚洲国产成人一精品久久久| 亚洲,欧美,日韩| 街头女战士在线观看网站| 在线观看国产h片| 男人爽女人下面视频在线观看| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 成人亚洲欧美一区二区av| 成人黄色视频免费在线看| 黑人猛操日本美女一级片| 老司机在亚洲福利影院| 久久天堂一区二区三区四区| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 欧美另类一区| a 毛片基地| 在线观看一区二区三区激情| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 免费观看a级毛片全部| 制服人妻中文乱码| 国产 精品1| 在线观看免费视频网站a站| 亚洲av日韩在线播放| 2018国产大陆天天弄谢| 99久国产av精品国产电影| 久久人人97超碰香蕉20202| 色94色欧美一区二区| 久久这里只有精品19| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产成人欧美| 中文字幕人妻丝袜一区二区 | 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 欧美日韩亚洲高清精品| 久久av网站| 国产极品天堂在线| 男女边吃奶边做爰视频| a级毛片黄视频| 少妇精品久久久久久久| 免费观看av网站的网址| 亚洲国产av影院在线观看| 毛片一级片免费看久久久久| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 久久女婷五月综合色啪小说| 日韩大片免费观看网站| 国产成人a∨麻豆精品| www.自偷自拍.com| 午夜福利在线免费观看网站| e午夜精品久久久久久久| 久久精品国产综合久久久| 国产深夜福利视频在线观看| 国产高清不卡午夜福利| 精品国产一区二区久久| 中文字幕高清在线视频| 97在线人人人人妻| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 午夜久久久在线观看| 亚洲熟女毛片儿| 精品少妇黑人巨大在线播放| 中文字幕人妻熟女乱码| 亚洲 欧美一区二区三区| 老熟女久久久| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 国产精品人妻久久久影院| 美女国产高潮福利片在线看| 爱豆传媒免费全集在线观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 免费黄频网站在线观看国产| 久久人妻熟女aⅴ| svipshipincom国产片| 性色av一级| 久久鲁丝午夜福利片| av免费观看日本| av卡一久久| 国产野战对白在线观看| 亚洲欧美精品自产自拍| 国产片内射在线| 成年av动漫网址| 成年美女黄网站色视频大全免费| 国产精品欧美亚洲77777| 性色av一级| 看十八女毛片水多多多| 亚洲精品乱久久久久久| 超碰成人久久| 午夜福利一区二区在线看| 亚洲美女黄色视频免费看| 高清不卡的av网站| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 国产有黄有色有爽视频| 久久久国产一区二区| 在线观看www视频免费| 国产成人精品在线电影| 国产精品人妻久久久影院| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 成人亚洲精品一区在线观看| 国产精品亚洲av一区麻豆 | 国产熟女欧美一区二区| 国产精品免费大片| 婷婷色av中文字幕| 欧美日韩综合久久久久久| 亚洲av福利一区| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产不卡av网站在线观看| 在线观看免费午夜福利视频| 婷婷色综合www| 秋霞伦理黄片| 中文字幕人妻熟女乱码| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 国产精品二区激情视频| 欧美xxⅹ黑人| 多毛熟女@视频| 男人舔女人的私密视频| 国产成人精品久久二区二区91 | 欧美国产精品va在线观看不卡| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 大香蕉久久成人网| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 在线观看人妻少妇| 老鸭窝网址在线观看| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 久久久国产一区二区| 国产成人欧美| 最近中文字幕2019免费版| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 激情视频va一区二区三区| 夫妻性生交免费视频一级片| 七月丁香在线播放| 少妇人妻精品综合一区二区| www.av在线官网国产| 一边亲一边摸免费视频| 黄色 视频免费看| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲国产中文字幕在线视频| 丰满饥渴人妻一区二区三| 天天添夜夜摸| 国产精品免费大片| 久久久久国产精品人妻一区二区| 成年人免费黄色播放视频| 成年女人毛片免费观看观看9 | 久久亚洲国产成人精品v| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 最近的中文字幕免费完整| 黄片小视频在线播放| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 久久97久久精品| tube8黄色片| 国产 一区精品| 国产精品熟女久久久久浪| 男女床上黄色一级片免费看| 亚洲免费av在线视频| 热re99久久精品国产66热6| 99国产综合亚洲精品| 激情五月婷婷亚洲| 18禁动态无遮挡网站| 精品免费久久久久久久清纯 | 午夜福利免费观看在线| 亚洲av福利一区| 亚洲专区中文字幕在线 | 一边摸一边抽搐一进一出视频| 只有这里有精品99| 男女高潮啪啪啪动态图| www.自偷自拍.com| 又大又爽又粗| 又黄又粗又硬又大视频| 成人午夜精彩视频在线观看| 中文欧美无线码| 制服人妻中文乱码| 免费日韩欧美在线观看| 啦啦啦啦在线视频资源| 韩国精品一区二区三区| 亚洲第一青青草原| 国产成人精品久久久久久| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 卡戴珊不雅视频在线播放| 自线自在国产av| 1024视频免费在线观看| 一级毛片我不卡| 国产毛片在线视频| 亚洲国产欧美在线一区| 中文字幕制服av| 美女大奶头黄色视频| 精品少妇内射三级| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 午夜老司机福利片| 国产精品免费视频内射| 51午夜福利影视在线观看| 99热国产这里只有精品6| 九色亚洲精品在线播放| 久久女婷五月综合色啪小说| 黑人欧美特级aaaaaa片| 男人添女人高潮全过程视频| 中文字幕人妻熟女乱码| 国产 精品1| 色网站视频免费| 久久久久久久久免费视频了| 午夜影院在线不卡| 欧美日韩一级在线毛片| a 毛片基地| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 亚洲第一av免费看| 少妇人妻 视频| 婷婷成人精品国产| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 嫩草影院入口| 高清视频免费观看一区二区| 在线观看三级黄色| 嫩草影视91久久| 青草久久国产| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 欧美日韩综合久久久久久| 亚洲色图综合在线观看| 亚洲成人国产一区在线观看 | 亚洲免费av在线视频| 国产成人欧美| 午夜日本视频在线| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产精品.久久久| 天美传媒精品一区二区| 国产不卡av网站在线观看| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产爽快片一区二区三区| 日本av免费视频播放| 久久久久国产精品人妻一区二区| 丝袜美腿诱惑在线| 亚洲精品久久午夜乱码| 免费看不卡的av| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 久久人人97超碰香蕉20202| 午夜av观看不卡| 韩国av在线不卡| 交换朋友夫妻互换小说| 国产在视频线精品| 久久精品人人爽人人爽视色| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| av视频免费观看在线观看| 色综合欧美亚洲国产小说| 国产日韩欧美亚洲二区| 99热国产这里只有精品6| 国产精品久久久久久精品古装| 日韩大码丰满熟妇| 最近的中文字幕免费完整| 国产成人精品无人区| 国产在视频线精品| 亚洲成色77777| 中文字幕av电影在线播放| 高清视频免费观看一区二区| 中国国产av一级| 亚洲视频免费观看视频| 久久久国产一区二区| 日本欧美视频一区| 色婷婷av一区二区三区视频| 欧美日韩亚洲高清精品| 又大又爽又粗| 久久人人爽人人片av| 欧美在线一区亚洲| 国产在视频线精品| 色网站视频免费| 我的亚洲天堂| 亚洲欧美成人精品一区二区| 亚洲精品国产一区二区精华液| 免费黄频网站在线观看国产| 久久这里只有精品19| 久久久久久久国产电影| 亚洲美女黄色视频免费看| 国产精品国产三级国产专区5o| 亚洲av中文av极速乱| 国产精品久久久久久精品电影小说| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 欧美日韩综合久久久久久| 大片免费播放器 马上看| 国产探花极品一区二区| 久久影院123| 午夜福利,免费看| 在线观看国产h片| 亚洲人成网站在线观看播放| 国产精品 欧美亚洲| 男人添女人高潮全过程视频| 亚洲av福利一区| 免费少妇av软件| 国产男人的电影天堂91| 在线观看人妻少妇| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 九九爱精品视频在线观看| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 丝瓜视频免费看黄片| 亚洲av男天堂| 日本91视频免费播放| 大片电影免费在线观看免费| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| av免费观看日本| 丝袜在线中文字幕| 黄片无遮挡物在线观看| 国产亚洲一区二区精品| 久久性视频一级片| 亚洲精品国产区一区二| 哪个播放器可以免费观看大片| 晚上一个人看的免费电影| 少妇被粗大猛烈的视频| 三上悠亚av全集在线观看| 日韩精品有码人妻一区| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 18禁观看日本| 在线观看免费午夜福利视频| www.自偷自拍.com| 免费不卡黄色视频| 国产乱人偷精品视频| 各种免费的搞黄视频| 国产淫语在线视频| 精品一区在线观看国产| 国产伦理片在线播放av一区| 综合色丁香网| 黄色一级大片看看| 精品国产国语对白av| 大话2 男鬼变身卡| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 国产极品天堂在线| 婷婷色av中文字幕| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 在线观看一区二区三区激情| 国产精品三级大全| 99国产精品免费福利视频| 丁香六月欧美| 国产熟女欧美一区二区| a 毛片基地| 青草久久国产| 嫩草影视91久久| 可以免费在线观看a视频的电影网站 | 久久久欧美国产精品| 天美传媒精品一区二区| 老司机影院毛片|