• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的臨床特征及危險(xiǎn)因素分析

    2021-11-04 09:09:02黃德良葉曉光
    臨床肝膽病雜志 2021年10期
    關(guān)鍵詞:藥物性抗結(jié)核感染者

    黃德良, 戴 煒, 陳 軍, 葉曉光

    1 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 感染科, 廣州 510000; 2 國(guó)家傳染病臨床研究中心,南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院(深圳市第三人民醫(yī)院)肝病醫(yī)學(xué)中心 肝病四科, 廣東 深圳 518100

    結(jié)核病是影響全球健康的重大傳染病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織[1]報(bào)告,2019年全球結(jié)核病例約為1000萬,中國(guó)占8.4%,居30個(gè)高負(fù)擔(dān)國(guó)家第三位,新發(fā)和復(fù)發(fā)病例728 265例 。除了結(jié)核病本身的危害外,抗結(jié)核藥物治療帶來的副作用也嚴(yán)重影響患者健康,甚至危害生命,其中以抗結(jié)核藥物引起藥物性肝損傷最為常見[2]。藥物性肝損傷在服用利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、丙硫異煙肼等藥物治療的人群中較為常見,多種抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[2-6]。部分患者僅表現(xiàn)為肝功能一過性異常,而少數(shù)患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷,如肝衰竭等,甚至死亡[7]。據(jù)此,本文對(duì)抗結(jié)核治療期間采用標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核方案治療發(fā)生肝損傷的患者進(jìn)行臨床特征分析,同時(shí)對(duì)肝損傷嚴(yán)重程度進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估,為臨床診療提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象 納入 2017年1月—2018年12月在深圳市第三人民醫(yī)院確診為抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的住院患者。所有患者通過影像學(xué)和/或結(jié)核細(xì)菌學(xué)檢查診斷為結(jié)核病,并按6個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)療程方案(2HRZE/4HR),以四聯(lián)抗結(jié)核藥物啟動(dòng)抗結(jié)核治療?;颊甙l(fā)生肝損傷后,根據(jù)相關(guān)指南進(jìn)行調(diào)整或暫停使用抗結(jié)核藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn):診斷為結(jié)核病但未使用抗結(jié)核藥物;原發(fā)性肝癌;妊娠或哺乳期婦女;診斷為酒精性肝病、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝??;巨細(xì)胞病毒、EB病毒感染,合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染。

    1.2 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性HBV感染: HBsAg陽性或乙型肝炎病史>6個(gè)月。藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn):符合以下任一條件:(1)ALT≥5倍正常值上限(ULN),(2)ALT≥3×ULN且TBil>2×ULN,(3)ALP≥2×ULN;且因果關(guān)系分析評(píng)估(RUCAM評(píng)分系統(tǒng))得分>3分者。肝功能指標(biāo)異常:未達(dá)到藥物性肝損傷但有肝功能實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常者。肝衰竭:TBil>5×ULN, PTA≤40%或INR≥1.5。

    1.3 資料收集 收集全部患者的人口學(xué)、臨床癥狀、肝功能、腎功能、INR、治療方案、轉(zhuǎn)歸等臨床資料。

    1.4 倫理學(xué)審查 本研究經(jīng)深圳市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),科研倫理申報(bào)號(hào):2020-0195。

    2 結(jié)果

    2.1 一般資料 共納入129例患者,其中肝功能指標(biāo)異常組51例(39.53%),藥物性肝損傷組78例(60.47%),發(fā)生肝衰竭13例 (10.08%)。兩組患者性別、年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。合并慢性HBV感染組內(nèi),HBeAg陽性患者占比在肝功能異常組和藥物性肝損傷組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),在肝衰竭和無肝衰竭患者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(70% vs 25%,χ2=5.106,P=0.024)。

    所有研究對(duì)象首次發(fā)生肝損傷時(shí)的主要臨床癥狀為納差(15.5%)、乏力(12.4%)、皮膚鞏膜黃染(4.65%)、惡心(7.75%)、嘔吐(1.55%)、發(fā)熱(1.55%),16.3%的患者為無癥狀肝損傷。藥物性肝損傷患者出現(xiàn)納差、乏力、尿黃、皮膚黃染等癥狀較為明顯。所有患者中,8周內(nèi)發(fā)現(xiàn)肝損傷104例(80.6%),12周內(nèi)發(fā)現(xiàn)肝損傷115例(89.1%)。藥物性肝損傷組首次發(fā)現(xiàn)肝損傷中位時(shí)間比肝功能指標(biāo)異常組遲(30 d vs 12 d,P<0.001)(表1),肝衰竭者首次發(fā)現(xiàn)肝損傷中位時(shí)間比無肝衰竭者遲(90 d vs 19.5 d,Z=-4.267,P<0.001)。

    2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)情況 與肝功能指標(biāo)異常組相比,藥物性肝損傷首次發(fā)現(xiàn)肝損傷時(shí)、發(fā)現(xiàn)肝損傷停用抗結(jié)核藥物時(shí)、肝功能指標(biāo)異常高峰時(shí)的INR、ALT、AST、TBil、DBil、ALP、GGT指標(biāo)明顯異常,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。而首次發(fā)現(xiàn)肝損傷時(shí)、發(fā)現(xiàn)肝損傷停用抗結(jié)核藥物時(shí)、肝功能指標(biāo)異常高峰值時(shí)的Alb水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。

    表1 患者基本特征

    表2 肝損傷程度分組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

    2.3 并發(fā)癥情況 所有患者中,合并腹水13例、肝性腦病6例、自發(fā)性腹膜炎5例。無消化道出血并發(fā)癥發(fā)生。合并慢性HBV感染者僅3例在抗結(jié)核治療前啟動(dòng)抗病毒治療,15例為發(fā)生藥物性肝損傷后啟動(dòng)抗病毒治療,均采用一線藥物恩替卡韋或替諾福韋抗病毒治療。10例接受人工肝血漿置換治療,8例為合并慢性HBV感染者。藥物性肝損傷組8例發(fā)生死亡, 2例因呼吸衰竭死亡,6例因肝衰竭死亡,其中4例為合并HBV感染者。合并慢性HBV感染組內(nèi)治療及與預(yù)后資料見表3。

    表3 合并慢性HBV感染者治療及預(yù)后

    2.4 藥物性肝損傷、肝衰竭危險(xiǎn)因素logistic回歸分析

    藥物性肝損傷單因素分析顯示:合并HBV感染、首次肝損傷時(shí)間>8周、無癥狀肝損傷是發(fā)生藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)。多因素logistic回歸分析顯示首次肝損傷時(shí)間>8周、無癥狀肝損傷是發(fā)生藥物性肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)??菇Y(jié)核藥物性肝衰竭單因素和多因素logistic回歸分析結(jié)果一致,合并慢性HBV感染、首次肝損傷時(shí)間>8周是發(fā)生肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)因素,而Alb≥35 g/L則為保護(hù)因素(P值均<0.05)(表4)。

    3 討論

    本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者服用抗結(jié)核藥物發(fā)生肝損傷者,嚴(yán)重型肝損傷發(fā)生率高,所有肝損傷患者中60.47%發(fā)生藥物性肝損傷,10.08%發(fā)生肝衰竭。據(jù)數(shù)據(jù)[8-10]分析,我國(guó)結(jié)核病患者使用抗結(jié)核藥物導(dǎo)致藥物性肝損傷發(fā)生率為9.5%~10.6%,其中重度肝損傷發(fā)生率約為35.4%。由于當(dāng)前國(guó)內(nèi)外不同共識(shí)或指南對(duì)抗結(jié)核藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一[3,11-13],造成不同研究相關(guān)發(fā)病率也有所不同。鑒于部分發(fā)生輕度肝功能指標(biāo)異常者在停用或者調(diào)整相關(guān)抗結(jié)核藥物后,肝功能指標(biāo)可恢復(fù)至正常,為減少不必要的停藥,我國(guó)2017年藥物性肝損傷診斷指南[12]和國(guó)際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會(huì)2011年標(biāo)準(zhǔn)[13]進(jìn)一步嚴(yán)格定義了藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)。2019年全球結(jié)核病數(shù)據(jù)[1]顯示,全球44%結(jié)核病集中在東南亞,其中中國(guó)占8.4%,名列前三,僅在印度(26%)、印度尼西亞(8.5%)之后,是結(jié)核高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一。我國(guó)潛伏性結(jié)核感染人群基數(shù)大,活動(dòng)性結(jié)核感染者數(shù)量多。活動(dòng)性結(jié)核的治療和預(yù)防性治療的人群均需抗結(jié)核治療,而抗結(jié)核治療時(shí)間長(zhǎng)、需多種藥物聯(lián)合、藥物劑量大,治療過程中會(huì)發(fā)生各種不良反應(yīng),抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷則是最常見不良反應(yīng)之一[14]。目前隨著我國(guó)結(jié)核篩查力度加大,需要抗結(jié)核治療人群增加,意味著發(fā)生藥物性肝損傷的人群也會(huì)隨之增加,這對(duì)患者身體健康及國(guó)家都造成一定負(fù)擔(dān)[15],早期發(fā)現(xiàn),及早診療,可減少藥物性肝損傷、肝衰竭等嚴(yán)重肝損傷的發(fā)生。

    表4 藥物性肝損傷、肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)因素分析

    抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)危險(xiǎn)因素越來越受到臨床的關(guān)注,既往研究[3]提示老年患者、女性、合并基礎(chǔ)肝病、營(yíng)養(yǎng)不良、等位基因攜帶者等因素可能為抗結(jié)核藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素。本研究進(jìn)行不同嚴(yán)重程度肝損傷多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),首次肝損傷時(shí)間>8周、無癥狀肝損傷是發(fā)生藥物性肝損傷的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,合并慢性HBV感染、首次肝損傷時(shí)間>8周是發(fā)生肝衰竭的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,而Alb≥35 g/L是發(fā)生肝衰竭的保護(hù)因素。既往研究表明60歲以上、女性[16]患者發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)大。但本研究經(jīng)單因素及多因素風(fēng)險(xiǎn)分析未得到相關(guān)結(jié)果,和部分研究[12-13,15-18]結(jié)果一致,考慮和研究人群、地理位置有關(guān)。

    本研究發(fā)現(xiàn)合并慢性HBV感染發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)是無慢性HBV感染者的2.16倍,發(fā)生肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)是無慢性HBV感染結(jié)核患者的14.42倍。既往研究提示合并慢性肝病基礎(chǔ)可能是抗結(jié)核藥物性肝損傷的高危因素之一。而個(gè)別研究認(rèn)為HBV感染可能不是增加藥物性肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)[17-19],合并HCV感染及同時(shí)合并HBV+HCV感染才是肝損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因素[18]。但最近研究[20-22]揭示合并HBV感染的結(jié)核病患者的抗結(jié)核藥物性肝損傷發(fā)生率較無合并HBV感染者高。Wang等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析,納入15項(xiàng)研究,結(jié)果提示合并HBV感染者的藥物性肝損傷發(fā)生率比單純結(jié)核病者高(17.62% vs 11.31%),合并HBV感染者發(fā)生藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)為無HBV感染者的2.18倍;Zheng等[23]進(jìn)行一項(xiàng)薈萃分析,納入16項(xiàng)研究,共3960例患者,發(fā)現(xiàn)合并HBV感染者發(fā)生藥物性肝損傷的危險(xiǎn)性是無HBV感染者的2.66倍, HBeAg陽性者發(fā)生藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)為3.42倍, HBeAg陰性者發(fā)生藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)為2.30倍。同樣在一項(xiàng)嚴(yán)格定義藥物性肝損傷標(biāo)準(zhǔn)(ALT>5×ULN)和四種一線抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療的前瞻性、病例對(duì)照研究[21]中發(fā)現(xiàn),合并HBV感染者發(fā)生藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)明顯升高(OR=3.41,95%CI:1.77~6.59)。接受標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療人群,HBV感染是增加藥物性肝損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素。Zhu等[24]的研究發(fā)現(xiàn)合并HBV感染者接受抗結(jié)核治療出現(xiàn)輕到中度肝損傷(3×ULN10×ULN)及肝衰竭的發(fā)生率分別為20.7%和39.1%。Chen等[22]的一項(xiàng)抗結(jié)核藥物性肝損傷研究結(jié)果顯示合并HBV感染者更容易發(fā)生4級(jí)嚴(yán)重肝損傷(36.2% vs 7.7%),肝衰竭發(fā)生率也較高(67.2% vs 22.6%),在調(diào)整年齡、性別、治療藥物等混雜因后風(fēng)險(xiǎn)分析發(fā)現(xiàn),肝衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為3.23。本文研究結(jié)果同該研究結(jié)果基本一致,綜合考慮合并HBV感染是抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素,發(fā)生肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)高。目前合并HBV感染導(dǎo)致肝損傷機(jī)制尚不清楚,考慮和HBV長(zhǎng)期持續(xù)存在對(duì)肝臟損害有關(guān),即使肝功能正?;颊撸闻K病理發(fā)現(xiàn)其肝細(xì)胞已出現(xiàn)不同程度的損害[25],如長(zhǎng)期服用具有肝毒性的抗結(jié)核藥物,兩者疊加作用會(huì)增加藥物性肝損傷和肝衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外和在服用抗結(jié)核藥物治療過程中HBV再激活也有關(guān),一般認(rèn)為是抗結(jié)核藥物引起免疫系統(tǒng)改變,T淋巴細(xì)胞功能受抑,HBV復(fù)制增強(qiáng),被HBV感染的肝細(xì)胞數(shù)量增多,在停用或者調(diào)整抗結(jié)核藥物后,T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能逐漸恢復(fù),HBV感染的肝細(xì)胞被免疫細(xì)胞攻擊,導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷,進(jìn)而出現(xiàn)肝炎發(fā)作,甚至導(dǎo)致肝衰竭發(fā)生[25]。

    本研究結(jié)果顯示首次肝損傷時(shí)間>8周者發(fā)生藥物性肝損傷、肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)分別是≤8周者的3.94倍 (P<0.05)、11.97倍 (P<0.01)。既往研究[26-29]表明絕大部分患者肝損傷時(shí)間主要發(fā)生在8周左右,其中新加坡[28]、中國(guó)臺(tái)灣[29]研究提示在8周內(nèi)發(fā)生肝損傷分別占80%、60%。本研究結(jié)果同既往研究一致。Lee等[30]的一項(xiàng)研究,納入1031例抗結(jié)核藥物治療患者,108例發(fā)生藥物性肝損傷,25.9%在7 d內(nèi)發(fā)生,67.6%在30 d內(nèi)發(fā)作,>7 d組肝損傷程度較≤7 d組嚴(yán)重,肝功能恢復(fù)需要的時(shí)間長(zhǎng),但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)?;颊甙l(fā)生肝損傷基本在8周內(nèi),考慮同標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核方案(2HRZE/4HR)治療的前8周主要為多種抗結(jié)核藥物聯(lián)合、含有明顯肝毒性的吡嗪酰胺有關(guān)。8周后出現(xiàn)肝損傷者程度較為嚴(yán)重,主要和患者不規(guī)律隨訪未在肝損傷早期或者病情輕時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損傷有關(guān),繼續(xù)服用抗結(jié)核藥物,肝損傷暴露時(shí)間長(zhǎng)、藥物累計(jì)劑量大,肝功能進(jìn)一步惡化。另晚期肝損傷的發(fā)生和免疫作用也可能有關(guān)。

    抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷臨床癥狀不典型,部分癥狀同結(jié)核病本身癥狀重疊,如發(fā)熱、乏力、納差等,導(dǎo)致臨床未能及早做出判斷。部分患者發(fā)生肝損傷時(shí)無任何臨床癥狀,僅在進(jìn)行肝功能篩查時(shí)發(fā)現(xiàn),而其中部分患者就診時(shí)已經(jīng)是嚴(yán)重肝損傷、甚至已發(fā)生肝衰竭。本研究發(fā)現(xiàn)近1/5患者發(fā)生肝損傷時(shí)無任何癥狀,進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)無癥狀肝損傷者發(fā)生藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)是有癥狀肝損傷者的7.64倍(P<0.01)。Patterson等[31]進(jìn)行的一項(xiàng)倫敦多中心研究,共納入1247例患者,經(jīng)肝功能篩查,103例發(fā)生藥物性肝損傷,發(fā)現(xiàn)43例在2周內(nèi)診斷為藥物性肝損傷,危險(xiǎn)因素分析發(fā)現(xiàn)早期肝功能篩查(2周內(nèi))可以預(yù)測(cè)并減低藥物性肝損傷的發(fā)生。因此,無癥狀肝損傷者發(fā)生嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險(xiǎn)高,可通過規(guī)范隨訪,早期篩查、發(fā)現(xiàn)和預(yù)測(cè)肝損傷發(fā)生,降低嚴(yán)重肝損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

    既往研究表明,營(yíng)養(yǎng)不良、Alb低下也是藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)Alb≥35 g/L是肝衰竭發(fā)生的保護(hù)因素,肝衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低93%(P<0.01)。由于結(jié)核患者消耗增加、營(yíng)養(yǎng)攝入不足,部分患者存在營(yíng)養(yǎng)不良、低蛋白血癥,因而在患者抗結(jié)核治療前后,進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及Alb評(píng)估,加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)、糾正低蛋白血癥有助于降低嚴(yán)重肝損傷的發(fā)生。

    本研究發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷患者在發(fā)生肝衰竭后死亡率高,即使??菇Y(jié)核藥物、積極護(hù)肝、人工肝血漿置換治療,也難于挽救生命。合并HBV感染者一旦出現(xiàn)藥物性肝損傷、肝衰竭其死亡風(fēng)險(xiǎn)更尤為顯著,在肝損傷后再啟動(dòng)抗病毒治療,似乎未能明顯降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究中在抗結(jié)核前啟動(dòng)并規(guī)范服用抗HBV治療的2例患者僅發(fā)生肝功能異常后肝功能快速恢復(fù),未發(fā)生死亡,這意味著預(yù)防性抗病毒治療,可能有助減少嚴(yán)重肝損傷發(fā)生和降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。本文為回顧性研究,未能獲取到HBV DNA在肝損傷前后對(duì)比,有待前瞻性研究進(jìn)一步完善。因?yàn)楸狙芯縃BV感染者的HBV DNA數(shù)據(jù)的缺乏,不能排除肝損傷加重、預(yù)后差與HBV感染激活相關(guān),提示合并HBV感染抗結(jié)核治療更需慎重,嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能、HBV DNA同時(shí),預(yù)防性抗HBV治療可能降低肝損傷及肝衰竭的發(fā)生率。

    綜上,抗結(jié)核藥物可導(dǎo)致藥物性肝損傷、肝衰竭等嚴(yán)重肝損傷的發(fā)生,首次肝損傷時(shí)間>8周、無癥狀肝損傷者、合并慢性HBV感染是發(fā)生嚴(yán)重肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,Alb水平≥35 g/L可降低肝衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)??菇Y(jié)核治療患者需全程、動(dòng)態(tài)、規(guī)律、密切檢測(cè)肝功能,早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)測(cè)可降低嚴(yán)重程度肝損傷的發(fā)生率,進(jìn)而降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

    利益沖突聲明:本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:葉曉光、陳軍對(duì)研究的思路、設(shè)計(jì)有關(guān)鍵貢獻(xiàn);黃德良、戴煒參與了研究數(shù)據(jù)的獲取分析解釋過程;陳軍、葉曉光參與起草,修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。

    猜你喜歡
    藥物性抗結(jié)核感染者
    重視肝功能正常的慢性HBV感染者
    肝博士(2024年1期)2024-03-12 08:38:08
    知信行模式在HIV感染者健康教育中的應(yīng)用
    藥物性肝損傷的診治與分析
    抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)376例分析
    蘇智軍:藥物性肝損傷的預(yù)防
    肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:18
    傅青春:藥物性肝損傷的防治
    肝博士(2020年4期)2020-09-24 09:21:20
    骨疼丸致重度藥物性肝損傷1例
    中成藥(2018年7期)2018-08-04 06:04:26
    貴州夏枯草的抗結(jié)核化學(xué)成分研究
    鏈霉菌CPCC 203702中抗結(jié)核分枝桿菌活性次級(jí)代謝產(chǎn)物的分離與鑒定
    主要高危人群抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生情況分析
    国产毛片在线视频| 男的添女的下面高潮视频| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 一级片'在线观看视频| 久久午夜福利片| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 少妇精品久久久久久久| 精品国产露脸久久av麻豆| 99热国产这里只有精品6| 天堂8中文在线网| 九色亚洲精品在线播放| 久久久欧美国产精品| 高清黄色对白视频在线免费看| 最黄视频免费看| 精品一区在线观看国产| 国产视频内射| 国产精品不卡视频一区二区| 亚洲一区二区三区欧美精品| 一级毛片电影观看| 免费黄色在线免费观看| 欧美97在线视频| 插逼视频在线观看| 99热网站在线观看| 高清欧美精品videossex| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 欧美激情国产日韩精品一区| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 性色av一级| 成年女人在线观看亚洲视频| 日韩av在线免费看完整版不卡| 国产成人精品婷婷| 欧美精品亚洲一区二区| 赤兔流量卡办理| 永久免费av网站大全| 亚洲精品色激情综合| 午夜福利视频精品| 中文字幕制服av| 精品少妇黑人巨大在线播放| 日韩伦理黄色片| 久久精品久久精品一区二区三区| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 久久久久国产网址| 草草在线视频免费看| 亚洲,一卡二卡三卡| 国产精品久久久久久精品古装| 熟女av电影| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 丰满乱子伦码专区| 久久久精品区二区三区| 国产欧美亚洲国产| 少妇人妻 视频| 高清不卡的av网站| 极品少妇高潮喷水抽搐| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 搡女人真爽免费视频火全软件| 免费观看无遮挡的男女| 极品少妇高潮喷水抽搐| 美女大奶头黄色视频| 一边亲一边摸免费视频| 日韩一区二区三区影片| 伦精品一区二区三区| 久久99精品国语久久久| 久久国产亚洲av麻豆专区| 三上悠亚av全集在线观看| 日本黄色日本黄色录像| 草草在线视频免费看| 久久午夜福利片| 国产日韩欧美亚洲二区| 成人毛片60女人毛片免费| 久久久国产一区二区| a 毛片基地| 两个人免费观看高清视频| 欧美精品一区二区大全| 一级a做视频免费观看| 熟女人妻精品中文字幕| 欧美+日韩+精品| 欧美日韩在线观看h| 视频中文字幕在线观看| 亚洲国产精品国产精品| 在线天堂最新版资源| 中国三级夫妇交换| 午夜激情福利司机影院| kizo精华| av福利片在线| 国产精品久久久久成人av| 日本91视频免费播放| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 精品久久蜜臀av无| 亚洲国产精品成人久久小说| 熟女av电影| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 亚洲国产最新在线播放| 精品人妻在线不人妻| 18在线观看网站| 人人澡人人妻人| 欧美亚洲日本最大视频资源| 成人亚洲精品一区在线观看| 日本vs欧美在线观看视频| 丰满少妇做爰视频| 人妻 亚洲 视频| 18在线观看网站| 综合色丁香网| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 国产熟女欧美一区二区| 国产一区亚洲一区在线观看| 最近的中文字幕免费完整| 国产不卡av网站在线观看| 91国产中文字幕| 黄色怎么调成土黄色| 中文字幕亚洲精品专区| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| xxx大片免费视频| 曰老女人黄片| 国产成人freesex在线| 日韩伦理黄色片| 最后的刺客免费高清国语| 天天影视国产精品| 久久久午夜欧美精品| 黄片播放在线免费| 中文字幕亚洲精品专区| 永久免费av网站大全| 一级毛片电影观看| 久久久久久久国产电影| 两个人的视频大全免费| 综合色丁香网| 国产成人精品一,二区| 久久热精品热| 日日摸夜夜添夜夜爱| av黄色大香蕉| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 丝袜美足系列| 日韩欧美一区视频在线观看| 国产黄频视频在线观看| 亚洲欧美清纯卡通| 欧美人与善性xxx| 久久久久精品久久久久真实原创| 精品人妻熟女av久视频| 国产精品99久久久久久久久| 十分钟在线观看高清视频www| 国产精品嫩草影院av在线观看| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 日本av免费视频播放| 在线观看免费高清a一片| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 人成视频在线观看免费观看| 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲图色成人| 亚洲精品亚洲一区二区| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| tube8黄色片| 母亲3免费完整高清在线观看 | 亚洲熟女精品中文字幕| 亚洲四区av| 成人综合一区亚洲| 3wmmmm亚洲av在线观看| 精品一区二区三区视频在线| 黄色一级大片看看| 欧美国产精品一级二级三级| 18禁动态无遮挡网站| 九九在线视频观看精品| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 波野结衣二区三区在线| 18在线观看网站| 久久久久国产网址| 国产极品天堂在线| 一级二级三级毛片免费看| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 久久婷婷青草| a级毛片在线看网站| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 伊人久久国产一区二区| 大陆偷拍与自拍| 成人国语在线视频| 国产精品久久久久成人av| 夜夜爽夜夜爽视频| 中文天堂在线官网| 97在线视频观看| 老司机亚洲免费影院| av在线app专区| 久久鲁丝午夜福利片| 黄片无遮挡物在线观看| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 美女福利国产在线| 国产乱来视频区| 国产av一区二区精品久久| 22中文网久久字幕| 人人澡人人妻人| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 丝袜美足系列| 亚洲av在线观看美女高潮| 免费观看在线日韩| 国产极品粉嫩免费观看在线 | 新久久久久国产一级毛片| 久久久久久久久久成人| 亚洲五月色婷婷综合| 熟妇人妻不卡中文字幕| 欧美+日韩+精品| 亚洲美女黄色视频免费看| 国产精品一区二区在线不卡| 少妇人妻精品综合一区二区| tube8黄色片| 99国产综合亚洲精品| 女人精品久久久久毛片| 日日摸夜夜添夜夜爱| 亚洲精品国产av蜜桃| www.av在线官网国产| 3wmmmm亚洲av在线观看| 久久青草综合色| 欧美3d第一页| 久久精品国产亚洲av涩爱| 黄片无遮挡物在线观看| 18禁在线播放成人免费| 国产69精品久久久久777片| 日韩在线高清观看一区二区三区| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 久久影院123| 青春草国产在线视频| 免费看不卡的av| 中文欧美无线码| 日韩成人av中文字幕在线观看| 晚上一个人看的免费电影| 久久精品人人爽人人爽视色| 日本与韩国留学比较| 大香蕉久久网| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 精品久久国产蜜桃| 国产高清有码在线观看视频| 国产黄色视频一区二区在线观看| 丝瓜视频免费看黄片| 麻豆成人av视频| 欧美日韩在线观看h| 国产黄片视频在线免费观看| 国产精品蜜桃在线观看| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 五月开心婷婷网| 满18在线观看网站| 毛片一级片免费看久久久久| 高清视频免费观看一区二区| 国产精品三级大全| 亚洲欧美色中文字幕在线| 成人黄色视频免费在线看| 下体分泌物呈黄色| 免费观看在线日韩| 亚洲国产最新在线播放| 岛国毛片在线播放| 青春草亚洲视频在线观看| 在线观看人妻少妇| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 999精品在线视频| 天天操日日干夜夜撸| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产又色又爽无遮挡免| 久久人人爽人人爽人人片va| 免费黄频网站在线观看国产| 日韩精品有码人妻一区| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 国产黄频视频在线观看| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 免费观看av网站的网址| 一级毛片我不卡| 亚洲,欧美,日韩| 一边亲一边摸免费视频| 亚洲国产精品国产精品| 欧美日韩精品成人综合77777| 51国产日韩欧美| 99精国产麻豆久久婷婷| 99久久综合免费| 亚洲性久久影院| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 亚洲不卡免费看| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 亚洲av日韩在线播放| 99久久综合免费| 精品少妇黑人巨大在线播放| 久久ye,这里只有精品| 欧美一级a爱片免费观看看| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 99热全是精品| 久久久亚洲精品成人影院| 精品久久久精品久久久| 国产成人精品在线电影| 黄色毛片三级朝国网站| 黄色配什么色好看| 黄色怎么调成土黄色| 国产午夜精品一二区理论片| 777米奇影视久久| 高清毛片免费看| 国产精品一国产av| 久久99热6这里只有精品| 91久久精品电影网| 五月天丁香电影| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 91在线精品国自产拍蜜月| 亚洲欧美成人精品一区二区| 欧美少妇被猛烈插入视频| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 少妇被粗大猛烈的视频| 婷婷成人精品国产| 国产 一区精品| 狂野欧美激情性bbbbbb| 日韩人妻高清精品专区| 国产精品久久久久久精品电影小说| 欧美日韩综合久久久久久| 日本av手机在线免费观看| 久久毛片免费看一区二区三区| 日韩三级伦理在线观看| 久久久久久久亚洲中文字幕| 亚洲精品色激情综合| 国产在线一区二区三区精| 少妇被粗大猛烈的视频| 久久久久久久国产电影| 哪个播放器可以免费观看大片| 99热6这里只有精品| 永久免费av网站大全| 一本大道久久a久久精品| 免费av不卡在线播放| 久久99热这里只频精品6学生| 久久亚洲国产成人精品v| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 免费观看无遮挡的男女| av有码第一页| 精品少妇内射三级| 亚洲在久久综合| 亚洲国产精品一区三区| 国产成人一区二区在线| 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产成人午夜福利电影在线观看| 搡老乐熟女国产| 欧美变态另类bdsm刘玥| 欧美另类一区| 另类亚洲欧美激情| 久久影院123| 国产又色又爽无遮挡免| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 成年女人在线观看亚洲视频| 欧美国产精品一级二级三级| 国产又色又爽无遮挡免| 99九九线精品视频在线观看视频| 欧美+日韩+精品| 9色porny在线观看| 伊人久久精品亚洲午夜| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲精品美女久久av网站| 天美传媒精品一区二区| 伊人久久精品亚洲午夜| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产免费现黄频在线看| 一级毛片我不卡| 大陆偷拍与自拍| videossex国产| 免费av不卡在线播放| 毛片一级片免费看久久久久| 大陆偷拍与自拍| 丰满少妇做爰视频| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 免费高清在线观看视频在线观看| 国产亚洲一区二区精品| 制服诱惑二区| 中文字幕免费在线视频6| 观看av在线不卡| 国产精品久久久久久精品古装| 欧美精品一区二区免费开放| 丝袜在线中文字幕| 亚洲美女视频黄频| 日本91视频免费播放| 日韩大片免费观看网站| 日韩视频在线欧美| 久久久精品94久久精品| 久久av网站| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 亚洲无线观看免费| 成人漫画全彩无遮挡| 91精品一卡2卡3卡4卡| 国产片内射在线| 国产精品国产av在线观看| 亚洲精品国产色婷婷电影| 热99久久久久精品小说推荐| 国产成人av激情在线播放 | 91久久精品国产一区二区三区| 久久久精品免费免费高清| 国产精品欧美亚洲77777| 亚洲精品久久成人aⅴ小说 | 精品久久久噜噜| 国产一区亚洲一区在线观看| 日韩电影二区| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 国国产精品蜜臀av免费| kizo精华| 国产av国产精品国产| 女人久久www免费人成看片| 国产精品久久久久久av不卡| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 2021少妇久久久久久久久久久| 精品熟女少妇av免费看| 国产精品久久久久久精品电影小说| 久久热精品热| 免费看av在线观看网站| 亚洲欧洲国产日韩| 在线观看人妻少妇| 午夜久久久在线观看| 另类亚洲欧美激情| 观看美女的网站| 少妇高潮的动态图| 丰满少妇做爰视频| 交换朋友夫妻互换小说| 国产视频内射| 日韩精品有码人妻一区| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 日韩一区二区视频免费看| 久久ye,这里只有精品| 免费黄频网站在线观看国产| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 亚洲人成网站在线观看播放| 天美传媒精品一区二区| .国产精品久久| 国产在视频线精品| 母亲3免费完整高清在线观看 | 成人漫画全彩无遮挡| 十八禁网站网址无遮挡| 国产亚洲最大av| 日日啪夜夜爽| 日本黄大片高清| 亚洲成人手机| 蜜桃在线观看..| 777米奇影视久久| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 大香蕉久久成人网| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 99国产精品免费福利视频| 午夜激情久久久久久久| 亚洲不卡免费看| 国产黄频视频在线观看| 女性被躁到高潮视频| 女人久久www免费人成看片| 精品一区在线观看国产| 免费黄频网站在线观看国产| 婷婷色综合大香蕉| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 国产精品久久久久久av不卡| 亚洲久久久国产精品| √禁漫天堂资源中文www| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 免费观看av网站的网址| 国产精品一区二区在线不卡| 亚洲不卡免费看| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 午夜老司机福利剧场| 午夜福利视频精品| 青春草视频在线免费观看| 精品一区二区免费观看| 在线观看国产h片| 午夜福利视频精品| av在线老鸭窝| 国产精品一国产av| 欧美3d第一页| 久久99精品国语久久久| 亚洲精品成人av观看孕妇| av在线老鸭窝| 亚洲精品自拍成人| 国产精品99久久99久久久不卡 | 少妇 在线观看| 免费观看av网站的网址| 国产亚洲最大av| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲精品一二三| 午夜免费男女啪啪视频观看| 中国三级夫妇交换| 如何舔出高潮| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 男人爽女人下面视频在线观看| 亚洲成人av在线免费| 久久97久久精品| 国产探花极品一区二区| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 国产精品 国内视频| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 九九在线视频观看精品| 久久97久久精品| 久久精品国产亚洲av涩爱| 丰满迷人的少妇在线观看| 午夜免费男女啪啪视频观看| 午夜久久久在线观看| 男人添女人高潮全过程视频| 亚洲综合色惰| 久久久久久久久久久丰满| 亚洲怡红院男人天堂| 欧美成人午夜免费资源| 99热国产这里只有精品6| 亚洲精品国产av蜜桃| xxx大片免费视频| 国产成人一区二区在线| 一本久久精品| 日韩av在线免费看完整版不卡| 纯流量卡能插随身wifi吗| 女人精品久久久久毛片| av视频免费观看在线观看| 视频中文字幕在线观看| 国产男女超爽视频在线观看| 五月天丁香电影| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 老司机亚洲免费影院| 国产免费一级a男人的天堂| 在现免费观看毛片| 高清黄色对白视频在线免费看| 热re99久久精品国产66热6| 26uuu在线亚洲综合色| 亚洲av不卡在线观看| 欧美日韩精品成人综合77777| 一级爰片在线观看| 99九九线精品视频在线观看视频| 色网站视频免费| 久久这里有精品视频免费| xxxhd国产人妻xxx| 全区人妻精品视频| 热re99久久精品国产66热6| 最近最新中文字幕免费大全7| 在线播放无遮挡| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲av二区三区四区| 成人无遮挡网站| 国产毛片在线视频| 男的添女的下面高潮视频| 卡戴珊不雅视频在线播放| 亚洲成色77777| 亚洲国产最新在线播放| 国产有黄有色有爽视频| 热99国产精品久久久久久7| 伊人亚洲综合成人网| 国产精品一二三区在线看| 成人国产麻豆网| 国产深夜福利视频在线观看| 一本色道久久久久久精品综合| 亚洲第一av免费看| 中国三级夫妇交换| 老女人水多毛片| 国产一区亚洲一区在线观看| 在线观看一区二区三区激情| 大片电影免费在线观看免费| 少妇精品久久久久久久| 国产成人精品婷婷| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 久久人妻熟女aⅴ| 国产精品嫩草影院av在线观看| 男的添女的下面高潮视频| 51国产日韩欧美| 免费高清在线观看视频在线观看| 在线观看www视频免费| 日本午夜av视频| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 亚洲欧美色中文字幕在线| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 久热这里只有精品99| 国产亚洲最大av| 99国产精品免费福利视频| 久久韩国三级中文字幕| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 国产精品99久久99久久久不卡 | 久久久久久久大尺度免费视频| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 国产在线一区二区三区精| 色哟哟·www| 久久女婷五月综合色啪小说| 国产精品一二三区在线看| av又黄又爽大尺度在线免费看| 一个人看视频在线观看www免费| 精品一区二区三区视频在线| 搡女人真爽免费视频火全软件| 在线播放无遮挡| 日本欧美国产在线视频| 日韩精品有码人妻一区| 国产不卡av网站在线观看| 高清欧美精品videossex| 3wmmmm亚洲av在线观看| 欧美变态另类bdsm刘玥| 一本大道久久a久久精品| 五月伊人婷婷丁香| 午夜免费观看性视频| 丝袜美足系列| 国产精品偷伦视频观看了| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 精品少妇内射三级| av播播在线观看一区| 老女人水多毛片| 亚洲精品av麻豆狂野| 亚洲精品自拍成人| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲,一卡二卡三卡| 国产黄色免费在线视频| 亚洲欧美色中文字幕在线| 久久 成人 亚洲| 国产黄色免费在线视频| 天天影视国产精品| 91久久精品国产一区二区成人| 久久免费观看电影| 老熟女久久久| 天美传媒精品一区二区| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 久久久a久久爽久久v久久| 黄色毛片三级朝国网站| 国产极品天堂在线| 亚洲三级黄色毛片| 99九九在线精品视频| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 亚洲中文av在线| 国产精品一二三区在线看| 九色成人免费人妻av|