慢性HBV感染孕婦發(fā)生妊娠期糖尿病的危險因素及其對母嬰結(jié)局的影響

李 璐， 鄒懷賓， 徐曼曼， 陳 煜

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 肝病中心四科， 北京 100069；2 肝衰竭與人工肝治療研究北京市重點實驗室， 北京 100069

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是臨床上常見的妊娠并發(fā)癥，主要是由于機體胰島素分泌絕對或相對不足導(dǎo)致的血糖持續(xù)升高所致，如果血糖控制不佳對孕產(chǎn)婦和胎兒可能會造成不良影響[1]。而慢性HBV感染可能會對血糖穩(wěn)態(tài)和胰島素抵抗產(chǎn)生影響[2]。但目前慢性HBV感染合并GDM對妊娠結(jié)局的影響方面的研究較少，且存在爭議。因此，通過回顧性研究，尋找可能導(dǎo)致慢性HBV感染的母親于妊娠期間出現(xiàn)GDM的相關(guān)因素，并擬進一步分析慢性HBV感染母親合并GDM對母嬰結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2017年1月—2017年12月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院就診、分娩及產(chǎn)后隨診的慢性HBV感染的母親。根據(jù)母親在妊娠期是否合并GDM，將其分為兩組，分別為慢性HBV感染合并GDM組以及慢性HBV感染對照組。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡20～40歲的孕婦；(2)孕婦HBsAg陽性和/或HBV DNA陽性，且持續(xù)>6個月；(3)母親妊娠期間有明確的肝功能、乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物和HBV DNA定量檢測結(jié)果；(4)妊娠早期在本院產(chǎn)科建檔，并按期孕檢，均于妊娠期第24周入組，至分娩時資料相對齊全；(5)符合GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，75 g糖耐量試驗：孕24～28周，空腹12 h后，患者5 min內(nèi)口服含75 g葡萄糖含量的水溶液250～300 ml，抽靜脈血?？崭?、服糖后1、2 h外周血葡萄糖水平分別高于 5.1、10.0 和8.5 mmol/L。達到或超過1項及以上即可診斷GDM。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他病毒感染，如HIV、HAV、HCV、HDV、HEV、梅毒螺旋體、皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒等；(2)肝細(xì)胞癌或肝硬化者；(3)存在其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，如心腦血管、呼吸、泌尿、神經(jīng)、消化、血液、內(nèi)分泌等嚴(yán)重內(nèi)科其他疾病者；(4)超聲檢查提示胎兒存在畸形；(5)合并其他原因引起的肝膽疾病，如遺傳代謝性肝病、自身免疫性肝病等；(6)糖尿病合并妊娠。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察母親的年齡、分娩前肝功能、HBV DNA定量、HBeAg狀態(tài)、合并妊娠期高血壓及妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積等情況。同時觀察母親妊娠過程中的先兆流產(chǎn)、先兆早產(chǎn)、胎膜早破、羊水渾濁以及剖宮產(chǎn)人數(shù)比例，并觀察新生兒的性別、早產(chǎn)、生長發(fā)育、胎兒宮內(nèi)窘迫及新生兒窒息人數(shù)比例方面的情況。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院倫理委員會審批，批號：2019-3。本研究屬回顧性研究，倫理委員會同意本研究放棄簽署知情同意書的需要。

2 結(jié)果

2.1 入組患者基本特點 共納入317例慢性HBV感染的母親，分娩出新生兒共317名，無多胎妊娠情況。其中慢性HBV感染合并GDM組64例(20.19%)，慢性HBV感染對照組253例(79.81%)。兩組母親在年齡、HBV DNA定量以及基線水平的ALT、AST水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。將上述陽性結(jié)果進行單因素及多因素分析顯示，高齡及高HBV DNA定量均是發(fā)生GDM的獨立危險因素(P值均<0.05)(表2)。

2.2 慢性HBV感染母親合并GDM對母嬰結(jié)局的影響

慢性HBV感染合并GDM組的母親在妊娠過程中發(fā)生胎膜早破的人數(shù)比例，較慢性HBV感染對照組中的母親發(fā)生胎膜早破的人數(shù)比例明顯升高(P<0.05)。而兩組在發(fā)生先兆流產(chǎn)、先兆早產(chǎn)、羊水渾濁以及剖宮產(chǎn)人數(shù)比例方面，差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表3)。

表1 2組患者的臨床特征比較

慢性HBV感染合并GDM組母親所分娩的新生兒中，早產(chǎn)兒所占的人數(shù)比例以及發(fā)生胎兒窘迫的人數(shù)比例，較慢性HBV感染對照組母親所分娩的新生兒中的早產(chǎn)兒及發(fā)生胎兒窘迫人數(shù)比例升高，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。而兩組母親所分娩的新生兒在發(fā)育異常、性別及新生兒窒息方面，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表4)。

表2 慢性HBV感染孕婦于分娩前出現(xiàn)GDM的

表3 慢性HBV感染母親合并GDM對母親分娩時的影響

表4 慢性HBV感染母親合并GDM對新生兒出生時的影響

3 討論

GDM是妊娠期首次發(fā)現(xiàn)或發(fā)生的糖代謝異常，為常見的妊娠并發(fā)癥，如果血糖控制不佳，對孕產(chǎn)婦和新生兒均會造成不良影響，且產(chǎn)后繼發(fā)成2型糖尿病的風(fēng)險較正常產(chǎn)婦高[4]。近年來，隨孕婦生活水平提高、生活方式改變、對孕期營養(yǎng)重視程度提高，其發(fā)病率有增高趨勢[5]。而肝臟在葡萄糖代謝中起著關(guān)鍵作用，HBV為常見的嗜肝病毒。既往一些研究[2,6-8]表明，慢性HBV感染的孕婦GDM發(fā)病率高于一般人群。HBV感染可損傷肝細(xì)胞，肝功能受損常影響葡萄糖的攝取和利用，繼發(fā)GDM的風(fēng)險可能增加；而妊娠期間母體激素水平和免疫狀態(tài)的改變會影響HBV感染狀態(tài)，從而可能影響肝功能，同時可能加重糖代謝紊亂，繼而影響整個妊娠過程[4,9-10]。妊娠期HBV感染和妊娠共同作用，影響肝功能和血糖水平，使病情更為復(fù)雜，不容忽視。

本研究回顧性納入317例慢性HBV感染孕婦的年齡以及常見的門診相關(guān)化驗檢查，對比分析慢性HBV感染合并GDM的孕婦與慢性HBV感染孕婦的基本特點。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，母親的年齡、分娩前的ALT、AST水平以及HBV DNA定量，存在統(tǒng)計學(xué)差異。但進一步行單因素及多因素分析后發(fā)現(xiàn)，高HBV DNA定量及高齡是這部分人群發(fā)生GDM的高風(fēng)險因素。一般而言，HBV感染者隨年齡增長，可能出現(xiàn)反復(fù)肝細(xì)胞損傷，從而造成肝臟受損逐漸加重。因而出現(xiàn)糖代謝紊亂，發(fā)生GDM的概率增加。此外，若肝細(xì)胞內(nèi)HBV DNA復(fù)制活躍，盡管無臨床癥狀及明顯的ALT及AST異常，也可導(dǎo)致不同程度的肝細(xì)胞損傷，損害肝臟功能。而肝功能異常，會致使葡萄糖的攝取及利用異常，最終導(dǎo)致GDM的發(fā)生。還有研究[11]發(fā)現(xiàn)，肝臟和胰腺有著相似的胚胎起源和組織結(jié)構(gòu)。有研究[12-13]表明，HBV可對胰腺造成直接損傷和免疫損傷，導(dǎo)致胰腺功能減退，胰島素分泌相對或絕對不足，胰島素抵抗增強，從而血糖升高，增加GDM的發(fā)生概率。

本研究進一步分析了慢性HBV感染合并GDM對母嬰結(jié)局的影響。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)婦出現(xiàn)胎膜早破的人數(shù)比例與對照組相比明顯升高，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義；而在先兆流產(chǎn)、先兆早產(chǎn)、羊水渾濁以及剖宮產(chǎn)人數(shù)比例方面，無統(tǒng)計學(xué)差異。既往研究[14]報道，慢性HBV感染的孕婦，胎兒側(cè)的胎盤屏障的細(xì)胞HBcAg的陽性率可達16.39%～26.63%。因而，對于慢性HBV感染的孕婦，HBV可直接感染胎膜，誘發(fā)胎膜早破。在新生兒方面，慢性HBV感染合并GDM的孕婦所分娩的新生兒的早產(chǎn)及胎兒宮內(nèi)窘迫人數(shù)比例明顯高于普通慢性HBV感染的孕婦所分娩的新生兒。而兩組新生兒在性別差異、胎兒發(fā)育異常及新生兒窒息人數(shù)比例方面，并無統(tǒng)計學(xué)差異。對于HBV感染合并GDM增加早產(chǎn)風(fēng)險的原因可能與以下幾個方面因素有關(guān)[4,15-16]：HBV感染合并GDM的孕婦，尤其是體內(nèi)病毒復(fù)制活躍的，體內(nèi)促炎性細(xì)胞因子的表達異常升高，如 IL-2、IL-6、IL-10及TNFα等，可致早產(chǎn)的風(fēng)險增高。另外，HBV在體內(nèi)不斷的復(fù)制可能導(dǎo)致母體補體系統(tǒng)的激活，破壞母胎界面的免疫耐受性，從而出現(xiàn)母體對胎兒的免疫攻擊，增加發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險。HBV還可以干擾妊娠期雌激素在肝臟的代謝，造成雌激素累積，增加子宮肌層對催產(chǎn)素的敏感度，易出現(xiàn)子宮肌肉收縮，導(dǎo)致早產(chǎn)發(fā)生率增加。此外，慢性HBV 感染合并GDM的孕婦，肝內(nèi)膽汁排泄可受到影響，膽汁沉積于胎盤絨毛間隙，可引起胎盤血循環(huán)下降，胎兒宮內(nèi)血氧供給降低，致胎兒宮內(nèi)窘迫、胎兒生長受限及發(fā)育異常[17-18]。而在本研究中，僅發(fā)現(xiàn)兩組之間胎兒宮內(nèi)窘迫是具有統(tǒng)計學(xué)差異的，而胎兒生長受限及發(fā)育異常無意義，考慮與樣本入組量相關(guān)，應(yīng)進一步擴大樣本量，予以證實。

綜上所述，高齡及高HBV DNA病毒定量的慢性HBV感染的母親較普通慢性HBV感染的母親更容易發(fā)生GDM。這部分人群在分娩時更容易出現(xiàn)胎膜早破、所分娩的新生兒更容易出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)窘迫及早產(chǎn)。因此，對于這部分人群應(yīng)該給予高度的關(guān)注，監(jiān)測HBV DNA變化，必要時給予干預(yù)治療，從而減少不良的母嬰結(jié)局。同時本研究尚存在以下幾點不足：(1)本研究是一項單中心研究，且納入的樣本量有限；(2)本研究是一項回顧性研究，可能造成回憶偏倚影響結(jié)果。因此，在未來仍需進行前瞻性及多中心大樣本隊列研究，以進一步證實。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：陳煜、李璐負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；鄒懷賓、徐曼曼、李璐參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；陳煜、鄒懷賓負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。