宮頸癌IGRT+ICBT治療中器官體積對劑量分布的影響研究

趙鳳菊，陶發(fā)利，郭晴，安永偉，唐紅，羅莉, 譚燕

730050 蘭州，甘肅省腫瘤醫(yī)院 放療科(趙鳳菊、陶發(fā)利、郭晴、安永偉、唐紅、羅莉)；610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院 放療中心(譚燕)

宮頸癌在我國有很高的發(fā)病率，體外放射治療結合后裝治療是宮頸癌放射治療的主要方式[1-2]。與體外放射治療相比，后裝治療具有近源處劑量高，源周邊劑量跌落迅速的特點，能在給與腫瘤高劑量照射的同時很好地保護周圍正常器官，有不可替代的作用[3-4]。但是后裝治療也有一定的局限性，后裝治療的劑量分布取決于施源器的位置，受危及器官劑量限值的影響，常規(guī)腔內(nèi)后裝治療的腫瘤大小有限，對于一些偏心或者體積比較大的腫瘤，通常采用腔內(nèi)加插植技術給與腫瘤足夠劑量的照射[5]。不過目前國內(nèi)部分開展后裝治療的單位，并不具備開展插植技術的條件和能力，臨床中也存在一些腫瘤體積大，位置偏心，插植針難以準確植入腫瘤的病例，為解決上述問題，國內(nèi)有研究報道了圖像引導調強放射治療(image guided radiation therapy,IGRT)同步劑量補償腔內(nèi)后裝治療(intracavitary brachytherapy,ICBT)，即IGRT+ICBT的模式，其物理基礎和實施的具體技術流程已有文獻報道[6-10]，初期臨床結果顯示該方法達到了滿意的臨床效果，5年局部控制率、無進展生存率、總生存率分別為92.8%、76.6%、81.0%。胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)急性1～2級早期不良反應分別為57.8%、14.6%，3級分別為8.1%、2.9%；晚期1～2級不良反應分別為8.4%、5.3%，3級分別為0.97%、1.3%[11]。宮頸癌放射治療中降低膀胱、直腸的受照劑量可以減少放射性膀胱炎、放射性直腸炎的發(fā)生，Georg等[12]研究發(fā)現(xiàn)，膀胱D2cm3<10 000 cGy比D2cm3>10 000 cGy的四級膀胱炎發(fā)生率低44%，直腸D2cm3接受超過7 500 cGy照射和低于7 500 cGy照射的直腸炎發(fā)病率平均為20%和5%，Romano等[13]報道，膀胱D2cm3<8 000 cGy和>10 000 cGy時，三級膀胱炎發(fā)生率分別為25%和50%，直腸D2cm3>7 500 cGy 比<6 500 cGy的三級直腸炎發(fā)生率高50%。采用IGRT+ICBT技術治療宮頸癌時，患者器官體積會影響劑量分布，但目前還未見器官體積與器官受照劑量關系的研究報道，因此，本文研究宮頸癌IGRT+ICBT治療中器官體積對劑量分布的影響，為臨床合理控制膀胱、直腸體積，在保證靶區(qū)照射劑量的同時降低危及器官的劑量提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床病例

回顧性分析2019年7月到2020年1月在四川省腫瘤醫(yī)院放療中心治療的64例根治性宮頸癌患者數(shù)據(jù)，患者中位年齡62歲(范圍47～78歲)，病理分期從IIB期到IVA期。患者在結束4 500～5 000 cGy的體外照射治療后行4～5次的后裝治療，所有患者均接受2次及以上的IGRT+ICBT，治療分次間隔1～3天。對于每一分次IGRT+ICBT，患者在植入了Fletcher三管施源器(Elekta part#189.730)后進行CT掃描，掃描的上界為子宮底上3 cm，下界為坐骨結節(jié)，CT層厚為3 mm。

1.2 器官勾畫

在Oncentra Brachy V4.3計劃系統(tǒng)(ElektaAB,Stockholm,Sweden)上勾畫靶區(qū)和危及器官。靶區(qū)包括高危臨床靶區(qū)(high risk clinical target volume,HRCTV)和中危臨床靶區(qū)(intermediate risk clinical target volume,IRCTV)，危及器官包括膀胱、直腸和小腸。HRCTV的勾畫遵循歐洲放射腫瘤學會推薦[14]，包括整個宮頸和后裝進行時仍然殘留的可見腫瘤區(qū)域以及查體和核磁確定的殘留病變組織。IRCTV區(qū)域包括初始腫瘤靶區(qū)映射到后裝治療影像上的區(qū)域、HRCTV外放的邊界以及外照射結束后部分欠量的宮旁組織。危及器官勾畫大致遵循EMBRACE推薦[15]和宮頸癌圖像引導三維近距離后裝治療中國專家共識[16]，膀胱的下界位于尿道起始部，包括整個膀胱外壁，直腸下界為肛門上1 cm，上界為直腸乙狀結腸交界處、以直腸壁的外側緣為界、小腸下接直腸與乙狀結腸交界處，上到宮底上界以上兩層，包括小腸腸管及腸系膜。

1.3 計劃設計

處方劑量HRCTV D90%=600 cGy，IRCTV D90%=500 cGy。ICBT和IGRT的治療計劃都在Oncentra Brachy V4.3治療計劃系統(tǒng)上完成。ICBT計劃的處方劑量為500 cGy，采用圖形優(yōu)化方式盡可能使處方劑量覆蓋靶區(qū)，并確保危及器官的最大劑量低于限值(膀胱500 cGy，直腸和乙狀結腸420 cGy),受危及器官劑量限值的影響，靶區(qū)中會存在劑量冷區(qū)，此時基于ICBT的三維劑量分布，再設計一個3～7野的IGRT計劃補償ICBT不能充分照射的腫瘤區(qū)域，最終得到一個包括ICBT計劃和IGRT計劃的總治療計劃。醫(yī)生結合等劑量線、劑量體積直方圖等工具評估后批準執(zhí)行[8]。IGRT計劃中射野數(shù)量和射野方向會對危及器官劑量產(chǎn)生一定的影響，本研究中患者2次IGRT計劃的射野數(shù)量和射野方向均完全相同。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析

對每一例入組的患者，收集前2次IGRT+ICBT計劃的器官體積和劑量學參數(shù)。因為每個分次都重新掃描定位CT和勾畫器官，兩次勾畫出的器官體積會有差異。把兩個分次IGRT+ICBT計劃數(shù)據(jù)分別按照膀胱、直腸、HRCTV、IRCTV的體積分為高、低兩組。分組方法以膀胱為例進行說明：將每例患者兩個分次的膀胱體積排序，膀胱體積較大的分次入組膀胱高體積組，膀胱體積較小的分次則入組膀胱低體積組，這樣每組都有這64例患者的1個分次計劃數(shù)據(jù)。按照膀胱體積排序分組時不考慮直腸、HRCTV、IRCTV的體積，其他器官分組亦如此。統(tǒng)計高、低兩組中靶區(qū)的Dmin和D90%，以及危及器官的熱點劑量(D0.1cm3、D1cm3和D2cm3)和D50%[17]?？紤]到小腸器官的勾畫不完整，只有部分感興趣區(qū)域，所以不統(tǒng)計小腸50%的體積劑量D50%，只考慮其受照的熱點劑量。用SPSS 19.0 軟件對數(shù)據(jù)進行分析和評估。兩組數(shù)據(jù)間的分析采用配對t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 膀胱體積對劑量的影響

表1顯示了膀胱體積對靶區(qū)和危及器官劑量的影響。靶區(qū)的Dmin和D90%均不受膀胱體積的影響。增加膀胱體積會明顯增加膀胱的熱點劑量，但是不能明顯降低膀胱D50%。膀胱體積的改變不影響直腸的受照劑量，但小腸的受照劑量隨著膀胱體積的增加而減小。

表1 膀胱體積對劑量的影響 (N=64, cGy)

2.2 直腸體積對劑量的影響

靶區(qū)和危及器官劑量隨直腸體積變化的數(shù)據(jù)見表2。在IGRT+ICBT中，靶區(qū)的劑量不受直腸體積的影響，HRCTV和IRCTV的Dmin和D90%的變化均無統(tǒng)計學意義。直腸體積的改變雖然不影響膀胱的熱點劑量，但是受IGRT劑量分布的影響，膀胱的D50%隨直腸體積的增加而增加(P<0.001)。高體積組直腸的熱點劑量明顯高于低體積組(P<0.001)，但兩組之間直腸D50%的改變無統(tǒng)計學意義(P=0.187)。小腸的受照劑量不隨直腸體積的改變而改變。

表2 直腸體積對劑量的影響 (N=64, cGy)

2.3 HRCTV體積對劑量的影響

表3顯示了HRCTV體積對器官受照劑量的影響。HRCTV Dmin的值不隨其體積的增加而減小。隨著HRCTV體積的增加，膀胱、直腸的D0.1cm3和D1cm3變化不具統(tǒng)計學意義，但是二者的D50%都有顯著增加。與HRCTV低體積組相比，HRCTV高體積組的膀胱D2cm3只增加了4 cGy，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.078)，但是直腸D2cm3增加12 cGy，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。雖然小腸的劑量隨著HRCTV體積的增加而略有增加，但差異無統(tǒng)計學意義。

表3 高危靶區(qū)HRCTV體積對劑量的影響 (N=64, cGy)

(Table 3 continues on next page)

2.4 IRCTV體積對劑量的影響

IRCTV體積對危及器官劑量影響的數(shù)據(jù)見表4。與HRCTV一致，增加IRCTV的體積并不會明顯降低IRCTV的最小劑量Dmin，膀胱的熱點劑量也未明顯增加，但是直腸的熱點劑量會隨著IRCTV體積的增加而增加。膀胱和直腸的D50%都隨著IRCTV體積的增加明顯增加。IRCTV體積的增加沒有明顯增加小腸的劑量。

表4 中危靶區(qū)IRCTV體積對劑量的影響 (N=64, cGy)

3 討 論

IGRT+ICBT技術盡可能地利用了ICBT的劑量學優(yōu)勢，只有在ICBT劑量不能覆蓋的腫瘤才采用IGRT補充照射，所以IGRT+ICBT的主要劑量貢獻來源于ICBT，其器官體積對劑量分布影響的部分特點與ICBT相似，如：膀胱的充盈程度對直腸劑量的影響可以忽略；膀胱體積增加有利于降低小腸受量；減少直腸體積可以減小直腸所受的熱點劑量等[18-19]。但是，由于IGRT+ICBT技術加入了IGRT的劑量，所以也會與單純的ICBT劑量分布有區(qū)別。

后裝治療時，不同充盈程度的膀胱雖然對宮頸位置的影響較小，但對于前位宮體可以明顯改變宮體的位置，另外，充盈的膀胱還會使小腸位置上移，可見膀胱的充盈程度會改變患者的解剖結構，從而影響劑量分布。宮頸癌患者采用IGRT+ICBT技術治療，從CT掃描到計劃實施要耗時1小時以上，為減小長時間等待對患者膀胱體積的影響，治療前需要給患者安置導尿包。本研究中，在患者CT掃描之前向導尿包中注入100 mL生理鹽水，CT掃描后打開導尿包閥門，然后在照射之前再注入100 mL的生理鹽水，保證CT定位和照射時膀胱有相同的充盈體積。本研究中膀胱體積均值都大于100 cm3有兩方面原因：一是CT掃描之前，雖然導尿包閥門處于打開狀態(tài)，但是患者膀胱并未完全排空；二是勾畫膀胱時包括了整個膀胱外壁。

在IGRT+ICBT技術中，雖然膀胱的熱點劑量不受直腸體積的影響，但是膀胱的D50%會隨直腸體積的增加而增加。分析這可能與給定的IGRT逆向優(yōu)化目標參數(shù)有關。在IGRT優(yōu)化中，基于原來經(jīng)驗建立的計劃模板是給與膀胱和直腸相同的體積劑量限值。宮頸癌后裝治療采用仰臥位，靶區(qū)上方是膀胱，下方是直腸，在逆向優(yōu)化IGRT計劃時，計劃模板中不但給了膀胱和直腸最大劑量限值，還給了它們體積劑量限值。直腸相比于膀胱的體積較小，如果逆向優(yōu)化IGRT計劃時設定的直腸的體積劑量優(yōu)化目標不合適，就會讓更多的射線從膀胱經(jīng)過，增加膀胱D50%的劑量。

對于僅使用ICBT治療的宮頸癌患者，受施源器位置和解剖結構的影響，危及器官的熱點劑量會隨著HRCTV體積的增加而增加[20]。但由表3的數(shù)據(jù)可以看出，IGRT+ICBT技術中，HRCTV體積的增加不會明顯地升高危及器官的熱點劑量D0.1cm3。這是因為IGRT+ICBT技術中IGRT計劃的優(yōu)化基于ICBT計劃的劑量，考慮了危及器官在ICBT計劃中的照射劑量，給與合理的逆向優(yōu)化目標參數(shù)，IGRT計劃可以很好地控制危及器官的熱點劑量。不過IGRT+ICBT技術中危及器官50%體積的受照劑量還是會隨著靶區(qū)體積的增大而明顯增加。靶區(qū)體積越大，受膀胱、直腸和小腸劑量限值的影響，單純的 ICBT劑量越難覆蓋腫瘤組織，IGRT的劑量貢獻比會增加。采用IGRT照射，射線要先穿過危及器官才能到達腫瘤組織，這會導致危及器官D50%的增加。

與ICBT技術相比，雖然IGRT+ICBT技術有劑量學優(yōu)勢，危及器官的D0.1cm3和D1cm3不隨HRCTV體積的增加而增加，但是IGRT+ICBT技術也有一定的不足。一是與腔內(nèi)聯(lián)合插植技術相比，IGRT+ICBT技術會增加正常器官的低劑量照射體積[8]。另外，宮頸不是一個位置固定的盆腔器官，在IGRT+ICBT治療中會發(fā)生移動，擺位誤差在IGRT中一直存在，盡管固定位置的施源器可以減小擺位偏差對IGRT照射精度的影響，但是仍需要對IGRT+ICBT臨床實踐中精確的劑量照射進行更詳細的研究。

綜上所述，本文回顧性分析了64例根治性宮頸癌患者數(shù)據(jù)，研究了IGRT+ICBT治療中器官體積對劑量分布的影響，結果顯示增加膀胱體積會增加膀胱的熱點劑量，但是可以降低小腸的熱點劑量，由此建議根據(jù)患者的病況，正確評估患者腸炎、膀胱炎和膀胱瘺發(fā)生的可能性，根據(jù)患者主觀的舒適度、保護不同器官的需要等因素，在治療時采用個體化的膀胱充盈狀態(tài)，或者按照部門已積累的經(jīng)驗和習慣，定義膀胱充盈的標準規(guī)則，在隨后的后裝治療期間遵循這些規(guī)則，通過隨訪得到的副反應數(shù)據(jù)對膀胱充盈狀態(tài)進行調整。宮頸癌患者在采用IGRT+ICBT技術治療前采取相應的措施減小直腸的體積可以減小直腸所受的照射量，從而降低患者的直腸放射性不良反應。

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