脊髓動靜脈畸形的治療研究進(jìn)展

樊欣鑫，紀(jì)禎龍

(1.西北大學(xué)附屬醫(yī)院·西安市第三醫(yī)院 神經(jīng)外科，陜西 西安 710018； 2.北華大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，吉林 吉林 132011)

脊髓動靜脈畸形(spinal arteriovenous malformations, SAVM)歸屬于脊髓血管畸形(spinal vascular malformations, SVM)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)少見疾病。由于病變隱匿，發(fā)病初期癥狀輕微，多數(shù)未能引起患者的重視，此外該病易與脊柱退行性病變、脊髓腫瘤、脊髓空洞、脊髓炎等疾病混淆，導(dǎo)致誤診、漏診?；加蠸VM的部分患者可出現(xiàn)病情突然加重，或者在短時間內(nèi)病情進(jìn)行性加重而殘疾，甚至死亡，給患者家庭、社會造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。SVM目前尚無統(tǒng)一的分型標(biāo)準(zhǔn)，2005年Krings等[1]將SVM分為SAVM、硬脊膜動靜脈瘺(spinal dural arteriovnous fistulae, SDAVF)、海綿狀血管瘤(cavernous malformations, CM)。SAVM是指單個或者多個脊髓動脈供血的位于脊髓髓內(nèi)或者髓周的畸形血管團(tuán)，在脊髓疾病中少見[2- 3]，可發(fā)生于脊髓的任何節(jié)段，如果治療不當(dāng)，則會導(dǎo)致更差的預(yù)后。在疾病早期階段，最常出現(xiàn)的是緩慢進(jìn)展的非特異性癥狀，如步態(tài)失調(diào)、感覺異常、無力或者神經(jīng)根疼痛，隨著疾病的進(jìn)展，還可出現(xiàn)大小便功能障礙、癱瘓等。近幾十年來診斷工具的革新、治療方式的進(jìn)步，以及對SAVM自然病史的揭示，使SAVM患者的預(yù)后得到了改善，但是由于疾病本身的復(fù)雜性，SAVM仍然是棘手的疾病。作者就目前SAVM的治療研究進(jìn)展作一綜述。

1 SAVM的自然病史

由于SAVM發(fā)病率低、疾病進(jìn)展隱匿，部分患者出現(xiàn)病情急性加重的原因多為畸形血管團(tuán)破裂出血，典型表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜下腔出血或髓內(nèi)血腫，因此疾病本身容易被忽視或者誤診。該疾病的預(yù)后通常較差，并且很大程度取決于患者的臨床癥狀[4]。Flores等[5- 6]研究發(fā)現(xiàn)，SAVM與腦動靜脈畸形自然病史存在較大差別，前者出現(xiàn)與出血無關(guān)的疾病逐漸惡化比急性惡化更常見。2019年Yu等[7]通過對China- INI數(shù)據(jù)庫中脊髓動靜脈分流(spinal cord arteriovenous shunts, SCAVs)一類疾病患者資料的分析研究，揭示了包括SAVM在內(nèi)的SCAVs自然病史。研究選取2007年1月至2017年12月就診于宣武醫(yī)院、2014年2月至2017年12月就診于海淀醫(yī)院及和睦家醫(yī)院的SCAVs患者，經(jīng)過納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，對研究對象開始發(fā)病至接受侵入性治療期間(未接受侵入性治療的患者取最后一次隨訪時間)使用改良的Aminoff和Logue[8]量表進(jìn)行觀察期的臨床過程評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對病情急性加重的患者，僅有21%找到了明確的誘因，而這些誘因當(dāng)中，有67.9%是由胸腔或腹腔壓力突增包括劇烈運(yùn)動、排便、分娩等引起。病情急性進(jìn)展的患者中有77.3%自然恢復(fù)，而病情逐漸進(jìn)展的患者中僅有3.0%自然恢復(fù)。所有觀察對象中，疾病的總體年惡化率為30.7%；初次發(fā)病后的4年內(nèi)累積惡化率為72.1%；在發(fā)病最初的若干個月內(nèi)，疾病惡化風(fēng)險較高，隨后降低。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有癥狀的SCAVs患者自然病史差，一旦發(fā)病則后期加重風(fēng)險很高，目前外科治療的預(yù)后優(yōu)于疾病自然進(jìn)展，尤其在發(fā)病早期，需要及早干預(yù)治療；在急性加重的病例中，如果存在不易自行緩解的危險因素，應(yīng)考慮急診開放手術(shù)治療，而對自行緩解者可不必行急診開放手術(shù)，但需早期行介入治療病灶內(nèi)存在的危險結(jié)構(gòu)；病情逐漸進(jìn)展，尤其是伴有急性加重危險因素的病例，應(yīng)盡早根據(jù)血管構(gòu)筑行介入或開放手術(shù)治療。

2 SAVM的治療

只有了解SAVM的解剖構(gòu)筑以及病理生理學(xué)特征之后，才能夠進(jìn)一步治療這一類疾病。在過去，由于人們對病變的結(jié)構(gòu)及病理生理學(xué)特征的不完全了解，早期的治療過程面臨著許多困難，甚至由于處理方式不當(dāng)，造成了嚴(yán)重并發(fā)癥。1908年，Krause首次嘗試通過結(jié)扎供血動脈來治療腦動靜脈畸形，取得了滿意的效果。隨后Krause等[9]再次使用同樣的方法來治療SAVM，手術(shù)卻并不成功，患者預(yù)后也差。1914年，Charles Elsberg成功為1例伴有輕癱的SVM患者實(shí)施了手術(shù)，術(shù)中不僅發(fā)現(xiàn)異常粗大迂曲的血管附著于脊髓背面，而且可以見到其中一支粗大的血管經(jīng)神經(jīng)根附近硬膜與外相通，術(shù)者僅切除了穿過硬膜的一段異常血管，幾個月后患者幾乎完全康復(fù)[10]。隨后，Charles Elsberg為其它幾例SVM患者實(shí)施手術(shù)治療，但術(shù)后效果卻并不如第一例治療的患者。20世紀(jì)20～30年代期間，不斷有文獻(xiàn)報道了關(guān)于SVM的手術(shù)治療，但大多數(shù)并不成功[11]，這是由于當(dāng)時人們對SVM疾病的認(rèn)識尚不全面，小部分術(shù)后康復(fù)的患者可能為SDAVF，而術(shù)后病情加重的患者則為SAVM。20世紀(jì)60年代，SAVM的手術(shù)治療逐漸小規(guī)模展開，當(dāng)時許多醫(yī)生仍認(rèn)為手術(shù)治療與非手術(shù)治療有著同樣不良的預(yù)后[12- 14]。SAVM的現(xiàn)代化手術(shù)治療始于1969年，Krayenbühl等[15]發(fā)表了他們關(guān)于顯微外科技術(shù)治療SVM的經(jīng)驗(yàn)。2年后Yaargil[16]提出了關(guān)于SVM手術(shù)中使用顯微鏡及雙極電凝的顯微操作原則。隨著顯微外科的技術(shù)發(fā)展，術(shù)者不僅能在切除脊髓背側(cè)病變時，將手術(shù)操作帶來的損傷降至最低，而且同樣可以安全有效地切除脊髓腹側(cè)甚至髓內(nèi)的病變。通過使用顯微外科技術(shù)，Malis等[17- 18]對一些SVM患者實(shí)施了手術(shù)治療，取得顯著療效。隨著人們對SAVM的進(jìn)一步認(rèn)識，總結(jié)出了該疾病的治療方式，目前主要包括保守觀察、手術(shù)切除、血管內(nèi)介入治療、放射治療。然而考慮到SAVM自然病史本身的并發(fā)癥發(fā)生率與死亡率，人們開始尋求更積極的治療手段代替保守觀察。

2.1 介入治療

中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管疾病的介入治療可追溯到20世紀(jì)60年代，Luessenhop和Spence[19]首次通過血管內(nèi)介入治療的方式進(jìn)行了腦動靜脈畸形的栓塞。1968年，Doppman等[20]和Newton等[21]分別介紹了通過介入栓塞的方式代替手術(shù)結(jié)扎供血動脈而成功治療SAVM的病例。隨后，法國的Djindjian醫(yī)療團(tuán)隊(duì)[22]通過介入栓塞的方式治療了更多的SAVM的病例，并取得了良好的臨床效果。然而隨后發(fā)生的畸形團(tuán)供血動脈閉塞不完全或再通現(xiàn)象又再次給人們帶來了困擾。最初使用的聚乙烯醇顆粒(polyvinyl alcohol, PVA)易出現(xiàn)供血動脈再通現(xiàn)象[23- 24]。液體栓塞材料氰基丙烯酸酯對栓塞SAVM有更可靠的效果，同時也更容易進(jìn)入靜脈遠(yuǎn)端游走而引起并發(fā)癥。氰基丙烯酸正丁酯(n- butyl- cyanoacrylate, NBCA)的發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步改善了栓塞治療SVM患者的預(yù)后，同時在一定程度上也降低了并發(fā)癥的發(fā)生率[25]。Muraszko等[26]指出，對于SAVM的患者，單純的栓塞治療很少能達(dá)到治愈，但可以減少畸形血管的血供，在一定程度上改善患者的癥狀，為后期手術(shù)切除提供更安全的保障。對于脊髓髓內(nèi)動靜脈畸形，由于手術(shù)切除畸形團(tuán)時存在高風(fēng)險，故一線治療方案仍為栓塞治療[27]，而對存在明顯臨床癥狀且栓塞風(fēng)險極高或不能完全栓塞者，可考慮手術(shù)切除治療。隨著栓塞材料和裝置的不斷改進(jìn)與推陳出新，經(jīng)動脈途徑栓塞的方式被廣泛使用。目前，完全閉塞畸形血管團(tuán)已經(jīng)不是栓塞所必須，治療目的是降低流量、穩(wěn)定或緩解癥狀。有文獻(xiàn)報道，髓內(nèi)動靜脈畸形存在一定的年出血率，畸形血管完全或部分栓塞均可顯著降低將來發(fā)生出血的風(fēng)險[28]。對于多支供血的SAVM，為了使這種復(fù)雜的病變獲得更好的臨床治療效果，則需要將介入栓塞與顯微手術(shù)相結(jié)合，即先行血管內(nèi)栓塞，降低畸形團(tuán)血流量、消除危險結(jié)構(gòu)，后進(jìn)行手術(shù)切除[29]。

2.2 顯微手術(shù)治療

Varshneya等[30]通過對2007年至2015年當(dāng)?shù)財?shù)據(jù)庫內(nèi)診斷為SAVM的患者進(jìn)行分析研究，發(fā)現(xiàn)接受顯微手術(shù)治療的患者占比(41.1%)高于介入栓塞的患者占比(15.4%)，而并發(fā)癥發(fā)生率前者(31.15%)也高于后者(18.25%)，但這并不能說明顯微手術(shù)不是最佳的治療方式，疾病本身的病理學(xué)特征也是對預(yù)后重要的影響因素之一。Ⅰ型SAVM，即SDAVF，手術(shù)治療旨在將穿越硬脊膜的引流靜脈自硬脊膜發(fā)出點(diǎn)切斷[31]，并被證實(shí)是安全、有效的。據(jù)報道這種手術(shù)方式成功率約98%[32- 33]，約82.2%的患者均有不同程度的脊髓功能改善，而14.4%的患者癥狀穩(wěn)定未再加重，沒有患者出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[34]。髓內(nèi)動靜脈畸形因血管結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜，手術(shù)切除可能損傷脊髓的正常供血血管或者直接損傷脊髓而導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，因而治療難度高、手術(shù)風(fēng)險大，手術(shù)治療的主要目的是切除畸形血管團(tuán)以及相應(yīng)的危險結(jié)構(gòu)，預(yù)防出血事件發(fā)生，同時減輕或消除盜血，改善或恢復(fù)脊髓的正常血供，緩解或去除靜脈與畸形團(tuán)對脊髓產(chǎn)生的壓迫。術(shù)中熒光造影有助于識別表面畸形血管的供血方式，電生理監(jiān)測有助于輔助術(shù)者判斷脊髓功能，然而SAVM通過單純手術(shù)切除來達(dá)到解剖治愈，仍是神經(jīng)外科領(lǐng)域的難題。

2.3 復(fù)合手術(shù)

1947年Tarlov[35]報道了1例在手術(shù)期間通過血管造影技術(shù)研究脊髓血管母細(xì)胞瘤。Martin等[36]于20世紀(jì)90年代報道了術(shù)中數(shù)字減影血管造影(DSA)的應(yīng)用后，該技術(shù)成為評估SAVM切除術(shù)中畸形血管殘余情況的“金標(biāo)準(zhǔn)”。術(shù)中吲哚箐綠顯影技術(shù)自2005年以來得到了廣泛應(yīng)用，該技術(shù)可以快捷、清晰地觀察畸形團(tuán)表面的血流情況，以指導(dǎo)手術(shù)操作，但是并不能顯示深部血管構(gòu)筑以及遠(yuǎn)端匯入的供血動脈來源。在復(fù)合手術(shù)中，存在多支供血時，采用選擇性肋間動脈置管的方式，甚至可以同時置入2枚造影導(dǎo)管于不同供血動脈，通過給不同造影導(dǎo)管內(nèi)注入亞甲藍(lán)溶液，可直接在術(shù)野內(nèi)看到亞甲藍(lán)溶液按照供血動脈- 畸形團(tuán)- 引流靜脈的順序依次流動。對于復(fù)雜的SVM，復(fù)合手術(shù)技術(shù)具有定位準(zhǔn)確、畸形血管構(gòu)筑清晰、即刻驗(yàn)證切除進(jìn)度等優(yōu)點(diǎn)，極大程度提高了手術(shù)治愈率，手術(shù)并發(fā)癥顯著降低[37]。

2.4 藥物治療

動靜脈畸形的發(fā)生與血管的新生有著密切的聯(lián)系，血管的新生是由局部缺氧或缺血、促血管生成因子增加以及抗血管生成因子減少所致，既可以是生理過程如月經(jīng)周期、傷口修復(fù)，也可以是病理過程如腫瘤生長。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和炎性介質(zhì)如腫瘤壞死因子α(TNF- α)參與血管的新生過程，具有促使新生血管向成熟、穩(wěn)定發(fā)展的作用。近幾年發(fā)現(xiàn)，β3腎上腺素受體參與了促血管生成環(huán)節(jié)[38]，雖然許多關(guān)于動靜脈畸形的分子生物學(xué)細(xì)節(jié)并不清楚，但是一些動物模型的研究已經(jīng)證明了阻斷VEGF以及其它包括血管再生因子在內(nèi)的趨化因子，可以阻止動靜脈畸形的發(fā)展[39- 40]。因此，可以通過應(yīng)用抗血管生成藥物，阻斷血管生成的途徑，從而抑制動靜脈畸形的進(jìn)展或惡化。目前，沙利度胺、雷帕霉素及其衍生物、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、選擇性VEGF抑制劑(貝伐單抗)、β3腎上腺素受體拮抗劑(普萘洛爾)和干擾素等的應(yīng)用均可以達(dá)到該目的[41]。有基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)表明，通過對腦動靜脈畸形模型大鼠腹腔規(guī)律注射沙利度胺，可以改善畸形血管壁細(xì)胞的覆蓋，并減少畸形血管的出血，推測可能是通過上調(diào)PDGFB的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的[42]。沙利度胺等藥物是否對SAVM起到同樣的作用，尚處于研究階段。

2.5 放射治療

放射治療是SAVM的另外一種治療方式。Hida等[43]曾經(jīng)為10例SAVM患者實(shí)施了立體定向放射治療，所有患者都出現(xiàn)了畸形團(tuán)的出血，然而在這些病例的隨訪過程中，并未發(fā)現(xiàn)新發(fā)出血。經(jīng)造影復(fù)查，這10例病例中，有5例病灶體積較前縮小，2例脊髓功能得到改善。隨著立體定向放射治療技術(shù)在脊髓病變應(yīng)用的不斷增加，預(yù)計(jì)其將進(jìn)一步應(yīng)用于治療復(fù)雜的SAVM[44]。

3 總 結(jié)

SAVM作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)少見疾病，由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、起病形式多樣、治療困難，對20世紀(jì)的神經(jīng)外科醫(yī)生和影像專業(yè)醫(yī)生來說，無疑是一個巨大的挑戰(zhàn)。人們對SAVM的研究已經(jīng)持續(xù)了100多年，包括對疾病的理解、脊髓血管造影術(shù)的發(fā)展、栓塞材料的不斷改進(jìn)以及治療方式的革新等，這些都始終促使著人們在SAVM的自然病史、病理生理學(xué)以及治療方面的研究不斷取得新進(jìn)展。