腹腔鏡胃癌根治術中應用雷替曲塞腹腔灌注化療的安全性研究

鄔恒淼　董哲斌　何奕成　梁超

[關鍵詞] 腹腔鏡胃癌根治術;雷替曲塞;腹腔灌注化療;安全性

[中圖分類號] R735.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）17-0053-04

Research on the safety of intraperitoneal perfusion chemotherapy with raltitrexed in laparoscopic radical gastrectomy for gastric cancer

WU Hengmiao? ?DONG Zhebin? ?HE Yicheng? ?LIANG Chao

Department of Gastrointestinal Surgery， Lihuili Hospital Affiliated to Ningbo University， Ningbo? ?315040， China

[Abstract] Objective To evaluate the safety index and adverse reactions （ARs） of intraperitoneal perfusion chemotherapy with raltitrexed in laparoscopic radical gastrectomy for gastric cancer. Methods A total of 62 patients with advanced gastric cancer undergoing laparoscopic radical gastrectomy for gastric cancer admitted to our hospital from May 2018 to May 2019 were selected. They were randomLy divided into the control group（n=31） and the observation group（n=31）.Patients in the control group were treated with conventional laparoscopic radical gastrectomy for gastric cancer， while those in the observation group were treated with intraperitoneal perfusion chemotherapy with raltitrexed based on the conventional laparoscopic radical gastrectomy for gastric cancer. The related toxicity indices and ARs of patients in the two groups were observed and evaluated. Results The preoperative and postoperative blood routine indices， including white blood cell count （WBC）， platelet count （PLT） and red blood cell count （RBC）， and hepatic and renal function indices， including serum creatinine （Cr）， blood urea （BUN）， alanine aminotransferase （ALT），aspartate aminotransferase （AST） between the two groups of patients were compared， without statistically significant differences（P>0.05）. The incidence of ARs in the observation group and the control group were 32.26% and 38.71%， respectively， without statistically significant differences between the two groups of data（P>0.05）. Conclusion Intraoperative intraperitoneal perfusion chemotherapy with raltitrexed in patients with advanced gastric cancer is relatively safe and reliable and does not increase the related toxicity indices and ARs of patients.

[Key words] Laparoscopic radical gastrectomy for gastric cancer; Raltitrexed; Intraperitoneal perfusion chemotherapy; Safety

胃癌是世界上五大常見的惡性腫瘤之一，同時也是三大導致癌癥死亡的主要原因之一[1]。中國大部分地區(qū)居民由于早期癥狀不明顯且缺乏早期篩查意識，許多胃腸道腫瘤初診時已為進展期，即使實行根治性手術，多數(shù)患者也會在2年左右出現(xiàn)局部復發(fā)[2-3]。氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類藥物的細胞毒性化學療法是局部晚期胃癌的標準一線治療方法，并根據(jù)是否存在人表皮生長因子受體-2（Human epidermal growth factor receptor-2，HER2）的表達，判斷是否聯(lián)合使用曲妥珠單抗，但是5年生存率仍然很差[4-6]。目前根治性手術已被認為是治療胃癌的最佳選擇，臨床上往往通過術中腹腔灌洗干預的方式，消除術后殘余游離癌細胞及微小癌灶，從而減少胃癌的局部復發(fā)。雷替曲塞（Raltitrexed）是水溶性胸苷酸合成酶（Thymidylate synthase，TS）的特異性抑制劑，具有抗腫瘤的作用，能夠延長胃癌患者的無進展生存期和總體生存率[7]。本文選取我院62例胃癌患者，分析胃癌根治術中使用雷替曲塞腹腔灌注化療的安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究內容及方案經(jīng)寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批并備案。選取我院2018年5月至2019年5月間62例行腹腔鏡遠端胃癌根治術的患者，所有患者均知情并于術前簽署知情同意書。納入標準：①年齡18～80歲;②術前胃鏡檢查為Borrmann分型Ⅱ～Ⅲ型;③病灶口側距賁門>10 cm;④病理診斷為胃腺癌（中-低分化）;⑤CT分期為cT3～4N0～1M0（Ⅱb～Ⅲa期）。排除標準：①術后病理pTNM分期超出cTNM分期;②術中發(fā)現(xiàn)胃癌漿膜層侵犯;③術中改行開放胃癌根治術及全胃切除患者;④重度心、肝、腎等功能障礙患者;⑤精神障礙患者;⑥妊娠期婦女;服用抗凝藥物患者;糖尿病患者;預計生存期少于3個月的患者;合并其他臟器轉移及無法合作患者。通過計算機生成的隨機數(shù)字表將62例患者隨機分為觀察組和對照組，每組各31例。觀察組男21例，女10例，年齡53～79歲，平均（67.3±7.4）歲;低分化腺癌20例，中分化腺癌11例;Ⅱb期16例，Ⅲa期15例。對照組男22例，女9例，年齡55～77歲，平均（67.2±6.8）歲;低分化腺癌22例，中分化腺癌9例;Ⅱb期15例，Ⅲa期16例。兩組患者年齡、性別、病理分型、臨床分期等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均先行腹腔鏡探查，明確無明顯的胃癌漿膜層侵犯及臟器轉移后行標準的全腹腔鏡遠端胃大部切除+D2淋巴結清掃+Billroth Ⅱ式吻合，簡要手術流程：裸化胃大彎至肝曲，清掃幽門下6組淋巴結;繼續(xù)裸化胃大彎至脾曲，離斷胃網(wǎng)膜左血管，清掃4sb＼4d淋巴結;清掃幽門上淋巴結，離斷十二指腸球部，裸化肝十二指腸韌帶，清掃8a、12組淋巴結;繼續(xù)清掃腹膜后7、9、11p組淋巴結;裸化胃小彎，清掃第1、3組淋巴結;距腫瘤上緣6 cm處離斷遠端大部胃;殘胃與距屈氏韌帶遠端20 cm處空腸行結腸前側側吻合。手術結束后蒸餾水清洗腹腔，無明顯出血及滲液后行腹腔灌注。腹腔灌注使用雷替曲塞（賽維健，正大天晴公司，國藥準字 H20090325，生產批號：180713），規(guī)格為每瓶2 mg。觀察組：將雷替曲塞2 mg稀釋溶解于500 mL 43℃的生理鹽水中，在手術關腹前進行單次的腹腔注射，考慮到可能存在腹腔內粘連，采用多點注射法。留置腹腔引流管，夾閉引流管2 h后開放。對照組：用43℃生理鹽水500 mL在關腹前腹腔注射，采用多點注射法。留置腹腔引流管，夾閉引流管2 h后開放。所用溶液均是在手術前準備好的，并由對研究分組不知情的外科醫(yī)生隨機給藥。

1.3 觀察指標

檢測兩組患者術前及術后1周的雷替曲塞相關毒性指標，具體血液毒性指標包括白細胞計數(shù)（White blood cell count，WBC）、血小板計數(shù)（Platelet count，PLT）、紅細胞計數(shù)（Red blood cell count，RBC）采用流式細胞術和電阻抗法測定，檢測設備均為貝克曼庫爾特（BECKMAN COULYER）公司生產，型號DxHSMS;腎毒性指標包括血尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（Creatinine，Cr），分別采用尿素酶-谷氨酸脫氫酶法和酶法檢測;肝毒性指標包括天冬氨酸氨基轉移酶（Aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉移酶（Alanine aminotransferase，ALT），分別采用蘋果酸脫氫酶（Malate dehydrogenase，MDH）法和乳酸脫氫酶法測定。上述指標測定所用試劑盒均由貝克曼庫爾特公司生產，檢測設備為全自動生化分析儀，型號AU5800。觀察兩組患者術后1周內不良反應發(fā)生情況包括腹脹、腹瀉、腹痛、惡心嘔吐、腹腔出血及腸梗阻情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

通過SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件對結果進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗和Fisher精確概率法;計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者雷替曲塞相關毒副作用指標比較

分別統(tǒng)計兩組患者術前及術后1周雷替曲塞相關毒副作用指標，包括血液毒性指標（RBC、WBC和PLT）與肝腎毒性指標（Cr、BUN、AST和ALT），發(fā)現(xiàn)兩組在術前及術后1周雷替曲塞相關毒副作用各項指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組患者術后不良反應發(fā)生情況比較

觀察組患者總發(fā)生率為32.26%，對照組為 38.71%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

進展期胃癌手術后常會發(fā)生腹膜種植性轉移，微小癌灶和腹腔內游離癌細胞是導致胃癌腹腔種植轉移的主要原因。胃癌繼發(fā)腹膜轉移是胃癌患者的主要死亡原因，約占胃癌死亡病例的一半以上，即便通過治療其預后仍舊很差，5年生存率僅7%～27%，是影響進展期胃癌預后最重要的因素之一[8-9]。胃癌的腹膜轉移難發(fā)現(xiàn)難治療，T2～3期胃癌腹膜轉移率為25%，明顯高于T1期腫瘤[10]。腹腔鏡探查是發(fā)現(xiàn)胃癌腹膜轉移的有效手段，但仍有可能漏掉一些微小轉移灶，無法有效提高胃癌伴腹膜轉移患者的生存率。國內有研究表明術中預防性應用化療藥物進行腹腔灌注對預防腹膜轉移癌的發(fā)生及進展有一定的預防作用，但安全性及對術后不良反應發(fā)生的影響仍未有明確的定論[11]。因此研究這些藥物的安全性，判斷是否可以常規(guī)實施術中腹腔灌注以預防腹膜轉移的發(fā)生具有重大的意義。

由于腹膜的屏障作用，常規(guī)靜脈化療藥物難以在腹膜達到發(fā)揮有效作用，其治療效果往往難以達到預期效果。近年來腹腔灌注化療的應用受到臨床醫(yī)生越來越多的關注。腹腔灌注化療將化療藥物直接注入腹腔后，腹腔內臟可能暴露于比血漿高得多的藥物濃度。另外，腹腔灌注化療中的藥物經(jīng)腹膜吸收后，可以進入門靜脈系統(tǒng)和腹膜后淋巴系統(tǒng)。因此腹腔灌注化療不僅能殺滅腹腔中游離的微小病灶，而且還能消除肝臟及淋巴系統(tǒng)中的微小轉移癌灶，減少發(fā)生肝轉移的機會[7，12-13]。目前常用腹腔灌注化療常用藥物主要是氟尿嘧啶緩釋制劑，但陸續(xù)有報道指出該藥物可能會增加腹腔感染的可能性，而且用于胃及小腸上會抑制胃腸道的蠕動，延長胃腸通氣，并增加腸粘連的風險。因此找到長時間在腹腔中起作用而不會增加感染和腸粘連風險的腹膜內化療藥物是一項關鍵問題[14]。

雷替曲塞是一種水溶性TS的特異性和選擇性抑制劑，通過細胞膜上的葉酸和甲氨蝶呤載體被主動吸收到細胞中，并被聚谷氨酰合酶吸收代謝為多聚谷氨酰化合物，抑制癌細胞DNA的合成，從而起到殺傷腫瘤細胞的作用[15-16]。呂會來等[17]報道，通過雷替曲塞于術中腹腔灌注，與全身靜脈化療相比，其毒副作用要小得多。Ferrari等[18]報道，稱雷替曲塞可用于進展期胃癌聯(lián)合治療，且毒副作用相對較小，能夠增長患者的無進展生存期及生存率。盡管雷替曲塞在胃癌中的耐受性良好，但有研究表明靜脈注射雷替曲塞治療胃癌并沒有表現(xiàn)出實質性的抗腫瘤活性[19]，因此在這篇研究中將雷替曲塞將靜脈注射替換為腹腔灌注化療。有研究指出，42～44℃的化療液注入腹腔后能在腹腔、門脈、肝臟內保持較高的藥物濃度，從而更好地清除游離在腹腔內的癌細胞和微轉移癌灶[20]。在該溫度條件下，乳酸在細胞內蓄積，pH值降低，使癌細胞對熱的敏感性增加;同時，癌細胞表面結構蛋白發(fā)生變性，細胞通透性增加，有利于化療藥物滲入腫瘤細胞內發(fā)揮作用增強化療藥的細胞毒作用，從而改善進展期胃癌患者的預后，延長生存期[21-23]。因此術中選用43℃的生理鹽水作為稀釋劑，以更好發(fā)揮雷替曲塞療效。

根據(jù)本次研究結果統(tǒng)計，兩組患者的血液毒性反應（RBC、WBC和PLT）、腎毒性（BUN、Cr）、肝毒性（AST、ALT）指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示腹腔鏡胃癌根治術中使用雷替曲塞腹腔灌注化療，無明顯的毒副作用。通過對比兩組患者術后不良反應發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），反映胃癌患者術中使用雷替曲塞腹腔灌注化療具有可靠的安全性，并沒有增加患者不良反應的發(fā)生率。

綜上所述，本研究提示胃癌患者在腹腔鏡胃癌根治術應用雷替曲塞腹腔灌注化療具備良好的安全性，與單純進行腹腔鏡胃癌根治術相比，毒副作用及不良反應發(fā)生情況差異不大，研究結果為預防胃癌腹腔轉移提供較為可靠的理論基礎。但由于此次研究病例數(shù)較少，隨訪時間短，仍需大樣本長期隨訪的臨床實驗進一步驗證其安全性。

[參考文獻]

[1] Ferlay J，Soerjomataram I，Dikshit R，et al.Cancer incidence and mortality worldwide：Sources，methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].Int J Cancer，2015， 136（5）：E359-E386.

[2] Smyth EC，Verheij M，Allum W，et al. Gastric cancer：ESMO clinical practice guidelines for diagnosis， treatment and follow-up[J]. Ann Oncol，2016，27： v38-v49.

[3] 李達.胃腸道腫瘤腹腔內化療的進展[J].臨床腫瘤學雜志，2003，6：473-476.

[4] 阿拉騰寶力德，李醫(yī)明，劉彩剛，等.Borrmann IV胃癌臨床病理特征及預后因素分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2011，5（5）：1307-1312.

[5] Bang YJ，Van Cutsem E，F(xiàn)eyereislova A，et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer （ToGA）：A phase 3，open-label， randomised controlled trial[J]. Lancet，2010，376（9742）：687-697.

[6] Japanese Gastric Cancer A.Japanese gastric cancer treatment guidelines 2014（ver. 4）[J]. Gastric Cancer，2017， 20（1）：1-19.

[7] 李恒平，張曉磊.雷替曲塞聯(lián)合腹腔鏡胃癌根治術治療晚期胃癌的療效分析[J].中國處方藥，2018，16（3）：70-71.

[8] Al-Shammaa HA，Li Y，Yonemura Y.Current status and future strategies of cytoreductive surgery plus intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for peritoneal carcinomatosis[J].World J Gastroenterol，2008，14（8）：1159-1166.

[9] Harrison LE，Bryan M，Plier L，et al.Phase Ⅰ trial of pegylated liposomal doxorubicin with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients undergoing cytoreduction for advanced intra-abdominal malignancy[J]. Ann Surg Oncol，2008，15（5）：1407-1413.

[10] De Andrade JP，Mezhir JJ.The critical role of peritoneal cytology in the staging of gastric cancer：An evidence-based review[J].Journal of Surgical Oncology，2014，110（3）：291-297.

[11] 季加孚，沈琳，徐惠綿，等.胃癌腹膜轉移防治中國專家共識[J].中華普通外科學文獻（電子版），2017，11（5）：289-297.

[12] 姜海毅，丁紅光，田曉衛(wèi)，等.術中氟尿嘧啶植入劑腹腔化療在局部進展期胃癌中的應用[J].中華腫瘤防治雜志，2012，19（15）：1166-1168.

[13] Tanner EJ，Black DR，Zivanovic O，et al. Patterns of first recurrence following adjuvant intraperitoneal chemotherapy for stage IIIC ovarian cancer[J]. Gynecologic Oncology，2012，124（1）：59-62.

[14] 楊孟祥，孫桂明，王雪濤，等.奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶腹腔灌注治療結腸癌難治性腹腔積液的療效[J].腫瘤，2009，29（10）：1016-1017.

[15] 張月馨，常靚，劉巍.抗癌藥雷替曲塞的研究進展[J].臨床薈萃，2011，26（21）：1928-1931.

[16] 張琳，陳瑞云，王志偉.經(jīng)腹腔鏡結直腸癌根治術后早期腹腔熱灌注化療的臨床觀察[J].中國臨床研究，2016， 29（10）：1372-1374.

[17] 呂會來，張麗，溫士旺，等.雷替曲塞腹腔灌注化療在進展期賁門癌治療中的應用研究[J].現(xiàn)代中醫(yī)師結合雜志，2015，24（33）：3668-3670.

[18] Ferrari VD，Amoroso V，Valcamonico F，et al. Epirubicin，cisplatin，and raltitrexed in patients with advanced gastric and hepatobiliary carcinoma：A phase II study[J]. American Journal of Clinical Oncology，2004，27（5）： 445-448.

[19] Schmid KE，Kornek GV，Schüll B，et al.Second-line treatment of advanced gastric cancer with oxaliplatin plus raltitrexed[J]. Oncology Research and Treatment，2003，26（3）：255-258.

[20] Shigmasa K，Ryuidi H，Michio M. Prophylactic therapy for peritoneal recurrence of gastric cancer by CHPP with MMC[J]. Cancer，1998，61（2）：232-233.

[21] 宰守峰，王簡，郭明，等.胃癌患者術中腹腔內低滲溫熱灌注化療的臨床研究[J].腫瘤基礎與臨床，2006，19（2）：122-123.

[22] Brigand C，Arvieux C，Gilly FN，et al. Treatment of peritoneal carcinomatosis in gastric cancers[J]. Digestive Diseases，2004，22（4）：366-373.

[23] Yonemura Y，de Aretxabala X，F(xiàn)ujimura T，et al. Intraoperative chemohyperthermic peritoneal perfusion as an adjuvant to gastric cancer：Final results of a randomized controlled study[J].Hepato-gastroenterology，2001，48（42）： 1776-1782.

（收稿日期：2020-12-11）