艾滋病合并重度血小板減少臨床特征分析

王 茜，孫麗君，劉 安，畫 偉，葉江竹，代麗麗

艾滋病是由HIV感染后導(dǎo)致人體免疫功能缺陷的一類綜合征。HIV主要攻擊CD4+T淋巴細(xì)胞，可導(dǎo)致其進(jìn)行性下降，同時(shí)也可引起血液系統(tǒng)變化，如血小板減少、貧血、白細(xì)胞減少等，個(gè)別患者可僅以血小板減少為首要癥狀。本研究對(duì)我院3例艾滋病合并重度血小板減少患者進(jìn)行分析，旨在探討HIV相關(guān)性血小板減少（primary HIV-associated thrombocytopenia,PHAT）的有效治療方法，為今后臨床醫(yī)師能夠盡早發(fā)現(xiàn)該類患者并進(jìn)行有效治療提供思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2020年1—12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院收治的3例艾滋病合并重度血小板減少患者為研究對(duì)象。艾滋病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]如下。流行病學(xué)：有不安全性生活史。實(shí)驗(yàn)室檢查：①HIV抗體篩查試驗(yàn)陽性和HIV補(bǔ)充試驗(yàn)陽性。②HIV分離試驗(yàn)陽性。確診病例為符合實(shí)驗(yàn)室檢查①或②+流行病學(xué)史。重度血小板減少診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(shí)（2016年版） 》[2]：血小板計(jì)數(shù)＜10×109/L 且就診時(shí)存在須要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生新的出血而須要加用其他升血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療藥物劑量。

1.2 方法 收集并分析患者的病史、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、診療經(jīng)過，對(duì)比治療前后CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及病毒載量情況以及血小板計(jì)數(shù)情況。

2 結(jié) 果

2.1 流行病學(xué)情況 3例患者在起病前均有多年同性性行為史，未規(guī)律篩查傳染病和性病。

2.2 臨床特征 3例患者均確診為艾滋病，且以重度血小板減少起病，伴有皮膚或黏膜出血癥狀。具體表現(xiàn)如下。 病例1，男性，46歲，入院時(shí)，全身皮膚密集分布粟粒大小瘀點(diǎn)，以雙下肢為著，左側(cè)前臂可見大片瘀斑；口腔散在數(shù)個(gè)黃豆大小血皰，牙齦可見陳舊性出血。病例2，男性，27歲，入院時(shí)，全身皮膚散在粟粒大小瘀點(diǎn)，無鼻出血、牙齦出血等表現(xiàn)。病例3，男性，64歲，既往有高血壓病史30年，間斷口服苯磺酸氨氯地平降壓治療，血壓控制尚可；有梅毒病史10年；有反流性食管炎1月，未予以藥物治療；入院時(shí)，牙齦可見出血，全身未見明顯瘀點(diǎn)、瘀斑，無鼻出血，口腔血皰，無血尿等表現(xiàn)。

2.3 輔助檢查結(jié)果 3例患者血小板計(jì)數(shù)均為重度減少，骨髓穿刺結(jié)果均提示巨核系統(tǒng)成熟障礙，紅系、粒系、單核系正常。其中2例患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯降低，病毒載量明顯升高。病例2腹部超聲提示雙側(cè)腋窩、頸部、腹股溝區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，未見肝脾腫大。病例3腹部超聲提示脾輕度腫大，肝膽腎無明顯異常。見表1。

表1 患者入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Table 1 Laboratory test results of patients at admission

2.4 診斷治療與轉(zhuǎn)歸 入院后3例患者均行骨髓穿刺檢查，排除了其他血液系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的血小板減少，最終考慮PHAT。

對(duì)癥治療：3例患者入院后均要求絕對(duì)臥床，避免磕碰，避免進(jìn)食堅(jiān)硬食品。此外，均對(duì)癥給予重組人血小板生成素注射液皮下注射和血小板輸注治療。

病因治療：病例1入院后立即給予拉米夫定+替諾福韋+多替拉韋抗病毒治療，并予甲潑尼龍1 g，1次/d，靜脈滴注3 d，沖擊治療，潑尼松龍80 mg，1次/d，續(xù)貫口服28 d。復(fù)查血小板計(jì)數(shù)為5×109/L，無改善，提示激素治療效果不佳，逐漸減量至停藥。建議患者行脾切除治療，經(jīng)外科全面評(píng)估后，于全麻下行脾切除術(shù)，術(shù)后每日監(jiān)測提示血小板計(jì)數(shù)快速上升，最高可達(dá)753×109/L。予華法林1.25 mg，2次/d，聯(lián)合噻氯匹定0.25 g，1次/d，口服抗凝治療?；颊哐“逵?jì)數(shù)穩(wěn)定后出院，囑密切監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)變化。見圖1。病例2發(fā)現(xiàn)感染HIV后一直未治療，入院后立即予以比克恩丙諾片口服抗病毒治療，同時(shí)予以甲潑尼龍100 mg，1次/12 h，靜脈滴注3 d，潑尼松龍80 mg，1次/d，續(xù)貫口服28 d，治療7 d后復(fù)查血小板計(jì)數(shù)為88×109/L，患者要求出院繼續(xù)治療。后門診隨診監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)波動(dòng)在60×109/L～90×109/L。病例3既往已開始抗病毒治療，方案為拉米夫定+替諾福韋+依非韋倫。入院調(diào)整為拉米夫定+替諾福韋+多替拉韋抗病毒治療，同時(shí)予甲潑尼龍60 mg，1次/d，靜脈滴注，治療2 d后復(fù)查血小板計(jì)數(shù)25×109/L，考慮治療有效，將甲潑尼龍調(diào)整至160 mg，1次/d，靜脈滴注，5 d后復(fù)查血小板計(jì)數(shù)升至171×109/L，患者要求出院，出院后繼續(xù)口服潑尼松龍80 mg，1次/d，門診隨訪，激素逐漸減量，監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)波動(dòng)在100×109/L～180×109/L。見表2。

圖1 病例1入院后血小板動(dòng)態(tài)變化A. 脾切除術(shù)前；B. 脾切除術(shù)后Figure 1 Platelets dynamic changes in case 1 after admission

表2 患者入院后CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、HIV載量和血小板動(dòng)態(tài)變化Table 2 Dynamic changes of CD4+ T lymphocytes, HIV viral load and platelets in patients after admission

3 討 論

臨床中，HIV感染合并血細(xì)胞減少的情況很常見，隨著感染時(shí)間的延長，可能會(huì)相繼出現(xiàn)白細(xì)胞減少、貧血和血小板減少。其中，血小板減少可為HIV感染的獨(dú)立表現(xiàn)，其發(fā)生與免疫抑制的程度相關(guān)。歐洲有研究對(duì)血小板減少持續(xù)1個(gè)月以上的患者篩查HIV，發(fā)現(xiàn)HIV感染率為3.2%[3]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染者在病程中出現(xiàn)血小板減少的幾率可高達(dá)40%[4]。而中國臺(tái)灣的一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，健康人群中血小板減少癥的發(fā)生率為0.5%[5]。由此表明，HIV感染可能會(huì)增加血小板減少的發(fā)生率。另外，HIV感染者在病程中任何時(shí)期都可能出現(xiàn)血小板減少的情況，尤其在重度免疫抑制的患者中更甚。這與Sloand等[6]的研究結(jié)論相符，該研究發(fā)現(xiàn)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)/μl的HIV感染者發(fā)生血小板減少的幾率比CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞200個(gè)/μl的感染者高22%。雖然，隨著抗病毒藥物的療效逐漸增強(qiáng)，HIV感染者發(fā)生血小板減少的幾率正逐漸降低，但仍有10%～15%的HIV感染者會(huì)出現(xiàn)重度血小板減少[7]，原因可能與HIV未控制及合并病毒性肝炎有關(guān)[8]。本研究在收集病例、分析臨床特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，對(duì)PHAT的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，進(jìn)一步提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

PHAT的病因可能與血小板生成數(shù)量減少和血小板壽命縮短有關(guān)[9]。在一項(xiàng)對(duì)比血小板動(dòng)力學(xué)的研究中發(fā)現(xiàn)，HIV感染者較正常人群血小板壽命明顯下降、巨核祖細(xì)胞減少、巨核細(xì)胞數(shù)量增加但產(chǎn)板巨細(xì)胞減少[10]。值得注意的是，高病毒載量、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)/μl以及乙型肝炎表面抗原陽性是發(fā)生血小板減少的主要危險(xiǎn)因素[11]。另外，HIV感染者骨髓巨核細(xì)胞凋亡增加及骨髓微環(huán)境的改變也可能導(dǎo)致血小板生成不足。因此，PHAT是免疫損傷和骨髓造血干細(xì)胞改變的雙重作用。

在PHAT治療方面，原則上與非HIV感染成人中特發(fā)性血小板減少性紫癜一致：盡快提高血小板計(jì)數(shù)，預(yù)防嚴(yán)重出血。其中對(duì)于血小板計(jì)數(shù)＞30×109/L，且無出血表現(xiàn)的成人PHAT患者可予觀察和隨訪；若出現(xiàn)血小板重度減少，血小板計(jì)數(shù)≤30×109/L，則應(yīng)進(jìn)行緊急治療。如給予血小板輸注，或選用靜脈輸注丙種球蛋白1000 mg/（kg·d），1～2 d和/或甲潑尼龍1000 mg/d，3 d和/或促血小板生成藥物。另外，對(duì)于有出血癥狀的患者，不論血小板減少情況如何，都應(yīng)積極治療[12]。本研究報(bào)道的3例患者，均為重度血小板減少伴有皮膚或黏膜出血患者，符合緊急治療指征。治療方案上均采用了血小板輸注、甲潑尼龍和促血小板生成藥物，2例患者治療效果理想，1例患者內(nèi)科治療無效，最終采用脾切除術(shù)后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。須要強(qiáng)調(diào)的是，對(duì)于新診斷的血小板減少患者，也可口服大劑量地塞米松（40 mg/d，4 d），無效患者可在半個(gè)月后重復(fù)1個(gè)療程?；蚱鹗际褂脻娔崴桑跏紕┝? mg/（kg·d），病情穩(wěn)定后快速減量至15 mg/d并維持。若治療1月仍無反應(yīng)，說明潑尼松治療無效，應(yīng)迅速減量至停用。本文中3例患者均是初次發(fā)現(xiàn)血小板減少，但患者均為血小板重度減少合并皮膚或黏膜出血，且伴有嚴(yán)重免疫功能缺陷，在激素使用過程中，為避免繼發(fā)機(jī)會(huì)性感染出現(xiàn)，不適宜反復(fù)長時(shí)間嘗試激素治療。

在PHAT治療進(jìn)展方面，大劑量地塞米松，其耐受性及長期服用后的不良反應(yīng)優(yōu)于潑尼松，因此被推薦為一線治療用藥。針對(duì)激素的使用，國內(nèi)王嘉川等[13]曾報(bào)道，在治療血小板減少方面，大劑量地塞米松（40 mg 1次/d，4 d）與常規(guī)劑量潑尼松[1 mg/（kg·d），4周]對(duì)比，發(fā)現(xiàn)2者總體有效率、完全反應(yīng)率及復(fù)發(fā)率并無顯著差異。因此在使用激素時(shí)，應(yīng)注意權(quán)衡利弊，避免加重病毒復(fù)制及發(fā)生機(jī)會(huì)性感染。抗CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）和促血小板生成素受體激動(dòng)劑也可使血小板生成增多，臨床中也可使用。此外，PHAT患者血小板破壞及血小板抗體形成的主要場所是脾臟，脾切除也有益于血小板數(shù)量恢復(fù)，但應(yīng)在內(nèi)科治療無效的情況下進(jìn)行，并注意術(shù)后及圍手術(shù)期感染、栓塞等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

針對(duì)難治性PHAT，有以下推薦：①可以嘗試氨苯砜，推薦劑量為50～125 mg/d。其升高血小板的機(jī)制不明，推測可能和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)有關(guān)。②達(dá)那唑是一種合成的雄激素，推薦用于抗病毒治療效果不明顯且不能使用氨苯砜的患者，劑量為400～800 mg/d。使用時(shí)須要監(jiān)測肝功能和雄激素相關(guān)現(xiàn)象。③干擾素α，推薦劑量為300萬U，3次/周。因使用后患者常出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、頭痛等不適，因而限制了其在臨床中的使用。④長春新堿使用經(jīng)驗(yàn)有限，曾有報(bào)道稱3例PHAT患者使用長春新堿后血小板計(jì)數(shù)升至30×109/L[14]。⑤脾照射適用于標(biāo)準(zhǔn)治療無效或不適宜脾切除術(shù)的患者[15]。有學(xué)者認(rèn)為，脾照射后部分脾功能得以保留，可能會(huì)降低莢膜微生物嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。⑥促血小板生成生長因子，盡管PHAT患者中內(nèi)源性促血小板生成生長因子水平顯著增高，且促血小板生成素受體數(shù)量顯著增加，但仍不能否定促血小板生成藥物的療效[10]。

目前，傳統(tǒng)的治療方案在臨床使用過程中有較好的治療效果，因此PHAT的治療手段主要還是集中在激素和對(duì)癥治療上，免疫抑制劑和生物制劑及脾照射在HIV感染者中使用經(jīng)驗(yàn)有限，因而限制了其應(yīng)用。

在抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療方面，PHAT的發(fā)生與HIV持續(xù)活躍復(fù)制有關(guān)，因此盡快服用抗病毒藥物也是主要的治療方法。美國血液病協(xié)會(huì)發(fā)布的免疫性血小板減少性紫癜治療指南推薦，只有伴隨嚴(yán)重危及生命的血小板減少時(shí)首選升血小板治療，否則均應(yīng)優(yōu)先考慮給予抗HIV治療[16]。本文中的病例1和病例2發(fā)現(xiàn)血小板減少時(shí)并未行抗病毒治療，因此，入院明確病因后立即開始了含整合酶的治療方案。

有報(bào)道稱，既往曾有血小板減少病史的HIV感染者在終止抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療時(shí)會(huì)再次出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)下降的情況[17]，但至于何種抗病毒方案可以有效提升血小板計(jì)數(shù)仍尚未可知，但至少應(yīng)選擇可以更快抑制HIV從而改善免疫功能的藥物。在免費(fèi)藥中，有關(guān)齊多夫定（zidovudine,AZT）的報(bào)道最多。盡管目前公認(rèn)AZT會(huì)抑制髓系和紅系前體細(xì)胞，但通過對(duì)HIV感染者的動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，AZT的確可能增加血小板生成[9]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，使用更高劑量的AZT時(shí)血小板計(jì)數(shù)升高更顯著且更持久[18]。目前已進(jìn)入強(qiáng)效抗病毒時(shí)代，聯(lián)合抗病毒方案更能有效的升高血小板計(jì)數(shù)[19]。而對(duì)于抗病毒治療過程中發(fā)生的血小板減少，若患者經(jīng)濟(jì)無法承擔(dān)整合酶類藥物，免費(fèi)藥物方案中應(yīng)考慮加入AZT，若血小板計(jì)數(shù)仍未升高，建議可短期內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素或靜脈注射免疫球蛋白，但這2種藥物通常不能持續(xù)發(fā)揮作用，常須重復(fù)給藥[20]。

另外，研究證明，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)/μl的HIV感染者更易發(fā)生血小板減少[11]。本篇所報(bào)道的3例PHAT患者，其中2例在出現(xiàn)血小板減少時(shí)未啟動(dòng)抗病毒治療，另1例患者已行抗病毒治療2年，但CD4+T淋巴細(xì)胞仍＜200個(gè)/μl。而在經(jīng)過強(qiáng)效抗病毒治療后，尤其在加用目前最強(qiáng)效的整合酶抑制劑后，當(dāng)時(shí)未抗病毒治療的2例患者，病毒載量迅速下降、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)回升、免疫功能恢復(fù)、血小板計(jì)數(shù)逐漸升高，這也從側(cè)面印證了HIV感染會(huì)導(dǎo)致血液系統(tǒng)損害，這與以往研究結(jié)果類似[21]。病例1因藥物反復(fù)治療無效，最后選擇脾切除術(shù)，術(shù)后隨訪患者免疫功能并未受到損傷，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增長良好，血小板計(jì)數(shù)穩(wěn)定。

綜上所述，對(duì)于以血小板減少為初始表現(xiàn)的HIV感染者，需要臨床醫(yī)生拓寬診療思維。針對(duì)不能解釋的血細(xì)胞減少的患者應(yīng)懷疑HIV感染可能。PHAT與HIV載量復(fù)制活躍、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)有著密切關(guān)聯(lián)，強(qiáng)效抗病毒治療聯(lián)合激素沖擊治療可能成為重度血小板減少的有效治療方法。