武漢市HIV/AIDS患者潛伏性結核感染篩查及預防效果

洪 可，張定宇，阮連國

中國AIDS疫情嚴峻，截至2018年8月31日，全國共報告現存活HIV/AIDS患者841 478例，其中HIV感染者493 255例[2]，而結核病是HIV/AIDS患者最常見的機會性感染和主要死亡原因[3]。潛伏性結核感染（latent tuberculosis infection, LTBI）是指結核分枝桿菌感染人體后，其抗原刺激產生的持續(xù)免疫應答，但尚無臨床活動性結核?。╝ctive tuberculosis, ATB）的證據[4]。LTBI發(fā)展為ATB的概率約為5%～15%[5]。研究發(fā)現，HIV/AIDS患者是LTBI的高風險人群，使用異煙肼進行6～9個月的預防治療，可降低32%～64%患肺結核的風險[6-7]。目前武漢市尚未推廣HIV/AIDS的LTBI篩查和預防治療，為了解武漢市HIV/AIDS人群LTBI發(fā)生率，探索篩查過程存在的問題和異煙肼預防治療（isoniazid preventive therapy, IPT）的效果，本研究對武漢地區(qū)的相關人群進行了調查，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2016年1月—2018年12月期間，在武漢市金銀潭醫(yī)院、武漢大學中南醫(yī)院、武漢市第三醫(yī)院、武漢市第五醫(yī)院、武漢第八醫(yī)院、武漢市第九醫(yī)院、武漢第十一醫(yī)院、武漢市東西湖人民醫(yī)院、武漢市漢南區(qū)人民醫(yī)院、武漢市蔡甸區(qū)人民醫(yī)院、武漢市江夏區(qū)人民醫(yī)院、武漢市皮膚病防治院、武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院隨訪的2048例HIV/AIDS患者作為研究對象。

納入標準：①在武漢市HIV/AIDS各定點治療單位隨訪的HIV/AIDS患者；②年齡≥18歲；③既往無結核病病史的患者；④同意進行LTBI篩查并簽署知情同意書的患者。

排除標準：①有嚴重心肝腎等器質性疾病者；②對結核菌素過敏者；③無自主行為能力者；④不能按照研究要求完成隨訪者。

1.2 方法

1.2.1 LTBI篩查方法 按照2015版LTBI管理指南篩查流程[1]，對納入研究的HIV/AIDS患者進行LTBI的篩查，如圖1。

圖1 HIV/AIDS患者LTBI篩查流程圖[1]Figure 1 Screening flow chart of LTBI in HIV/AIDS patients[1]

1.2.2 結核病癥狀調查 參照WHO發(fā)布的第四版結核病治療指南中提出的結核病癥狀[8]，因“體質量下降”和“疲勞”為HIV/AIDS和ATB患者的共有癥狀，刪除此2項，調整后結核病癥狀調查表調查項目如下：①咳嗽≥2周；②咯血；③胸痛；④氣短；⑤盜汗；⑥食欲下降；⑦乏力；⑧發(fā)熱。如出現以上癥狀2項者，由結核病專家組進行會診，鑒別是否為ATB。若無癥狀者，則進行下一步篩查。

1.2.3 γ-干擾素釋放試驗 無結核病癥狀的HIV/AIDS患者將進行 γ-干擾素釋放試驗（interferongamma release assays, IGRA），其檢測方法為酶聯免疫吸附法，試劑盒為武漢海吉力生物科技有限公司提供的結核分枝桿菌異性細胞免疫反應檢測試劑盒。

1.2.4 胸片篩查和診斷LTBI IGRA陽性的HIV/AIDS患者，進行胸片篩查，胸片若提示有感染病變，則由結核病專家組會診，討論是否為ATB或者其他疾病，若胸片正常，則診斷為LTBI。

1.2.5 預防治療和隨訪 LTBI患者按照是否接受IPT分為IPT組和非IPT組，IPT組簽署知情同意書后給予IPT，0.3 g/d，療程為6個月，每3個月隨訪1次，IPT完成后繼續(xù)隨訪6個月，非IPT組每3個月隨訪1次，共隨訪12月。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，2組間比較采用t檢驗。計數資料以%（例）表示，2組間比較采用四格表或R×Cχ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 基本情況 本研究共入組2048例HIV/AIDS患者，年齡以≤34歲為主，占57.2%，男性居多，占96.0%，平均體質量為（64.2±10.0）kg，見表1。

表1 2048例HIV/AIDS患者的人口學特征Table 1 Demographic characteristics of 2048 HIV/AIDS patients

2.2 LTBI篩查

2.2.1 結核病癥狀調查和IGRA 結核病癥狀調查發(fā)現，約5.2%（107/2048）的患者出現結核病癥狀，經結核專家組會診后50例診斷為ATB；94.8%（1941/2048）無結核病癥狀者進行IGRA，其中IGRA陽性率為21.4%（415/1941），陰性率為78.6%（1526/1941）。按照不同CD4+T淋巴細胞水平，將無結核病癥狀者分為4組，其中CD4+T淋巴細胞≤ 200個 /μl組占5.5%（107/1941），CD4+T 淋巴細胞平均值為（137.1±62.7）個 /μl；200 個 /μl＜ CD4+T 淋巴細胞計數≤ 350 個 /μl組占15.8%（307/1941），CD4+T淋巴細胞平均值為（297.9±42.7）個 /μl；350 個 /μl＜ CD4+T 淋巴細胞≤500個/μl組占23.7%（460/1941），CD4+T 淋巴細胞平均值為（437.3±45.8）個/μl；CD4+T淋巴細胞＞500個/μl占55.0%（1067/1941），CD4+T淋巴細胞計數平均值為（683.3±178.5）個/μl。4 組的 IGRA陽性率分別為14.0%（15/107）、17.9%（55/307）、22.2%（102/460）和22.8%（243/1067），4組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 不同CD4+ T淋巴細胞水平的IGRA結果比較Table 2 Comparison of IGRA results at different CD4+ T lymphocyte count levels

2.2.2 胸片篩查和LTBI篩查結果 對IGRA陽性者胸片篩查發(fā)現，98.1%（407/415）的患者未見結核感染表現，診斷為LTBI，1.9%（8/415）的患者胸片提示ATB表現。LTBI患者約占總篩查人數的19.9%（407/2048），ATB患者占2.8%（58/2048），其他疾病的患者占3.4%（69/2048），單純HIV/AIDS患者占73.9%（1514/2048）。

2.3 預防和隨訪 在407例LTBI患者中，86.2%（351/407）的患者接受了IPT，其中90.0%（316/351）的患者完成IPT和12個月隨訪，失訪和退出的患者占10.0%（35/351）。完成12個月隨訪后，IPT組有1.7%（6/351）進展為ATB，非IPT組有8.9%（5/56）進展為ATB，2組比較差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=8.170，P=0.004）。

2.4 不良反應 本研究不良反應發(fā)生率為3.7%（13/351），其中肝功能異常（退出1例）占1.4%（5/351）、消化道反應（退出3例）占1.7%（6/351）、四肢末梢麻木（退出2例）占0.6%（2/351）。

3 討 論

結核病是HIV/AIDS的重要機會感染之一，2017年全球約920 000例HIV/AIDS患者中因結核病死亡人數約30萬人[9]。多項研究表明結核病預防治療可以降低HIV/AIDS患者LTBI進展為ATB的發(fā)生率和病死率[10-11]，因此WHO將HIV/AIDS患者作為結核篩查的高風險人群，同時也將預防治療作為終結結核病的重要策略之一[8]，其中《中國艾滋病診療指南（2018版）》[12]積極推薦LTBI預防治療。本研究擬在既往研究基礎上，探討武漢市HIV/AIDS患者LTBI篩查的可行性及預防治療存在的問題。

本研究納入2048例HIV/AIDS患者，通過結核病癥狀調查、IGRA試驗、影像學檢查3個步驟展開LTBI篩查。第一步結核病癥狀調查中，篩除5.2%有結核病癥狀的患者，對其余94.8%無結核病癥狀患者進行IGRA，結果顯示IGRA陽性率為21.4%。我國學者陳仁芳和藍如束等[13-14]研究發(fā)現，HIV感染者IGRA陽性率為17.6%～23.3%，與本研究結果相符。第二步IGRA篩查中，本研究發(fā)現IGRA受CD4+T淋巴細胞水平影響較小或無影響，不同CD4+T淋巴細胞水平組間差異無統(tǒng)計學意義。但WHO和 Adams等[15-16]認為CD4+T淋巴細胞水平影響IGRA和結核菌素試驗（tuberculin skin test, TST）結果，在檢測人群LTBI方面，兩者均作為篩查推薦的方法，但因為TST需72 h后才能判讀結果，便利性不如IGRA，所以IGRA篩查的患者依從性更高。Klautau等[17]將IGRA替代TST后，患者執(zhí)行篩查的依從性從28%提高到37%。胸片篩查中，98.1%的患者未見結核感染表現，診斷為LTBI，占總篩查人數的19.9%，其余1.9%的患者肺部符合結核感染表現，并經專家組診斷為ATB。

本研究中，86.2%（351/407）的LTBI患者接受IPT，王倪等[18]的研究中IPT接受率可達95%～100%。王倪和Adams等[18-19]以督導方式推廣IPT，其完成率可達89.4%～98.3%，而本研究完成IPT的比例為90.0%，完成率偏低的原因可能是每3月督導1次，次數偏少。在完成12個月隨訪后，發(fā)現IPT組較非IPT組進展為ATB的比率低，表明IPT有效，Stagg等[20]通過對50余篇文章進行薈萃分析進一步確認IPT的有效性。本研究發(fā)現，IPT組中3.7%患者出現不良反應，與Sterling等[21]開展的IPT研究結果相一致，說明安全性較好。

此外，本研究納入武漢市HIV/AIDS患者數量偏少，不能完全代表武漢市該類人群LTBI的情況，IPT時未采取隨機分組且研究僅觀察12個月，隨訪時間短，需更長的時間觀察IPT的預防效果。

綜上所述，武漢市HIV/AIDS患者開展LTBI篩查是可行的，同時IGRA是LTBI較好的篩查方法，IPT可以降低HIV/AIDS患者LTBI進展為ATB的風險，且不良反應少。但接受IPT比例和治療完成率偏低，須建立督導機制，以提高IPT的接受率和完成率，為武漢市HIV/AIDS患者開展LTBI篩查和預防治療提供依據。