慢性乙型肝炎患者用藥依從性個體化預(yù)測模型的建立與驗證

任菲菲，姚雷娜

慢性乙型肝炎（慢乙肝）是指由HBV感染造成的嚴(yán)重進(jìn)展性疾病。目前全世界有超過2.4億人感染HBV，15%～40%的未治療感染者會進(jìn)展為肝硬化，繼而可能導(dǎo)致肝衰竭和肝癌[1-2]。慢乙肝極少能治愈，目前主要以干擾素和核苷類似物等藥物治療，從而達(dá)到減輕臨床癥狀、改善生活質(zhì)量、延長生存期的目的[3]。慢乙肝患者如出現(xiàn)不按醫(yī)囑及時足量服藥，或不經(jīng)醫(yī)生同意私自換藥、停藥、拒服藥等用藥依從性差的現(xiàn)象，不僅會造成藥品療效下降，醫(yī)療費(fèi)用增加，還可能導(dǎo)致病毒變異、不良反應(yīng)增加甚至抗病毒治療失敗[4-5]。因此，評估和預(yù)測慢乙肝患者的用藥依從性對確保長期抗病毒治療的有效性具有重要意義。近年來，列線圖模型在臨床上廣泛試用，它是一種建立在多因素回歸模型的基礎(chǔ)上，能夠?qū)L(fēng)險定量化的可視化預(yù)警模型，為臨床預(yù)測提供了新的途徑[6]。基于此，本研究擬在篩查慢乙肝患者用藥依從性影響因素的基礎(chǔ)上，建立列線圖預(yù)警模型，對慢乙肝患者用藥依從性差的風(fēng)險進(jìn)行預(yù)警，以期為提高慢乙肝患者遵醫(yī)行為和增強(qiáng)治療效果提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2019年11月—2021年4月于阜陽市第二人民醫(yī)院門診就診的235例慢乙肝患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》[7]中慢乙肝的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③抗病毒藥物（恩替卡韋、替諾福韋、阿德福韋酯、拉米夫定和替比夫定）治療至少長達(dá)180 d；④具有一定的認(rèn)知水平，能完成量表填寫或問答；⑤門診資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①門診治療期間在我院有住院記錄的患者；②伴有精神疾病、語言表達(dá)不清、智力低下的患者；③合并 HAV、HCV、HDV、HEV、HIV或巨細(xì)胞病毒感染者；④合并脂肪肝、酒精性肝病、肝硬化、藥物性肝損傷、肝癌等其他肝臟疾病患者；⑤合并其他惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、尿毒癥、心力衰竭等嚴(yán)重疾病者；⑥妊娠期或哺乳期婦女。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 隨訪時間 隨訪起點為符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的慢乙肝患者在我院門診首次就診時間，隨訪終點為患者用藥治療期間的末次取藥時間，隨訪時間截止于2021年4月30日。

1.2.2 資料收集 通過醫(yī)院就診記錄和入院問卷調(diào)查收集患者相關(guān)資料。問卷調(diào)查采用專家自行設(shè)計的問卷，要求受試者對各項目逐條獨(dú)立評估填寫，對于有聽力或視力等障礙的患者由調(diào)查人員協(xié)助完成。具體資料包括性別、年齡、文化程度、婚姻狀況、居住狀況、月收入水平、是否合并其他慢性疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、高血脂、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等）、病程、耐藥病史、是否定期在同一門診隨訪、復(fù)診間隔時間、是否接受過乙肝用藥方面的健康教育、醫(yī)療費(fèi)用支付方式、服藥種類、每日用藥次數(shù)、有無藥物（抗HBV藥物）不良反應(yīng)。

1.2.3 用藥依從性評價與分組 采用Morisky藥物依從性量表對患者的用藥依從性評價，量表共包括8個問題：①您是否有時忘記服藥；②過去兩周內(nèi)您是否有1天或幾天忘記服藥；③用藥期間，當(dāng)您覺得癥狀加重或出現(xiàn)其他癥狀時，是否會自行減少藥量或停止服藥；④您外出時是否有時忘記隨身攜帶藥物；⑤昨天您服用了抗病毒藥物嗎，今天您服用了抗病毒藥物嗎；⑥當(dāng)您覺得自己的癥狀已經(jīng)好轉(zhuǎn)或消失時是否停止過服藥；⑦ 您是否覺得要堅持抗病毒治療計劃有困難；⑧您覺得要記起按時按量服用抗病毒藥物很難嗎。第1～7題答案：是（0 分） ，否（1分）；第8題的答案：從來不（1分），偶爾（0.75分），有時（0.50分），經(jīng)常（0.25分）和所有時間（0分）?？偡郑?分為依從性差，總分≥6分為依從性好[8]。將235例慢乙肝患者采用簡單隨機(jī)化分組法分為訓(xùn)練集（n=163）和驗證集（n=72），訓(xùn)練集用于建立模型和內(nèi)部驗證，驗證集不參與建模，只作為外部驗證對象。再根據(jù)患者用藥依從性情況將訓(xùn)練集分為依從性差組與依從性好組，用于用藥依從性危險因素篩查。

1.2.4 模型構(gòu)建 通過對慢乙肝患者用藥依從性的單因素分析和多因素Logistic回歸分析，明確慢乙肝患者用藥依從性差的危險因素，通過R軟件繪制預(yù)測慢乙肝患者用藥依從性差的列線圖，進(jìn)而建立預(yù)警模型。

1.2.5 模型驗證 新建立模型的每個自變量均在線段上有對應(yīng)的端點，以此向上對評分軸做垂直線即可得到相應(yīng)的賦分值，如＜60歲為0分，≥60歲為53分。將患者所有危險指標(biāo)的賦分值進(jìn)行求和得出總分，在總分軸上找到對應(yīng)分值點后再向下對風(fēng)險軸做垂直線，交點處即為該患者用藥依從性差的預(yù)測風(fēng)險。采用該模型進(jìn)行內(nèi)外部驗證。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，采用Logistic回歸分析分析慢乙肝患者用藥依從性的影響因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用R3.5.3軟件包和rms 程序包構(gòu)建列線圖模型。采用計算機(jī)模擬重復(fù)采樣法（Bootstrap 法）做內(nèi)外部驗證，采用一致性指數(shù)（C-index）、校正曲線和ROC曲線評估模型的預(yù)測效能，采用rms 程序包計算C-index，采用rms 及caret程序包建立校正曲線，采用ROCR及rms程序包，以（1-特異度）為橫坐標(biāo)，靈敏度為縱坐標(biāo)建立ROC曲線，以AUC反映試驗準(zhǔn)確度。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況 235例慢乙肝患者，感染時間為（14.23±8.17）年，抗病毒治療持續(xù)時間為（36.77±25.62）個月，Morisky藥物依從性量表＜6分的共有68例（28.94%），其中訓(xùn)練集54例，驗證集14例；≥6分的共有167例（71.06%）。

2.2 慢乙肝患者用藥依從性的單因素分析 基于用藥依從性情況將訓(xùn)練集分為依從性差組（n=54）和依從性好組（n=109）。對比2組資料發(fā)現(xiàn)，性別、婚姻狀況、居住狀況、月收入水平、合并其他慢性疾病、病程、耐藥史、復(fù)診間隔時間、每日用藥次數(shù)等資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），而依從性好組在年齡≥60歲、文化程度低（小學(xué)及以下）、未定期在同一門診隨訪、未接受過乙肝用藥健康教育、醫(yī)療支付方式為自費(fèi)、服藥種類≥3種和有藥物不良反應(yīng)方面的患者比例均低于依從性差組（P均＜0.05），見表1。

表1 影響慢乙肝患者用藥依從性的單因素分析[例(%)]Table 1 Single factors analysis of medication compliance in patients with chronic hepatitis B[cases(%)]

2.3 慢乙肝患者用藥依從性的多因素Logistic回歸分析 以用藥依從性情況為因變量（依從性差=1，依從性好=0），以單因素分析中產(chǎn)生的影響因素（年齡、文化程度、是否定期在同一門診隨訪、是否接受過乙肝用藥健康教育、醫(yī)療支付方式、服藥種類和有無藥物不良反應(yīng)）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡≥60歲、文化程度低、未定期在同一門診隨訪、未接受過乙肝用藥健康教育、醫(yī)療支付方式為自費(fèi)、服藥種類≥3種和有藥物不良反應(yīng)是慢乙肝患者用藥依從性差的危險因素（P均＜0.05），見表2。

表2 影響慢乙肝患者用藥依從性的的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multi-factor Logistic regression analysis of medication compliance in patients with chronic hepatitis B

2.4 慢乙肝患者用藥依從性差的預(yù)測模型建立 慢乙肝患者用藥依從性差的列線圖模型顯示，可預(yù)測風(fēng)險范圍為10%～90%，見圖1。

圖1 預(yù)測慢乙肝患者用藥依從性差的列線圖Figure 1 Nomogram for predicting poor medication compliance in patients with chronic hepatitis B

2.5 列線圖模型的驗證 列線圖模型的內(nèi)外部驗證結(jié)果顯示，訓(xùn)練集和驗證集的C-index分別為0.811（95%CI：0.787 ～ 0.833）和 0.802（95%CI：0.781～0.822），校正曲線均趨近于理想曲線，見圖2；AUC分別為0.830（95%CI：0.804～0.872）和0.816（95%CI：0.797～0.834），見圖3。

圖2 列線圖模型的校正曲線Figure 2 Calibration curve of nomogram model

圖3 列線圖模型的ROC曲線Figure 3 ROC curve of nomogram model

3 討 論

慢乙肝是一種病程長、根治難的慢性傳染性疾病，患者須長期堅持抗病毒藥物治療以控制病情[9]。大量研究表明用藥依從性是影響療效的重要因素[10-11]，但部分患者仍在治療過程中因各種因素出現(xiàn)用藥依從性較差的情況，導(dǎo)致藥物療效下降，因此，探究用藥依從性的影響因素并加以及時干預(yù)對慢乙肝患者十分必要。

既往薈萃分析報道，患者服藥總體依從性為74.6%（95%CI：67.1% ～ 82.1%）[12]，Polis等[13]也報道慢性肝病患者抗病毒治療總體依從性為66%～92%，本研究結(jié)果顯示有71.06%（167/235）的慢乙肝患者用藥依從性良好，雖然總體依從性與國內(nèi)外研究基本相當(dāng)，但仍有較大改善空間。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥60歲、文化程度低是慢乙肝患者用藥依從性差的危險因素，與既往文獻(xiàn)報道相一致[14-15]。究其原因，可能與高齡患者記憶力減退，用藥種類較多，以及藥動學(xué)改變導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生率增加有關(guān)。而文化程度低的患者一般難以理解疾病的嚴(yán)重程度和抗病毒治療的重要性，認(rèn)為慢乙肝無明顯癥狀或僅有的輕微外感癥狀對身體無大礙，且服藥初期無明顯效果，故可能自行減量或停服造成用藥依從性下降。本研究顯示，不堅持定期在同一門診治療是用藥依從性差的危險因素，與韓宗儒等[16]報道結(jié)果一致。定期在同一門診治療能夠確?；颊咴诿看尉驮\用藥方案的一致性，且有利于培養(yǎng)患者對醫(yī)院的信任感，促進(jìn)用藥依從性，反之，不堅持定期在同一門診治療則無此優(yōu)勢。本研究顯示，未接受過乙肝用藥健康教育的患者用藥依從性差的風(fēng)險是接受教育患者的5.765倍，與葉云等[17]報道結(jié)果相似。乙肝用藥健康教育能夠提高患者對疾病的基礎(chǔ)知識的了解程度，使其知曉通過規(guī)范化、個體化治療能夠有效控制病情進(jìn)展，提高患者用藥依從性。而對疾病、藥物知識不了解的患者，易急于求成，濫用、多用藥物，或?qū)χ委熑狈π判?，易?dǎo)致依從性下降。本研究顯示，醫(yī)保和乙肝患者的治療依從性密切相關(guān)，與邱倩和林順偉等[18-19]研究一致，其原因可能是醫(yī)保能夠很大程度上解決長期用藥的費(fèi)用問題，顯著降低慢乙肝患者的藥物經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有效提高了患者的醫(yī)療保障水平和治療依從性。慢乙肝患者須常應(yīng)用抗病毒類、抗炎保肝類、抗肝纖維化類等多種藥品治療，服藥種類越多，用藥方案越復(fù)雜，用法用量越難以掌握，患者發(fā)生漏服、多服、補(bǔ)服行為的風(fēng)險也就越高。本研究顯示，服藥種類為≥3種的患者用藥依從性顯著低于＜3種的患者，提示門診醫(yī)師在開藥時應(yīng)盡可能簡化用藥方案，藥師在發(fā)藥時應(yīng)加強(qiáng)用藥指導(dǎo)。慢乙肝患者抗病毒治療期間可發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)，影響生活質(zhì)量，且隨著病程延長患者可出現(xiàn)耐藥損傷腎功能，使患者對藥物療效產(chǎn)生疑慮和抵觸情緒，造成患者自行增減用量或中斷用藥，致使依從性下降[20]。

本研究基于危險因素，構(gòu)建了預(yù)測慢乙肝患者用藥依從性差的列線圖模型，該模型主要由危險指標(biāo)、對應(yīng)線段和變量賦分構(gòu)成，其中每一條線段的長度均代表了對應(yīng)指標(biāo)對用藥依從性差的貢獻(xiàn)程度。列線圖模型直觀簡潔，便于張貼和攜帶，相比傳統(tǒng)以代數(shù)方程形式建立的預(yù)測模型，省去了繁雜的代數(shù)運(yùn)算，臨床實用性更強(qiáng)。同時，為避免過度擬合，本研究對模型進(jìn)行多方驗證，結(jié)果顯示訓(xùn)練集和驗證集的C-index分別為0.811（95%CI：0.787 ～ 0.833） 和 0.802（95%CI：0.781～0.822），校正曲線均趨近于理想曲線，AUC分別為0.830（95%CI：0.804～0.872）和0.816（95%CI：0.797～0.834），表明模型具有良好的準(zhǔn)確度和區(qū)分度，使用人員可根據(jù)患者各指標(biāo)情況個體化預(yù)測用藥依從性差的風(fēng)險。在對患者用藥依從性差的預(yù)警中，還須對模型中的危險因素進(jìn)行針對性干預(yù)，如加強(qiáng)患者的健康教育，通過開辦慢乙肝知識講座、候診區(qū)循環(huán)播放宣傳片和張貼海報、發(fā)放慢乙肝知識手冊等方式，加強(qiáng)慢乙肝健康教育宣傳力度，提高患者對乙肝疾病和藥物認(rèn)知水平。同時，醫(yī)師在保證藥物使用安全性、經(jīng)濟(jì)性和有效性的前提下，應(yīng)盡可能簡化治療方案，藥師應(yīng)向患者解釋藥物用法用量，幫助規(guī)劃服用時間，提高患者自我用藥意識，使其明確遵醫(yī)囑服藥的重要性，并囑咐定期復(fù)查，加強(qiáng)對藥物不良反應(yīng)的防范。另外，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)幫助患者有效利用社會支持系統(tǒng)緩解經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力，并對患者家屬及朋友耐心講解慢乙肝的傳播途徑、治療方式和防控措施，打消其顧慮，使患者在治療過程中得到更多的家庭支持和幫助，提高用藥積極性。

本次研究的局限性在于：單中心研究樣本量有限，代表性不足。同時，在變量選擇上存在一定程度的選擇性偏倚，不夠細(xì)化，由于數(shù)據(jù)模糊或資料缺失等因素未納入工作性質(zhì)、經(jīng)濟(jì)水平、家人支持情況、求醫(yī)條件等重要指標(biāo)，故模型仍需后續(xù)的研究予以進(jìn)一步驗證和完善。

綜上所述，年齡≥60歲、文化程度低、未定期在同一門診隨訪、未接受過乙肝用藥健康教育、自費(fèi)支付、服藥種類≥3種和有藥物不良反應(yīng)是與慢乙肝患者用藥依從性差密切相關(guān)的危險因素，據(jù)此構(gòu)建的列線圖模型能夠有效預(yù)測慢乙肝患者用藥依從性差的風(fēng)險，對提高慢乙肝患者遵醫(yī)行為和增強(qiáng)治療效果具有重要意義。