慢性乙型肝炎患者用藥依從性個(gè)體化預(yù)測(cè)模型的建立與驗(yàn)證

任菲菲，姚雷娜

慢性乙型肝炎（慢乙肝）是指由HBV感染造成的嚴(yán)重進(jìn)展性疾病。目前全世界有超過(guò)2.4億人感染HBV，15%～40%的未治療感染者會(huì)進(jìn)展為肝硬化，繼而可能導(dǎo)致肝衰竭和肝癌[1-2]。慢乙肝極少能治愈，目前主要以干擾素和核苷類似物等藥物治療，從而達(dá)到減輕臨床癥狀、改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期的目的[3]。慢乙肝患者如出現(xiàn)不按醫(yī)囑及時(shí)足量服藥，或不經(jīng)醫(yī)生同意私自換藥、停藥、拒服藥等用藥依從性差的現(xiàn)象，不僅會(huì)造成藥品療效下降，醫(yī)療費(fèi)用增加，還可能導(dǎo)致病毒變異、不良反應(yīng)增加甚至抗病毒治療失敗[4-5]。因此，評(píng)估和預(yù)測(cè)慢乙肝患者的用藥依從性對(duì)確保長(zhǎng)期抗病毒治療的有效性具有重要意義。近年來(lái)，列線圖模型在臨床上廣泛試用，它是一種建立在多因素回歸模型的基礎(chǔ)上，能夠?qū)L(fēng)險(xiǎn)定量化的可視化預(yù)警模型，為臨床預(yù)測(cè)提供了新的途徑[6]?；诖耍狙芯繑M在篩查慢乙肝患者用藥依從性影響因素的基礎(chǔ)上，建立列線圖預(yù)警模型，對(duì)慢乙肝患者用藥依從性差的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)警，以期為提高慢乙肝患者遵醫(yī)行為和增強(qiáng)治療效果提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2019年11月—2021年4月于阜陽(yáng)市第二人民醫(yī)院門診就診的235例慢乙肝患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》[7]中慢乙肝的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③抗病毒藥物（恩替卡韋、替諾福韋、阿德福韋酯、拉米夫定和替比夫定）治療至少長(zhǎng)達(dá)180 d；④具有一定的認(rèn)知水平，能完成量表填寫或問(wèn)答；⑤門診資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①門診治療期間在我院有住院記錄的患者；②伴有精神疾病、語(yǔ)言表達(dá)不清、智力低下的患者；③合并 HAV、HCV、HDV、HEV、HIV或巨細(xì)胞病毒感染者；④合并脂肪肝、酒精性肝病、肝硬化、藥物性肝損傷、肝癌等其他肝臟疾病患者；⑤合并其他惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、尿毒癥、心力衰竭等嚴(yán)重疾病者；⑥妊娠期或哺乳期婦女。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 隨訪時(shí)間 隨訪起點(diǎn)為符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的慢乙肝患者在我院門診首次就診時(shí)間，隨訪終點(diǎn)為患者用藥治療期間的末次取藥時(shí)間，隨訪時(shí)間截止于2021年4月30日。

1.2.2 資料收集 通過(guò)醫(yī)院就診記錄和入院?jiǎn)柧碚{(diào)查收集患者相關(guān)資料。問(wèn)卷調(diào)查采用專家自行設(shè)計(jì)的問(wèn)卷，要求受試者對(duì)各項(xiàng)目逐條獨(dú)立評(píng)估填寫，對(duì)于有聽(tīng)力或視力等障礙的患者由調(diào)查人員協(xié)助完成。具體資料包括性別、年齡、文化程度、婚姻狀況、居住狀況、月收入水平、是否合并其他慢性疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、高血脂、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等）、病程、耐藥病史、是否定期在同一門診隨訪、復(fù)診間隔時(shí)間、是否接受過(guò)乙肝用藥方面的健康教育、醫(yī)療費(fèi)用支付方式、服藥種類、每日用藥次數(shù)、有無(wú)藥物（抗HBV藥物）不良反應(yīng)。

1.2.3 用藥依從性評(píng)價(jià)與分組 采用Morisky藥物依從性量表對(duì)患者的用藥依從性評(píng)價(jià)，量表共包括8個(gè)問(wèn)題：①您是否有時(shí)忘記服藥；②過(guò)去兩周內(nèi)您是否有1天或幾天忘記服藥；③用藥期間，當(dāng)您覺(jué)得癥狀加重或出現(xiàn)其他癥狀時(shí)，是否會(huì)自行減少藥量或停止服藥；④您外出時(shí)是否有時(shí)忘記隨身攜帶藥物；⑤昨天您服用了抗病毒藥物嗎，今天您服用了抗病毒藥物嗎；⑥當(dāng)您覺(jué)得自己的癥狀已經(jīng)好轉(zhuǎn)或消失時(shí)是否停止過(guò)服藥；⑦ 您是否覺(jué)得要堅(jiān)持抗病毒治療計(jì)劃有困難；⑧您覺(jué)得要記起按時(shí)按量服用抗病毒藥物很難嗎。第1～7題答案：是（0 分） ，否（1分）；第8題的答案：從來(lái)不（1分），偶爾（0.75分），有時(shí)（0.50分），經(jīng)常（0.25分）和所有時(shí)間（0分）?？偡郑?分為依從性差，總分≥6分為依從性好[8]。將235例慢乙肝患者采用簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組法分為訓(xùn)練集（n=163）和驗(yàn)證集（n=72），訓(xùn)練集用于建立模型和內(nèi)部驗(yàn)證，驗(yàn)證集不參與建模，只作為外部驗(yàn)證對(duì)象。再根據(jù)患者用藥依從性情況將訓(xùn)練集分為依從性差組與依從性好組，用于用藥依從性危險(xiǎn)因素篩查。

1.2.4 模型構(gòu)建 通過(guò)對(duì)慢乙肝患者用藥依從性的單因素分析和多因素Logistic回歸分析，明確慢乙肝患者用藥依從性差的危險(xiǎn)因素，通過(guò)R軟件繪制預(yù)測(cè)慢乙肝患者用藥依從性差的列線圖，進(jìn)而建立預(yù)警模型。

1.2.5 模型驗(yàn)證 新建立模型的每個(gè)自變量均在線段上有對(duì)應(yīng)的端點(diǎn)，以此向上對(duì)評(píng)分軸做垂直線即可得到相應(yīng)的賦分值，如＜60歲為0分，≥60歲為53分。將患者所有危險(xiǎn)指標(biāo)的賦分值進(jìn)行求和得出總分，在總分軸上找到對(duì)應(yīng)分值點(diǎn)后再向下對(duì)風(fēng)險(xiǎn)軸做垂直線，交點(diǎn)處即為該患者用藥依從性差的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)。采用該模型進(jìn)行內(nèi)外部驗(yàn)證。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，采用Logistic回歸分析分析慢乙肝患者用藥依從性的影響因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用R3.5.3軟件包和rms 程序包構(gòu)建列線圖模型。采用計(jì)算機(jī)模擬重復(fù)采樣法（Bootstrap 法）做內(nèi)外部驗(yàn)證，采用一致性指數(shù)（C-index）、校正曲線和ROC曲線評(píng)估模型的預(yù)測(cè)效能，采用rms 程序包計(jì)算C-index，采用rms 及caret程序包建立校正曲線，采用ROCR及rms程序包，以（1-特異度）為橫坐標(biāo)，靈敏度為縱坐標(biāo)建立ROC曲線，以AUC反映試驗(yàn)準(zhǔn)確度。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況 235例慢乙肝患者，感染時(shí)間為（14.23±8.17）年，抗病毒治療持續(xù)時(shí)間為（36.77±25.62）個(gè)月，Morisky藥物依從性量表＜6分的共有68例（28.94%），其中訓(xùn)練集54例，驗(yàn)證集14例；≥6分的共有167例（71.06%）。

2.2 慢乙肝患者用藥依從性的單因素分析 基于用藥依從性情況將訓(xùn)練集分為依從性差組（n=54）和依從性好組（n=109）。對(duì)比2組資料發(fā)現(xiàn)，性別、婚姻狀況、居住狀況、月收入水平、合并其他慢性疾病、病程、耐藥史、復(fù)診間隔時(shí)間、每日用藥次數(shù)等資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），而依從性好組在年齡≥60歲、文化程度低（小學(xué)及以下）、未定期在同一門診隨訪、未接受過(guò)乙肝用藥健康教育、醫(yī)療支付方式為自費(fèi)、服藥種類≥3種和有藥物不良反應(yīng)方面的患者比例均低于依從性差組（P均＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 影響慢乙肝患者用藥依從性的單因素分析[例(%)]Table 1 Single factors analysis of medication compliance in patients with chronic hepatitis B[cases(%)]

2.3 慢乙肝患者用藥依從性的多因素Logistic回歸分析 以用藥依從性情況為因變量（依從性差=1，依從性好=0），以單因素分析中產(chǎn)生的影響因素（年齡、文化程度、是否定期在同一門診隨訪、是否接受過(guò)乙肝用藥健康教育、醫(yī)療支付方式、服藥種類和有無(wú)藥物不良反應(yīng)）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡≥60歲、文化程度低、未定期在同一門診隨訪、未接受過(guò)乙肝用藥健康教育、醫(yī)療支付方式為自費(fèi)、服藥種類≥3種和有藥物不良反應(yīng)是慢乙肝患者用藥依從性差的危險(xiǎn)因素（P均＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 影響慢乙肝患者用藥依從性的的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multi-factor Logistic regression analysis of medication compliance in patients with chronic hepatitis B

2.4 慢乙肝患者用藥依從性差的預(yù)測(cè)模型建立 慢乙肝患者用藥依從性差的列線圖模型顯示，可預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)范圍為10%～90%，見(jiàn)圖1。

圖1 預(yù)測(cè)慢乙肝患者用藥依從性差的列線圖Figure 1 Nomogram for predicting poor medication compliance in patients with chronic hepatitis B

2.5 列線圖模型的驗(yàn)證 列線圖模型的內(nèi)外部驗(yàn)證結(jié)果顯示，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的C-index分別為0.811（95%CI：0.787 ～ 0.833）和 0.802（95%CI：0.781～0.822），校正曲線均趨近于理想曲線，見(jiàn)圖2；AUC分別為0.830（95%CI：0.804～0.872）和0.816（95%CI：0.797～0.834），見(jiàn)圖3。

圖2 列線圖模型的校正曲線Figure 2 Calibration curve of nomogram model

圖3 列線圖模型的ROC曲線Figure 3 ROC curve of nomogram model

3 討 論

慢乙肝是一種病程長(zhǎng)、根治難的慢性傳染性疾病，患者須長(zhǎng)期堅(jiān)持抗病毒藥物治療以控制病情[9]。大量研究表明用藥依從性是影響療效的重要因素[10-11]，但部分患者仍在治療過(guò)程中因各種因素出現(xiàn)用藥依從性較差的情況，導(dǎo)致藥物療效下降，因此，探究用藥依從性的影響因素并加以及時(shí)干預(yù)對(duì)慢乙肝患者十分必要。

既往薈萃分析報(bào)道，患者服藥總體依從性為74.6%（95%CI：67.1% ～ 82.1%）[12]，Polis等[13]也報(bào)道慢性肝病患者抗病毒治療總體依從性為66%～92%，本研究結(jié)果顯示有71.06%（167/235）的慢乙肝患者用藥依從性良好，雖然總體依從性與國(guó)內(nèi)外研究基本相當(dāng)，但仍有較大改善空間。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥60歲、文化程度低是慢乙肝患者用藥依從性差的危險(xiǎn)因素，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相一致[14-15]。究其原因，可能與高齡患者記憶力減退，用藥種類較多，以及藥動(dòng)學(xué)改變導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生率增加有關(guān)。而文化程度低的患者一般難以理解疾病的嚴(yán)重程度和抗病毒治療的重要性，認(rèn)為慢乙肝無(wú)明顯癥狀或僅有的輕微外感癥狀對(duì)身體無(wú)大礙，且服藥初期無(wú)明顯效果，故可能自行減量或停服造成用藥依從性下降。本研究顯示，不堅(jiān)持定期在同一門診治療是用藥依從性差的危險(xiǎn)因素，與韓宗儒等[16]報(bào)道結(jié)果一致。定期在同一門診治療能夠確?；颊咴诿看尉驮\用藥方案的一致性，且有利于培養(yǎng)患者對(duì)醫(yī)院的信任感，促進(jìn)用藥依從性，反之，不堅(jiān)持定期在同一門診治療則無(wú)此優(yōu)勢(shì)。本研究顯示，未接受過(guò)乙肝用藥健康教育的患者用藥依從性差的風(fēng)險(xiǎn)是接受教育患者的5.765倍，與葉云等[17]報(bào)道結(jié)果相似。乙肝用藥健康教育能夠提高患者對(duì)疾病的基礎(chǔ)知識(shí)的了解程度，使其知曉通過(guò)規(guī)范化、個(gè)體化治療能夠有效控制病情進(jìn)展，提高患者用藥依從性。而對(duì)疾病、藥物知識(shí)不了解的患者，易急于求成，濫用、多用藥物，或?qū)χ委熑狈π判?，易?dǎo)致依從性下降。本研究顯示，醫(yī)保和乙肝患者的治療依從性密切相關(guān)，與邱倩和林順偉等[18-19]研究一致，其原因可能是醫(yī)保能夠很大程度上解決長(zhǎng)期用藥的費(fèi)用問(wèn)題，顯著降低慢乙肝患者的藥物經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有效提高了患者的醫(yī)療保障水平和治療依從性。慢乙肝患者須常應(yīng)用抗病毒類、抗炎保肝類、抗肝纖維化類等多種藥品治療，服藥種類越多，用藥方案越復(fù)雜，用法用量越難以掌握，患者發(fā)生漏服、多服、補(bǔ)服行為的風(fēng)險(xiǎn)也就越高。本研究顯示，服藥種類為≥3種的患者用藥依從性顯著低于＜3種的患者，提示門診醫(yī)師在開(kāi)藥時(shí)應(yīng)盡可能簡(jiǎn)化用藥方案，藥師在發(fā)藥時(shí)應(yīng)加強(qiáng)用藥指導(dǎo)。慢乙肝患者抗病毒治療期間可發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)，影響生活質(zhì)量，且隨著病程延長(zhǎng)患者可出現(xiàn)耐藥損傷腎功能，使患者對(duì)藥物療效產(chǎn)生疑慮和抵觸情緒，造成患者自行增減用量或中斷用藥，致使依從性下降[20]。

本研究基于危險(xiǎn)因素，構(gòu)建了預(yù)測(cè)慢乙肝患者用藥依從性差的列線圖模型，該模型主要由危險(xiǎn)指標(biāo)、對(duì)應(yīng)線段和變量賦分構(gòu)成，其中每一條線段的長(zhǎng)度均代表了對(duì)應(yīng)指標(biāo)對(duì)用藥依從性差的貢獻(xiàn)程度。列線圖模型直觀簡(jiǎn)潔，便于張貼和攜帶，相比傳統(tǒng)以代數(shù)方程形式建立的預(yù)測(cè)模型，省去了繁雜的代數(shù)運(yùn)算，臨床實(shí)用性更強(qiáng)。同時(shí)，為避免過(guò)度擬合，本研究對(duì)模型進(jìn)行多方驗(yàn)證，結(jié)果顯示訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的C-index分別為0.811（95%CI：0.787 ～ 0.833） 和 0.802（95%CI：0.781～0.822），校正曲線均趨近于理想曲線，AUC分別為0.830（95%CI：0.804～0.872）和0.816（95%CI：0.797～0.834），表明模型具有良好的準(zhǔn)確度和區(qū)分度，使用人員可根據(jù)患者各指標(biāo)情況個(gè)體化預(yù)測(cè)用藥依從性差的風(fēng)險(xiǎn)。在對(duì)患者用藥依從性差的預(yù)警中，還須對(duì)模型中的危險(xiǎn)因素進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)，如加強(qiáng)患者的健康教育，通過(guò)開(kāi)辦慢乙肝知識(shí)講座、候診區(qū)循環(huán)播放宣傳片和張貼海報(bào)、發(fā)放慢乙肝知識(shí)手冊(cè)等方式，加強(qiáng)慢乙肝健康教育宣傳力度，提高患者對(duì)乙肝疾病和藥物認(rèn)知水平。同時(shí)，醫(yī)師在保證藥物使用安全性、經(jīng)濟(jì)性和有效性的前提下，應(yīng)盡可能簡(jiǎn)化治療方案，藥師應(yīng)向患者解釋藥物用法用量，幫助規(guī)劃服用時(shí)間，提高患者自我用藥意識(shí)，使其明確遵醫(yī)囑服藥的重要性，并囑咐定期復(fù)查，加強(qiáng)對(duì)藥物不良反應(yīng)的防范。另外，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)幫助患者有效利用社會(huì)支持系統(tǒng)緩解經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力，并對(duì)患者家屬及朋友耐心講解慢乙肝的傳播途徑、治療方式和防控措施，打消其顧慮，使患者在治療過(guò)程中得到更多的家庭支持和幫助，提高用藥積極性。

本次研究的局限性在于：?jiǎn)沃行难芯繕颖玖坑邢?，代表性不足。同時(shí)，在變量選擇上存在一定程度的選擇性偏倚，不夠細(xì)化，由于數(shù)據(jù)模糊或資料缺失等因素未納入工作性質(zhì)、經(jīng)濟(jì)水平、家人支持情況、求醫(yī)條件等重要指標(biāo)，故模型仍需后續(xù)的研究予以進(jìn)一步驗(yàn)證和完善。

綜上所述，年齡≥60歲、文化程度低、未定期在同一門診隨訪、未接受過(guò)乙肝用藥健康教育、自費(fèi)支付、服藥種類≥3種和有藥物不良反應(yīng)是與慢乙肝患者用藥依從性差密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素，據(jù)此構(gòu)建的列線圖模型能夠有效預(yù)測(cè)慢乙肝患者用藥依從性差的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)提高慢乙肝患者遵醫(yī)行為和增強(qiáng)治療效果具有重要意義。