慢性肝病患者發(fā)生肝性腦病的危險因素

張 春，謝 丹，米忠友，宋宗濤，龔必焱

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是肝硬化失代償后，由于肝臟排毒能力下降或發(fā)生門腔分流導(dǎo)致血液中氨類物質(zhì)升高而引起的一系列神經(jīng)精神癥狀[1]。包括認(rèn)知、精神和運動障礙，尤其是在注意力、視覺空間協(xié)調(diào)、執(zhí)行功能和精神運動速度方面[2, 3]。我國HE最常見的病因是乙型肝炎肝硬化，HE具有預(yù)后差、致死率高、治療難度大等特點，雖然許多降低血氨神經(jīng)毒性的藥物，如L-肉堿、?；撬?、肌氨酸、n-乙酰半胱氨酸和α-硫辛酸補充劑等能在一定程度上減輕HE患者的癥狀[4-9]，但HE仍嚴(yán)重影響肝病患者的生存質(zhì)量和生存時間[10]。40%的肝硬化患者可能發(fā)生HE[9]，但迄今為止，HE的發(fā)病機制尚不完全清楚，臨床治療仍難以取得滿意的效果[11]。本研究旨在探討慢性肝病患者發(fā)生HE的危險因素，為臨床防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014—2019年武警重慶總隊醫(yī)院急診收治的64例HE患者為研究對象，男51例(79.69%)，女13例(20.31%)。通過詢問或查看病歷的方式獲取相關(guān)的病史[11]。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會2018年發(fā)布的《中國肝性腦病診治共識意見》診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]，明確診斷為HE；(2)有明確的既往肝病史；(3)倫理審核批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不全者；(2)其他病因如肝膽惡性腫瘤、血液性疾病異常、電解質(zhì)紊亂、嚴(yán)重感染等引起的精神異常。

1.2 研究方法 根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[13]，將HBsAg陽性且HBV DNA 檢測陽性定義為感染乙肝病毒(HBV)者，否則定義為未感染HBV者。將感染HBV者未按照指南服用抗HBV類藥物，或服用一段時間該類藥物未達到停藥標(biāo)準(zhǔn)而停藥者，或未按時按規(guī)律按合適劑量服用該藥物者，定義為感染HBV未規(guī)范抗病毒治療；按照指南服用抗HBV類藥物者定義為感染HBV規(guī)范抗病毒治療者。將患者首次明確診斷為肝炎或肝硬化的時間作為研究起點，將首次HE發(fā)作的時間作為研究終點，記錄起點到終點的時間，通過單因素和多因素分析，探討引發(fā)HE可能的獨立危險因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 24.0軟件，GraphPad 8.0繪制生存曲線。采用Kaplan-Meier法計算HE的發(fā)病率并繪制發(fā)病時間的生存曲線，并用Log-rank檢驗。使用Cox風(fēng)險回歸模型對影響HE發(fā)病的危險因素進行單因素和多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 發(fā)病危險單因素分析 單因素分析表明，年齡(P<0.0001)、糖尿病(P=0.002)、肝硬化(P<0.0001)、HBV感染及治療(P<0.0001)、EGV(P<0.0001)、腹水(P=0.001)、脾大(P<0.0001)和血清ALT(P=0.001)與HE的發(fā)病具有統(tǒng)計學(xué)差異，其比值比(OR)分別為1.064、3.143、5.183、0.502、4.380、2.468、2.647、2.584(表1)。

表1 慢性肝病患者影響肝性腦病發(fā)病危險因素的單因素分析

2.2 發(fā)病危險多因素分析 在單因素分析的基礎(chǔ)上進一步進行多因素分析，年齡(P<0.0001)、肝硬化(P<0.0001)、HBV感染及治療(P<0.0001)、脾臟腫大(P=0.003)、EGV(P=0.024)及血清ALT(P<0.0001)是影響HE發(fā)病的獨立危險因素，其OR分別為1.066、7.979、5.838、2.722、1.986、2.940(表2)。

表2 慢性肝病患者影響肝性腦病發(fā)病危險因素的多因素分析

2.3 HE發(fā)病率及發(fā)病時間 64例HE患者最長發(fā)病時間為12.4年。1、3、5、10年總體發(fā)病率分別是14.06%、34.38%、42.19%和85.94%(圖1)。以55歲作為界值，將HE患者分為高齡組和低齡組，通過Kaplan-Meier法建立生存曲線，以進一步驗證年齡是HE發(fā)病的危險因素。與前部結(jié)果一致，高齡組較低齡組有更短的發(fā)病時間(P<0.0001，圖2)。與此類似，肝硬化(P<0.0001)、HBV感染及治療(P<0.0001)、脾臟腫大(P=0.001)、EGV(P<0.0001)及ALT(P=0.0006)均與前部分析結(jié)果一致。

圖1 64例肝性腦病患者首發(fā)肝臟疾病至首發(fā)肝性腦病總體發(fā)病時間曲線

圖2 慢性肝病患者年齡與肝性腦病發(fā)病率之間關(guān)系的生存曲線

3 討 論

HE是由嚴(yán)重肝損害、肝硬化和(或)門體分流引起的嚴(yán)重疾病，其臨床表現(xiàn)包括意識水平的波動，帕金森癥和小腦共濟失調(diào)。氨類物質(zhì)的增加會促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦氨代謝，增加谷氨酰胺的合成[14，15]，谷氨酰胺能提高血腦屏障的通透性，從而誘發(fā)腦水腫和一系列神經(jīng)精神癥狀[16]。HE的發(fā)病預(yù)示著患者肝功能嚴(yán)重障礙，故HE預(yù)后較差，各種并發(fā)癥較多，臨床病死率較高[17, 18]。HE是重癥肝炎和肝硬化失代償后致死的主要原因，因此早期評估HE的發(fā)生對于提高慢性肝臟疾病患者的生存質(zhì)量和生存時間具有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡、肝硬化、HBV感染及治療、脾臟腫大、EGV和血清ALT是影響HE發(fā)生的獨立危險因素。年齡是HE發(fā)病的一個重要危險因素，尤其在老年患者中，年齡越大發(fā)生HE的概率越大[11]。HE是肝硬化的主要并發(fā)癥之一，是嚴(yán)重肝硬化失代償?shù)慕Y(jié)果[19]。肝硬化會導(dǎo)致肝功能障礙和門脈高壓，促使門腔分流，進而使大量氨類物質(zhì)流入體循環(huán)，誘發(fā)HE[20]。HBV仍是我國肝硬化的主要病因[21]，HBV在肝細胞內(nèi)通過宿主免疫反應(yīng)導(dǎo)致肝臟疾病，免疫反應(yīng)的強度對疾病進展至關(guān)重要[22]，因此抗病毒治療是防止肝病加重最基本的治療手段。從Kaplan-Meier生存曲線來看，HBV感染后規(guī)范的抗病毒治療與未感染HBV患者比較，HE的發(fā)病時間無明顯差異，但HBV感染后未得到規(guī)范抗病毒治療的患者HE發(fā)病時間將極大縮短。

脾臟腫大是門脈高壓的臨床表現(xiàn)之一[23]，門脈高壓進一步反映了肝功能障礙。脾臟腫大會導(dǎo)致脾功能亢進，使白細胞和淋巴細胞減少，影響整個機體的免疫能力，加重肝臟基礎(chǔ)疾病，從而促使HE的發(fā)生。EGV也是門脈高壓的臨床表現(xiàn)之一，EGV患者若發(fā)生食管胃底靜脈的破裂，大量血液涌入消化道，會增加消化道氨類物質(zhì)的生成，加速HE的發(fā)生[24]。

綜上所述，本研究表明，年齡、肝硬化、HBV感染及治療、脾臟腫大、EGV和血清ALT可以作為潛在的預(yù)判肝病患者HE發(fā)作的臨床指標(biāo)。但本研究有其局限性：(1)有相對完整臨床資料的HE病例只有64例，導(dǎo)致回顧性研究的樣本量少；(2)本研究只分析了HE患者在首次肝臟疾病發(fā)病時的基本情況，未采集到患者當(dāng)時其他實驗室檢查指標(biāo)；(3)本研究為單中心研究，肝病患者HE的發(fā)病時間和發(fā)病率易受本院患者疾病的輕重程度和本院醫(yī)療水平的影響。針對以上三個問題，下一步應(yīng)聯(lián)合多家醫(yī)院，擴大樣本量，進一步驗證本研究所得出的結(jié)論，為臨床評估肝病患者發(fā)生HE，以及為臨床肝病患者制定精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療方案提供循證醫(yī)學(xué)支撐。