卵巢成熟性畸胎瘤惡變的診斷及合理治療

蘇家林 張 赟 盧朝霞 吳海根

卵巢成熟性畸胎瘤起源于具有分化潛能的生殖細(xì)胞，是最常見的卵巢良性腫瘤，以囊性居多。腫瘤好發(fā)于絕經(jīng)后和圍絕經(jīng)期女性，年齡45～60歲[1-2]，可包含內(nèi)、中、外三胚層成分，理論上任何胚層成分都有發(fā)生惡變的可能，但是非常少見，發(fā)生率0.17～2%[3]，由于病例數(shù)少，臨床對它的認(rèn)識(shí)多局限在國內(nèi)外文獻(xiàn)的個(gè)案報(bào)道。術(shù)前明確診斷困難，治療方面，迄今尚存有爭議，無統(tǒng)一的規(guī)范[4]。本文旨在通過對我院近9年收治的20例卵巢成熟性畸胎瘤伴惡變患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，研究其臨床特點(diǎn)、治療方案以及預(yù)后相關(guān)因素，探討卵巢成熟性畸胎瘤惡變(malignant transformation of mature teratoma，MT)更合理的診治策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料

江西省婦幼保健院2009年1月至2018年1月間共收治卵巢成熟性畸胎瘤惡變患者20例?；颊咭韵赂姑?13例)、腹痛(1例)、盆腹腔包塊(3例)、尿頻(2例)、月經(jīng)紊亂(1例)主訴入院，平均年齡51.6(23～77) 歲，腫瘤平均直徑為14.4(5～24) cm，病發(fā)左側(cè)9例、右側(cè)11例。術(shù)前血清腫瘤標(biāo)志物檢測異常12例：5例患者單純SCC升高，2例單純CA125升高，3例CA125并CEA升高，1例CA199并SCC升高，1例CA125并SCC升高。術(shù)前8例患者行CT檢查，其中4例提示腫瘤惡變可能。14例術(shù)中冰凍切片確診，1例術(shù)中冰凍切片診斷為交界性囊腺瘤，術(shù)后病理確診6例。鱗癌變15例(占75%)，類癌3例(占15%)，腺鱗癌變1例，中分化鱗癌并低分化腺癌變1例。根據(jù)FIGO(2009)分期，Ⅰa期3例，Ⅰc期9例，Ⅱa期1例，Ⅱb期3例，Ⅱc期1例，Ⅲc期1例，未行腫瘤分期手術(shù)2例(1例臨床Ⅰ期，1例Ⅱ期以上)。詳見表1。

1.2 治療方案

20例患者均接受了手術(shù)治療，術(shù)后輔助化療12例(BEP3/TP9)，放療1例。Ⅰ期患者中有生育要求者4例，全部行保留生育功能的手術(shù)，術(shù)后證實(shí)左側(cè)鱗癌變Ⅰa期1例，未補(bǔ)充化療；右側(cè)鱗癌變Ⅰc期1例，術(shù)后補(bǔ)充TP化療6程；右側(cè)原發(fā)性類癌變Ⅰc期1例，未補(bǔ)充化療；右側(cè)甲狀腺類癌變1例(僅行腹腔鏡右附件切除術(shù))，術(shù)后補(bǔ)充BEP化療5程。77歲高齡體弱患者1例，僅行腹式雙附件切除，術(shù)后拒絕化療。其余15例均行腹式卵巢癌分期術(shù)：Ⅰa期均未行輔助化療；Ⅰc期2例因患方因素拒絕化療， 5例行TP化療6程， 1例行BEP化療6程，23月結(jié)腸轉(zhuǎn)移(手術(shù)+化療)；Ⅱ期患者1例行BEP化療6程，3例行TP化療6程， 1例左側(cè)腺鱗癌變Ⅱb期患者術(shù)中有病灶殘留，術(shù)后2月TP化療過程中腫瘤未控，更改BEP化療+放療；1例76歲左側(cè)鱗癌變Ⅲc期，術(shù)后拒絕化療。詳見表1。

表1 患者臨床資料及隨訪結(jié)果

1.3 方法

觀察患者臨床特點(diǎn)、診斷過程、治療方法，隨訪治療后其緩解情況及生存狀態(tài)。重點(diǎn)分析復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、未控死亡患者的病理特點(diǎn)，研究可能影響卵巢成熟性畸胎瘤惡變預(yù)后的危險(xiǎn)因素，運(yùn)用SPSS19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

對完成治療的20例癌變患者規(guī)范的系統(tǒng)隨訪，截止至2021年3月，其中16例健康存活；1例52歲鱗癌變ⅠC期(左)，23月后結(jié)腸轉(zhuǎn)移，行結(jié)腸切除術(shù)+化療，現(xiàn)存活；3例(64歲腺鱗癌變Ⅱb期、76歲鱗癌變Ⅲc期、77歲鱗癌變未分期)(左)，未控死亡。目前中位總生存時(shí)間為88.5月，平均總生存時(shí)間為84.1月，并繼續(xù)隨訪中。3例死亡患者中有1例鱗癌變因?yàn)楦啐g僅行雙附件切除術(shù)；1例鱗癌變ⅢC期，未行輔助化療；1例腺鱗癌變ⅡB期，行TP化療3程，發(fā)現(xiàn)腫瘤未控，更改BEP化療并加行放療，效果欠佳。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、死亡組平均年齡67.3(52～77)歲，明顯高于健康存活組47.7歲。術(shù)后無腫瘤殘留灶者19例，有病灶殘留者1例，其平均總生存時(shí)間目前分別為87.8和14個(gè)月，兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

4例Ⅰ期年輕患者行保留生育功能手術(shù)(其中1例僅行腹腔鏡右附件切除，術(shù)后補(bǔ)充BEP化療)，隨訪59～142月，目前均未復(fù)發(fā)，預(yù)后良好。1例77歲高齡體弱患者，僅行腹式雙附件切除，術(shù)后拒絕化療，于術(shù)后8月腫瘤未控死亡。其余15例均行卵巢癌分期術(shù)：Ⅰa期均未行輔助化療，生存良好；Ⅰc期2例因患方因素拒絕化療，生存良好；5例行TP化療6程，生存良好；1例行BEP化療6程，23月結(jié)腸轉(zhuǎn)移(手術(shù)+化療)，現(xiàn)50月存活；Ⅱ期患者(5例)手術(shù)+化療(TP4例、BEP1例)，總體預(yù)后良好，但有1例左側(cè)腺鱗癌變Ⅱb期患者術(shù)中有病灶殘留，術(shù)后2月TP化療過程中腫瘤未控，更改BEP化療+放療，仍然不得緩解，于術(shù)后第14個(gè)月死亡；1例76歲左側(cè)鱗癌變Ⅲc期，術(shù)后拒絕化療，于術(shù)后6月腫瘤未控死亡。預(yù)后影響因素分析見表2。

表2 影響MT患者預(yù)后的單因素分析結(jié)果

3 討論

3.1 臨床表現(xiàn)

卵巢成熟性畸胎瘤惡變(MT)少見，缺乏典型的特異性臨床癥狀，通常發(fā)生在一側(cè)卵巢[5]。本院同期共收治卵巢良性成熟性畸胎瘤4856例，其中僅20例發(fā)生惡變，占0.41%。20例惡變患者均病發(fā)單側(cè)卵巢，鱗癌變?yōu)橹?占75%)，不適癥狀與其他盆腹腔腫瘤相同，主要是腫瘤占位引起的腹脹腹痛、尿頻，以及影響卵巢內(nèi)分泌功能導(dǎo)致月經(jīng)紊亂，與文獻(xiàn)一致。

3.2 診斷

卵巢成熟性畸胎瘤惡變發(fā)病率低、病例數(shù)少，且沒有特異性的不適癥狀，術(shù)前診斷困難。龔曉明等報(bào)道[6]卵巢成熟性畸胎瘤患者平均年齡為32歲，腫瘤直徑7 cm，而發(fā)生惡變的大多數(shù)患者年齡>45歲，腫瘤直徑>10 cm。本研究中患者平均年齡51.6歲，腫瘤平均直徑為14.4 cm，由此可見，卵巢成熟性畸胎瘤惡變患者發(fā)病年齡顯著升高，且腫瘤直徑顯著增大。推斷：年齡、腫瘤體積在該病診斷方面有一定的參考價(jià)值；惡變可能與良性卵巢畸胎瘤長期存在有關(guān)。提倡對卵巢畸胎瘤開展普查，早診早治。

影像學(xué)檢查和其他輔助檢查，特別是CT及血清腫瘤標(biāo)志物檢測可能提示卵巢畸胎瘤發(fā)生惡變[7]。當(dāng)CT發(fā)現(xiàn)畸胎瘤的實(shí)性組織有侵蝕周圍結(jié)構(gòu)，伴出血壞死或出現(xiàn)腫瘤盆腹腔轉(zhuǎn)移等惡性表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)高度懷疑惡變。然而我們工作中，由于經(jīng)濟(jì)、效率等因素，更多的是通過彩超來發(fā)現(xiàn)和診斷婦科腫瘤，加做CT尤其是增強(qiáng)CT的意識(shí)不夠。本研究20例患者，僅8例術(shù)前行CT檢查，其中4例提示腫瘤惡變，陽性率50%。術(shù)前全部患者接受血清腫瘤標(biāo)志物檢測，發(fā)現(xiàn)異常12例，由于不同時(shí)期醫(yī)院檢驗(yàn)科檢驗(yàn)項(xiàng)目略有不同，故患者腫瘤標(biāo)志物檢測項(xiàng)目也有所差別。本組術(shù)前檢測患者發(fā)現(xiàn)SCC、CA125、CA199、CEA有異常升高表現(xiàn)，特別提出15例鱗癌變患者完成SCC檢測8例，其中6例SCC發(fā)現(xiàn)有不同程度升高，最高24.46 ng/ml，陽性率75%。1例腺鱗癌變SCC也出現(xiàn)升高?？梢娧迥[瘤標(biāo)志物異常改變可能與發(fā)生惡變的組織學(xué)類型相關(guān)。

術(shù)中快速冰凍切片檢查是一種鑒別病變性質(zhì)的成熟而可靠的方法，其結(jié)果與最終診斷的符合率高達(dá)92～98%[8]。但是，術(shù)中快速冰凍切片取材有限，存在遺漏病變的風(fēng)險(xiǎn)。而且卵巢是一個(gè)原發(fā)和轉(zhuǎn)移、腫瘤病理類型多見的器官，所以它的診斷準(zhǔn)確率更是低于其他部位發(fā)生的腫瘤[9]。本研究15例患者術(shù)中行冰凍快速切片，其中14例確診為本病，1例術(shù)中診斷為交界性囊腺瘤；另外5例由下級(jí)醫(yī)院術(shù)后轉(zhuǎn)入我院治療，術(shù)后病理確診6例，其中5例接受再分期手術(shù)。術(shù)中與術(shù)后診斷吻合率93%，推薦規(guī)范術(shù)中冷凍切片檢查，注意對囊腫實(shí)性區(qū)、囊內(nèi)乳頭增殖和囊壁增厚區(qū)多點(diǎn)取材，提高診斷的有效率，從而減少二次手術(shù)率，減輕患者身體、心理以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.3 治療方法

學(xué)界對卵巢成熟性畸胎瘤惡變的認(rèn)識(shí)及其治療，迄今沒有統(tǒng)一的觀點(diǎn)和規(guī)范的方案。一般認(rèn)為卵巢成熟性畸胎瘤惡變的治療應(yīng)遵循卵巢上皮性癌的治療原則，全面的手術(shù)分期、滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是治療的基石，再輔以化療、放療、免疫等綜合治療。

3.3.1 手術(shù)治療 卵巢成熟性畸胎瘤發(fā)生惡變后，主要通過直接浸潤和盆腹腔播散種植轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移非常少見。推薦切除全子宮、雙附件、大網(wǎng)膜[10]理論上不需要清掃盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)。但有學(xué)者提出淋巴結(jié)狀態(tài)是分期的重要依據(jù)，可指導(dǎo)后續(xù)的精準(zhǔn)、個(gè)體化治療，并進(jìn)行了相關(guān)的系統(tǒng)性研究，認(rèn)為淋巴結(jié)切除術(shù)能改善晚期患者生存率，主張行淋巴結(jié)切除[11]。還有研究認(rèn)為對年輕、有生育要求的早期患者可以采用保守性手術(shù)(患側(cè)附件切除)和保留生育功能的分期手術(shù)治療[12]。本文4例Ⅰ期年輕患者行保留生育功能手術(shù)(其中1例僅行腹腔鏡右附件切除)，隨訪59～142月，無瘤生存，亦為Ⅰ期患者保留生育功能治療提供實(shí)踐依據(jù)。另外本研究術(shù)后無腫瘤殘留灶患者的臨床緩解明顯好于有病灶殘留者，佐證了滿意的手術(shù)是改善卵巢成熟性畸胎瘤惡變預(yù)后的關(guān)鍵。

3.3.2 輔助治療 化療是通過抑制細(xì)胞生長、促進(jìn)組織分化殺滅腫瘤的全身性治療，能減少腫瘤微轉(zhuǎn)移、改善卵巢癌的生存期，大多數(shù)卵巢癌對化療敏感，包括卵巢上皮性癌和惡性生殖細(xì)胞腫瘤等[13]。因卵巢成熟性畸胎瘤起源于生殖細(xì)胞，而其惡變卻發(fā)生在畸胎瘤中的體細(xì)胞，與未成熟性畸胎瘤有著本質(zhì)區(qū)別。故學(xué)者對卵巢MT的輔助化療方案一直有不同的主張。黃寶友等[14]提出術(shù)后及時(shí)(7天內(nèi))采用BEP或BVP方案化療，可有效控制和消滅不穩(wěn)定的癌細(xì)胞，降低該病的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。Den Bakker等[15]則認(rèn)為Ⅰa期MT患者預(yù)后良好，僅行手術(shù)治療即可，無需化療，而中晚期MT患者的輔助化療，不能簡單的搬用惡性生殖細(xì)胞腫瘤的化療方案，應(yīng)根據(jù)病理明確惡變成分的不同來源，有針對性的選用化療方案。Sakuma等[16]報(bào)道了8例經(jīng)滿意卵巢癌細(xì)胞減滅術(shù)的Ⅱ～Ⅲ期鱗癌變的卵巢成熟性畸胎瘤患者，輔助紫杉醇+鉑類化療，其平均無瘤生存時(shí)間可達(dá)20月，提示TP化療是一個(gè)有前景的化療方案。我院20例卵巢MT術(shù)后接受化療12例(3例BEP/9例TP)，隨訪統(tǒng)計(jì)3年無瘤生存率，BEP組66.7%，TP組88.9%(除1例左側(cè)腺鱗癌變Ⅱb期術(shù)中有病灶殘留患者，術(shù)后2月發(fā)現(xiàn)腫瘤未控，更改BEP化療+放療，仍然不得緩解，于術(shù)后第14個(gè)月死亡，其他8例均長期健康存活)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此死亡病例的治療過程，也同時(shí)充分的體現(xiàn)了BEP不優(yōu)于TP方案；故筆者建議對術(shù)后需要輔助治療的MT患者，采用紫杉醇聯(lián)合鉑類化療；而卵巢MT對放療可能不敏感，放療的副反應(yīng)大于可能的受益，故不主張放療。

3.4 預(yù)后

本案復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、死亡組，平均年齡明顯大于健康存活組；原發(fā)腫瘤均在左側(cè)卵巢；期別除復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者為IC期外，3例死亡患者均為中晚期；病理類型為腺鱗癌及鱗癌變，而類癌變者則均長期存活；手術(shù)方面，有1例僅行雙附件切除，未完成分期，唯獨(dú)1例術(shù)中有殘留病灶者亦為死亡隊(duì)列成員；輔助治療方面，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者采用BEP方案化療，3例死亡病例中2例拒絕術(shù)后化療。依此對可能影響卵巢MT患者預(yù)后的因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果提示MT的預(yù)后與腫瘤大小、手術(shù)方式關(guān)系不密切(P>0.05)；而與年齡、腫瘤原發(fā)左側(cè)卵巢、腫瘤標(biāo)記物、分期、病理類型、病灶殘留、輔助化療有關(guān)(P<0.05)。報(bào)道腫瘤原發(fā)左側(cè)卵巢是影響卵巢MT預(yù)后的危險(xiǎn)因素，本文屬首次，具體原因尚不明確，可能與左側(cè)卵巢的靜脈回流路徑及解剖有關(guān)系。其他影響因素基本與文獻(xiàn)報(bào)道一致[11,16]。

綜上所述，卵巢成熟性畸胎瘤惡變發(fā)病率非常低，早期預(yù)后良好，中晚期治療效果不理想。術(shù)中冰凍切片可有效確診，減少二次手術(shù)率。對年齡大、腫瘤體積大的卵巢畸胎瘤患者應(yīng)盡早手術(shù)，以降低其惡變的發(fā)生率和早期發(fā)生惡變。治療以手術(shù)為主，對I期年輕患者可行保留生育功能的手術(shù)，對無生育要求者應(yīng)行全面的手術(shù)分期。放療不敏感，紫杉醇聯(lián)合鉑類化療是其有效的輔助化療方案。迄今對于卵巢成熟性畸胎瘤惡變的認(rèn)識(shí)，尚局限在個(gè)案報(bào)道和少數(shù)病例的回顧性分析，且眾口不一，因此，其合理的臨床診治模式仍需積累病例，進(jìn)一步研究。