靜寧方治療兒童注意缺陷多動障礙的療效評價及對胃腸功能的影響*

于慶洋，王俊宏，鄧家琳，吳靜靜

（1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院兒科，北京 100700）

注意缺陷多動障礙（ADHD）是兒童時期常見的一種精神行為疾病，多動、沖動、注意力不集中是其核心癥狀。部分患兒可見共患學習障礙、對立違抗障礙、情緒障礙以及適應障礙等，是一種影響終生的慢性疾病[1]。該病的發(fā)病機制尚不明確，既往研究多圍繞神經(jīng)遞質(zhì)學說[2]展開，也有學者認為ADHD是以遺傳因素[3]為主要病因的疾病，同時也受到環(huán)境因素[4]影響。腦腸肽是腦－腸軸中的神經(jīng)－內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)，作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道效應細胞之間進行信息傳遞的載體[5]，已有研究表明腦腸肽與包括神經(jīng)精神疾病在內(nèi)的多個系統(tǒng)的疾病相關[6-7]。

胃動素是由腸嗜鉻細胞亞群Mo細胞分泌的一種單鏈腦腸肽，由22個氨基酸組成，其受體在胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有表達。胃泌素是一種由胃竇G細胞分泌的胃腸道激素，具有刺激胃酸分泌、促進胃腸道細胞增殖和分化等生理功能。有關以上兩種腦腸肽與神經(jīng)精神疾病的相關性的研究較少，但有研究表明其他腦腸肽以及胃腸道功能與ADHD或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在關聯(lián)，本研究立足于腸腦軸和腦腸肽理論，探討胃動素、胃泌素在ADHD患兒與健康兒童血清水平的差異，以及靜寧方對其的調(diào)節(jié)作用和對胃腸道癥狀的改善情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2018年8月—2019年11月期間就診于北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院兒科門診的ADHD患兒30例作為ADHD組（n=30），同時期納入25例健康兒童作為空白對照組（n=25）。其中，ADHD 組患兒男 26例，女 4例，年齡（8.7±2.0）歲，空白對照組男17例，女8例，年齡（8.7±1.4）歲。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組受試兒童年齡、性別比較（±s）Tab.1 Comparison of age and gender of children between two groups（±s）

表1 兩組受試兒童年齡、性別比較（±s）Tab.1 Comparison of age and gender of children between two groups（±s）

性別（例）男 女空白對照組 25 8.7±1.4 17 8 ADHD 組 30 8.7±2.0 26 4組別 例數(shù) 年齡（images/BZ_21_1926_2197_1948_2241.png±s，歲）

1.2 診斷標準 參照采用美國精神病學會《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》（DSM-V）中ADHD診斷標準以及2017年版《中醫(yī)兒科常見病診療指南·注意力缺陷多動障礙》中診斷標準對ADHD患兒進行診斷。

1.3 納入標準 1）同時符合上述西醫(yī)和中醫(yī)關于兒童注意缺陷多動障礙的診斷標準。2）年齡在6～14歲之間。3）近2周內(nèi)未服用過任何精神活性藥物如哌甲酯、托莫西汀、靜靈口服液、小兒黃龍顆粒、苯異妥因、苯丙胺、匹莫林、丙咪嗪等。4）簽署知情同意，志愿受試。

1.4 排除標準 1）合并有心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)以及消化系統(tǒng)等其他嚴重器質(zhì)性疾病，如：慢性腎炎、肝炎、先天性心臟病、小兒舞蹈癥、亞急性腦炎等。2）因視聽障礙、智力因素等其他原因?qū)е骂愃苾和⒁馊毕荻鄤诱系K表現(xiàn)者。3）其他類似兒童注意缺陷多動障礙表現(xiàn)的疾病，如脆性X綜合征、苯丙酮尿癥等。4）合并情感障礙、Tourette綜合征、精神分裂等其他疾病者。5）同時期參加其他醫(yī)學臨床試驗者。

1.5 剔除標準 1）納入后未服藥或未按要求服藥者。2）未規(guī)律復診或失訪者。3）試驗過程合并其他影響本研究結果的疾病或服用其他可能影響研究結果的藥物者。

1.6 治療方法 ADHD組用藥：靜寧方中藥配方顆粒，由太子參、熟地黃、枸杞子、五味子、遠志、石菖蒲、茯苓等藥味組成，北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供。

服用方法：6～9歲，每次5 g，早、晚飯前各服1次；10～14歲，每次 10 g，早、晚飯前各服 1次。連續(xù)服用8周。

1.7 觀察指標

1.7.1 量表標準 采用SNAP-Ⅳ量表對ADHD組治療前后進行注意力和多動沖動行為評分作為主要療效指標；采用Conners兒童行為量表（父母）分別于治療前后對ADHD組患兒進行品行、學習、身心、沖動多、焦慮以及多動指數(shù)評分作為次要療效指標。參照胃腸疾病中醫(yī)癥狀評分表[8]對ADHD組治療前后以及空白對照組進行胃腸道癥狀評分。

1.7.2 血清胃動素、胃泌素水平檢測 空白對照組以及ADHD組治療前后分別抽取5 mL肘部靜脈血，轉速 3 000 r/min，離心 10 min（離心半徑=20 cm），取上清液，存放于北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科學教育部重點實驗室臨床生物樣本庫。所有ADHD治療組患兒服藥觀察周期結束后，統(tǒng)一采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清胃動素、胃泌素水平。

1.8 安全性指標監(jiān)測 ADHD組于治療前后分別完成血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖等安全性指標檢測。

1.9 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料值以均數(shù)±標準差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗；組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 SNAP-Ⅳ量表積分比較 ADHD組SNAP-Ⅳ量表注意力及多動沖動行為評分經(jīng)靜寧方治療均較治療前下降（P<0.01），差異有統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 ADHD組患兒SNAP-Ⅳ量表評分比較（±s）Tab.2 Comparison of SNAP-Ⅳ scale scores of children in ADHD group(±s)分

表2 ADHD組患兒SNAP-Ⅳ量表評分比較（±s）Tab.2 Comparison of SNAP-Ⅳ scale scores of children in ADHD group(±s)分

注：與治療前比較，*P<0.01。

項目 治療后注意力 1 5.8 0±3.0 7*多動沖動 1 1.6 3±3.7 7*例數(shù)3 0 3 0治療前2 0.4 7±4.8 3 1 7.1 7±5.7 7

2.2 Conners兒童行為量表（父母）積分比較 ADHD組患兒Conners兒童行為量表（父母）品行問題、學習問題、身心障礙、沖動多動、焦慮以及多動指數(shù)等各項積分經(jīng)治療后均較治療前降低明顯（P<0.01），差異有統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 ADHD組Conners兒童行為量表（父母）積分比較（±s）Tab.3 Comparison of Conners Child Behavior Scale(parents)score of children in ADHD group（±s）

表3 ADHD組Conners兒童行為量表（父母）積分比較（±s）Tab.3 Comparison of Conners Child Behavior Scale(parents)score of children in ADHD group（±s）

注：與治療前比較，*P<0.01。

治療后品行問題 0.7 6±0.5 1*學習問題 1.3 5±0.8 5*身心障礙 0.2 1±0.2 1*沖動多動 1.0 3±0.6 7*焦慮 0.3 3±0.3 5*多動指數(shù) 1.1 6±0.5 6*例數(shù)3 0 3 0 3 0 3 0 3 0 3 0項目治療前1.0 5±0.4 8 1.9 6±0.5 3 0.4 3±0.3 6 1.6 2±0.6 2 0.5 4±0.4 6 1.6 1±0.5 0

2.3 胃腸疾病中醫(yī)評分量表積分比較 ADHD組胃腸疾病中醫(yī)評分量表積分治療前明顯高于空白對照組（P<0.01），差異有統(tǒng)計學意義；ADHD組積分經(jīng)治療后較治療前明顯降低（P<0.01），差異有統(tǒng)計學意義。見表4。

表4 兩組受試兒童胃腸疾病中醫(yī)評分量表積分比較（±s）Tab.4 Comparison of scores of TCM Symptom Scale for gastrointestinal diseases of children between two group（±s） 分

表4 兩組受試兒童胃腸疾病中醫(yī)評分量表積分比較（±s）Tab.4 Comparison of scores of TCM Symptom Scale for gastrointestinal diseases of children between two group（±s） 分

注：與空白對照組比較，*P<0.01；與治療前比較，#P<0.01。

組別 例數(shù) 治療前 治療后空白對照組 25 24.96±10.33 -ADHD 組 30 53.53±24.23* 31.50±13.82#

2.4 血清胃動素和胃泌素水平比較 ADHD組患兒接受治療前血清胃動素水平低于空白對照組；接受治療后血清胃動素水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。ADHD組患兒治療前血清胃泌素水平高于空白對照組；治療后血清胃動素水平降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組受試兒童血清胃動素、胃泌素水平比較（±s）Tab.5 Comparison of serum MTL，GAS levels of children between two group（±s）

表5 兩組受試兒童血清胃動素、胃泌素水平比較（±s）Tab.5 Comparison of serum MTL，GAS levels of children between two group（±s）

注：與空白對照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05。

組別 例數(shù) 時間節(jié)點 MTL（pg/mL） GAS（pg/mL）空白對照組 25 治療前 28.85±7.64 71.90±6.91治療后 - -ADHD組 30 治療前 24.67±6.16* 78.67±11.94*治療后 29.53±7.75# 73.49± 6.84#

2.5 安全性指標評價 ADHD組患兒在接受靜寧方治療前后無嚴重不良反應發(fā)生，血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖等安全性指標監(jiān)測均未發(fā)現(xiàn)異常。

3 討論

3.1 靜寧方療效分析及對胃腸道癥狀的改善作用 兒童注意缺陷多動障礙又稱多動癥，屬于中醫(yī)學“臟躁”“健忘”“失聰”等疾病的范疇，其病因病機及辨證論治尚無統(tǒng)一認識，《中醫(yī)兒科臨床診療指南·兒童多動癥》[9]將其歸納為心肝火旺、痰火內(nèi)擾、肝腎陰虛、心脾兩虛、脾虛肝亢等5個證型。小兒為稚陰稚陽之體，先天具有“三有余，四不足”的生理特點，即“肝常有余，脾常不足；腎常虛；心常有余，肺常不足”，“陽常有余，陰常不足”，加之后天調(diào)護不善或飲食失宜、情志不遂等，五臟氣血陰陽失和以致五神不能藏納[10]，王俊宏教授根據(jù)其多年診治ADHD的臨床經(jīng)驗，結合臨床證候分析，認為脾氣虛、腎氣虛、心陰虛、肝陰虛等以上兩證或多證并見[11]。五臟中以脾、腎與其發(fā)病的關系最為密切，腎為先天之本，主水，文獻研究發(fā)現(xiàn)腎與腦無論在結構聯(lián)系還是物質(zhì)基礎、功能屬性上均有密切的關系[12]。脾藏意，為后天之本，氣血生化之源，李東垣有“內(nèi)傷脾胃，百病由生”之語。馬祥雪等[13]綜合古籍文獻以及現(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn)現(xiàn)腦腸互動、腦腸肽與“脾主運化”也存在廣泛而深刻的聯(lián)系。

故本病的核心病機在于先天不足，后天失養(yǎng)引起的氣陰兩虛，氣虛不能攝神、陰弱不能涵陽，故見神思渙散、多動沖動等癥，臨床可兼見厭食、挑食或大便秘結等胃腸道癥狀。故以益氣養(yǎng)陰立法，靜寧方由太子參、熟地黃、枸杞子、五味子、遠志、石菖蒲、茯苓等藥味組成，太子參味甘性平，健脾益氣，養(yǎng)陰生津，為諸參中清補之品，熟地黃甘苦性溫，滋腎養(yǎng)陰，填補先天，兩者共為君藥；枸杞子氣寒味苦，補益肝腎，五味子為“生津之要藥，收斂之妙劑”，可以益精斂神，以上共為臣藥；遠志安神定志、石菖蒲醒神開竅、茯苓健脾寧神，3者共為佐使。諸藥合用，益氣養(yǎng)陰，健脾益腎，安養(yǎng)五臟，調(diào)和陰陽，可有效緩解ADHD患兒注意力不集中、多動、沖動等核心癥狀，改善SNAP-IV及Conners兒童行為量表（父母）各項積分，同時對胃腸道癥狀也有較好的治療作用。

3.2 靜寧方對胃動素、胃泌素的調(diào)節(jié)作用 胃動素通過周期性釋放入血的濃度變化來調(diào)節(jié)胃腸移行性運動復合波（特別是遷移運動復合體的胃期Ⅲ相），且有證據(jù)表明胃動素系統(tǒng)和腦-胰腺軸之間存在交叉作用，這表明胃動素不僅發(fā)揮收縮作用，而且還發(fā)揮促食欲和胰島素分泌作用[14]。胃動素水平的升高可以有效促進胃腸運動及胃收縮，改善水和電解質(zhì)在胃腸道的運輸[15]。胃泌素通過結合相應受體發(fā)揮促進胃酸分泌與胃腸道黏膜增殖的作用[16]。在胃腸疾病中，胃泌素往往表現(xiàn)為水平的降低[15，17]。但在神經(jīng)系統(tǒng)相關疾病中，可能存在不同的變化趨勢，陳志華等[18]研究發(fā)現(xiàn)小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病時血清胃泌素-17明顯高于頭皮腫塊對照組，提示血清胃泌素水平可能與小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關。目前有尚無研究表明胃腸道功能以及胃動素、胃泌素與ADHD發(fā)病存在直接聯(lián)系，但同樣作為腦腸肽家族的成員，胃饑餓素已被證實其在胃黏膜含量與AD大鼠的學習記憶能力相關[19]，其基因多態(tài)性與ADHD發(fā)病存在相關性[20]。且在兒童常見的其他神經(jīng)精神疾病，如抽動障礙、孤獨譜系障礙等相關的研究中，均表明上述疾病與食物不耐受、胃腸道功能等存在一定的關聯(lián)[21-22]。

本研究結果顯示，ADHD組治療前胃動素水平較空白對照組即健康兒童受試者偏低，經(jīng)靜寧方治療后有明顯的升高；而胃泌素水平在ADHD組（治療前）高于健康兒童，經(jīng)治療后顯著下降，這一變化趨勢與上述相關研究是相符的。以上結果表明ADHD發(fā)病與胃動素分泌不足或胃泌素的分泌過多可能存在某種程度的關聯(lián)。

綜上可見，靜寧方對ADHD患兒核心癥狀和胃腸道癥狀的改善作用較明顯，且對胃動素、胃泌素具有一定的調(diào)節(jié)作用，這對中醫(yī)臨床治療本病提供了新的思路。同時本研究也提示胃腸道與ADHD發(fā)病的是密切相關的，但需要進一步的研究去證實明確兩者之間的因果關系。