丁苯酞軟膠囊治療帕金森病及相關(guān)并發(fā)癥有效性的Meta分析

楊 婷，鄭曉俊

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)長(zhǎng)期退行性疾病，主要影響運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)。各種癥狀隨著時(shí)間推移逐漸出現(xiàn)，如早期的身體搖晃、僵硬、行動(dòng)緩慢以及行走困難，到中后期出現(xiàn)癡呆、抑郁和焦慮癥狀等[1]。目前帕金森病尚無(wú)治愈方法，治療的目標(biāo)是改善癥狀，保障病人生活質(zhì)量。目前的治療方法多采用左旋多巴類(lèi)藥物，同時(shí)輔以鹽酸多奈哌齊和鹽酸舍曲林等藥物對(duì)帕金森病并發(fā)癥(如癡呆、抑郁和焦慮等)進(jìn)行對(duì)癥治療[2-3]。但隨著病情發(fā)展和神經(jīng)元的持續(xù)丟失，這些藥物的療效均會(huì)逐漸降低，無(wú)法維持病人自主生活能力，生活質(zhì)量逐步下降。近年來(lái)，帕金森病的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，其與腦血管病有著密不可分的關(guān)系[4]?，F(xiàn)有部分臨床醫(yī)生嘗試使用丁苯酞軟膠囊治療帕金森病及其相關(guān)疾病。為了客觀地評(píng)價(jià)丁苯酞軟膠囊與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療帕金森病的療效，本研究對(duì)所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)丁苯酞軟膠囊治療帕金森病及相關(guān)并發(fā)癥的臨床有效性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCT)。

1.1.2 研究對(duì)象 成年(≥18歲)帕金森病病人；根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組制定的《中國(guó)帕金森病治療指南》確診為帕金森病[5]；病人種族、國(guó)籍、病程不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組病人給予美多芭或多奈哌齊等對(duì)癥治療；治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服丁苯酞軟膠囊治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表(Unified Parkinson′s Disease Rating Scale，UPDRS)評(píng)分；蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)評(píng)分；日常生活活動(dòng)能力量表(Activity of Daily Living，ADL)評(píng)分；漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評(píng)分；簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)評(píng)分；血清神經(jīng)生長(zhǎng)因子-3(neurotrophins-3，NT-3)；帕金森病蛋白7(Parkinson disease protein 7，PARK7)；C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)(以數(shù)據(jù)較新且最完整為準(zhǔn))；②無(wú)主要結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；③研究疾病不符合納入要求的文獻(xiàn)；④非RCT的文獻(xiàn)；⑤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 參考由Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的RCT檢索策略，在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)中，以中文帕金森、丁苯酞軟膠囊和恩必普為檢索詞進(jìn)行檢索；在美國(guó)國(guó)立生物技術(shù)信息中心提供的PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中，以英文Parkinson′s disease、Butylphthalide和NBP為檢索詞進(jìn)行檢索，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2019年6月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，若遇分歧，須由第三方協(xié)助判斷，缺乏的文獻(xiàn)資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文章標(biāo)題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：①納入研究文獻(xiàn)的基本信息，如論文題目、第一作者、發(fā)表時(shí)間及期刊名稱等；②研究對(duì)象的基本特征，如樣本量、年齡、性別、國(guó)籍、診斷標(biāo)準(zhǔn)和疾病狀況等；③干預(yù)措施及其具體細(xì)節(jié)；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素，如隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏和雙盲等；⑤相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的有效性和安全性等。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 采用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量結(jié)局指標(biāo)均采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)量。采用χ2檢驗(yàn)并結(jié)合I2定量評(píng)價(jià)各研究結(jié)果間的異質(zhì)性。若異質(zhì)性低(P≥0.10 且I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析；若異質(zhì)性高(P<0.10或I2>50%)，則進(jìn)行異質(zhì)性來(lái)源分析，排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 初檢共獲取相關(guān)文獻(xiàn)184篇，經(jīng)剔除重復(fù)文獻(xiàn)等逐層篩選后，最終共納入15項(xiàng)RCT，涉及病人1 174例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果(見(jiàn)表1、表2)

表1 納入研究的基本特征

注：T為治療組；C為對(duì)照組；①為UPDRS評(píng)分；②為MoCA評(píng)分；③為ADL評(píng)分；④為HAMD評(píng)分；⑤為MMSE評(píng)分；⑥為NT-3；⑦為PARK7；⑧為CRP。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 UPDRS評(píng)分 共納入13項(xiàng)[6-11,13-18，20]研究。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較大(P<0.00001，I2=95%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組UPDRS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-10.13，95%CI(-11.62，-8.65)，P<0.000 01]，提示聯(lián)合應(yīng)用丁苯酞軟膠囊能夠明顯改善帕金森病病人癥狀。詳見(jiàn)圖2。

圖2 兩組UPDRS評(píng)分比較的Meta分析

2.3.2 MoCA評(píng)分 共納入6項(xiàng)[11-12，15，17-19]研究。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示各項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.79，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組MoCA評(píng)分明顯高于對(duì)照組[MD=3.33，95%CI(2.68，3.99)，P<0.000 01]，提示丁苯酞軟膠囊能夠明顯改善帕金森病病人認(rèn)知功能。詳見(jiàn)圖3。

圖3 兩組MoCA評(píng)分比較的Meta分析

2.3.3 ADL評(píng)分 共納入7項(xiàng)[8，11-12，15-16，18-19]研究。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示各項(xiàng)研究間有異質(zhì)性(P=0.004，I2=69%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組ADL評(píng)分明顯高于對(duì)照組[MD=12.87，95%CI(11.06，14.69)，P<0.000 01]，提示丁苯酞軟膠囊能明顯改善帕金森病病人日常生活能力。詳見(jiàn)圖4。

圖4 兩組ADL評(píng)分比較的Meta分析

2.3.4 HAMD評(píng)分 共納入4項(xiàng)[6-7，10，20]研究。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較大(P<

0.000 01，I2=90%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組HAMD評(píng)分明顯低于對(duì)照組[MD=-5.13，95%CI(-6.56，-3.71)，P<0.000 01]，提示丁苯酞軟膠囊能明顯改善帕金森病病人抑郁狀態(tài)。詳見(jiàn)圖5。

圖5 兩組HAMD評(píng)分比較的Meta分析

2.3.5 MMSE評(píng)分 共納入5項(xiàng)[11-12，15，17-18]研究。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較小(P=0.16，I2=38%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組MMSE評(píng)分明顯高于對(duì)照組[MD=3.26，95%CI(2.44，4.08)，P<0.000 01]，提示丁苯酞軟膠囊能夠明顯改善帕金森病病人的智力狀態(tài)。詳見(jiàn)圖6。

圖6 兩組MMSE評(píng)分比較的Meta分析

2.3.6 NT-3 共納入8項(xiàng)[6-7，11，13，15-16，18-19]研究。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較大(P=0.05，I2=51%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組NT-3水平明顯高于對(duì)照組[MD=8.12，95%CI(7.34，8.91)，P<0.000 01]，提示丁苯酞軟膠囊能明顯提高帕金森病病人NT-3水平。詳見(jiàn)圖7。

2.3.7 PARK7 共納入5項(xiàng)[11，13，16，18-19]研究。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 1，I2=86%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組PARK7水平明顯低于對(duì)照組[MD=-10.63，95%CI(-11.97，-9.29)，P<0.000 01]，提示丁苯酞軟膠囊能夠明顯降低帕金森病病人PARK7水平。詳見(jiàn)圖8。

圖8 兩組PARK7水平比較的Meta分析

2.3.8 CRP 共納入10項(xiàng)研究[6-7，11，13，15-20]。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=90%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組CRP水平明顯低于對(duì)照組[MD=-2.40，95%CI(-2.63，-2.16)，P<0.000 01]，提示丁苯酞軟膠囊能明顯降低帕金森病病人CRP水平。詳見(jiàn)圖9。

圖9 兩組CRP水平比較的Meta分析

3 討 論

帕金森病已于2018年被收錄于國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門(mén)聯(lián)合制定的《第一批罕見(jiàn)病目錄》中。帕金森病在初期及年輕人中發(fā)生不易被察覺(jué)，5%～10%的帕金森病病人都在發(fā)病初期診斷中被忽略[21]。據(jù)估計(jì)，每年每10萬(wàn)人中即有10～18人罹患帕金森病。帕金森病的發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而不斷增加，在80歲后達(dá)到高峰，其中，大多數(shù)病例的平均發(fā)病年齡集中在60歲左右[22]。然而，目前還沒(méi)有減緩神經(jīng)退化過(guò)程的治療方法，開(kāi)始治療的最佳時(shí)間范圍也尚未明確，一般當(dāng)帕金森病開(kāi)始對(duì)病人的生活產(chǎn)生負(fù)面影響時(shí)才建議治療，往往延誤病情[23]。帕金森病除了本身對(duì)病人運(yùn)動(dòng)功能的影響外，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害更加不容忽視，其并發(fā)癥如阿爾茨海默病和重度抑郁癥(MDD)等能夠?qū)е虏∪松钯|(zhì)量急劇下降，增加病人死亡率。

丁苯酞軟膠囊是我國(guó)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)家一類(lèi)新藥，其結(jié)構(gòu)與天然芹菜甲素相同，多用于治療輕度、中度急性缺血性腦卒中。其作用機(jī)制為降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度、抑制谷氨酸釋放、降低花生四烯酸含量、抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等[24]。Jia等[25]的一項(xiàng)RCT結(jié)果顯示，丁苯酞軟膠囊對(duì)無(wú)癡呆的認(rèn)知障礙病人認(rèn)知功能和整體功能均有改善作用，并顯示出良好的安全性。Liao等[26]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)丁苯酞軟膠囊可通過(guò)減輕氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)細(xì)胞凋亡等緩解氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的焦慮、抑郁樣行為。因此，臨床醫(yī)生嘗試使用丁苯酞軟膠囊治療帕金森病及神經(jīng)損傷相關(guān)并發(fā)癥。

本次Meta分析共納入15項(xiàng)RCT，所有研究對(duì)象均為帕金森病病人，其中7項(xiàng)試驗(yàn)為帕金森病合并認(rèn)知功能障礙的病人，4項(xiàng)試驗(yàn)為帕金森病合并抑郁狀態(tài)的病人。本研究結(jié)果顯示，丁苯酞軟膠囊可明顯改善帕金森病病人UPDRS評(píng)分和ADL評(píng)分，對(duì)帕金森病病人的日常生活能力具有明顯的改善作用。丁苯酞軟膠囊可明顯提高帕金森病病人MoCA評(píng)分和MMSE評(píng)分，明顯改善病人認(rèn)知功能障礙。治療組HAMD評(píng)分明顯低于對(duì)照組，表明丁苯酞軟膠囊對(duì)帕金森病引起的抑郁狀態(tài)有明顯的改善作用。部分納入研究在進(jìn)行量表評(píng)分的同時(shí)，對(duì)病人血清指標(biāo)進(jìn)行了研究。大量研究報(bào)道證實(shí)，帕金森病病人血清中NT-3、PARK7及CRP水平可直接反映病人的病情轉(zhuǎn)變，對(duì)指導(dǎo)治療及判斷預(yù)后起著至關(guān)重要的作用[27]。CRP是機(jī)體多系統(tǒng)病變的常見(jiàn)炎性因子，對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞具有明顯損傷作用，其水平升高可引起認(rèn)知功能障礙；PARK7是在帕金森病變?cè)缙诔霈F(xiàn)的常染色體隱性基因，具有強(qiáng)效抗氧化應(yīng)激和蛋白水解酶作用，當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)受損后可大量釋放PARK7；NT-3在神經(jīng)元細(xì)胞的分化、發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用，能夠營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞。本次Meta分析結(jié)果表明，丁苯酞軟膠囊能明顯改善帕金森病病人NT-3、PARK7及CRP水平。

本研究的局限性：①雖然經(jīng)過(guò)較為系統(tǒng)的檢索，但目前使用丁苯酞軟膠囊治療帕金森病的研究?jī)H出現(xiàn)在中文研究中，缺少英文文獻(xiàn)的納入，是否具有相似的研究結(jié)論尚需進(jìn)一步驗(yàn)證；②本研究納入的部分中文研究質(zhì)量較低，可能對(duì)結(jié)果可靠性產(chǎn)生影響；③本研究納入多個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)，不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)病人的基礎(chǔ)治療方法、治療時(shí)間和護(hù)理方案存在不同程度的差異，故可能發(fā)生偏倚；④丁苯酞軟膠囊作為慢性病治療藥物，其長(zhǎng)期療效和安全性在本研究中并未涉及，因此尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，相較于常規(guī)基礎(chǔ)治療，聯(lián)合使用丁苯酞軟膠囊能夠明顯改善帕金森病病人認(rèn)知功能障礙和抑郁狀態(tài)，提高病人生活質(zhì)量。但受樣本量和納入研究質(zhì)量所限，以上結(jié)論尚需更多高質(zhì)量研究進(jìn)一步證實(shí)。