大型人群隊(duì)列遺傳資源建設(shè)與利用

陳興棟，蔣艷峰，徐萍，金力

資源與平臺(tái)

大型人群隊(duì)列遺傳資源建設(shè)與利用

陳興棟1,2，蔣艷峰1,2，徐萍3,4，金力1,2

1. 復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院，遺傳工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，生命科學(xué)學(xué)院，上海 200433 2. 復(fù)旦大學(xué)泰州健康科學(xué)研究院，泰州 225300 3. 中國科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心，上海 200031 4. 中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所，上海 200031

在大數(shù)據(jù)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代，大型人群隊(duì)列研究是慢性病病因研究的首選設(shè)計(jì)之一，隊(duì)列遺傳資源已成為我國重要的戰(zhàn)略資源。推動(dòng)隊(duì)列遺傳資源的標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)與利用可有效促進(jìn)生物醫(yī)藥領(lǐng)域研究與技術(shù)開發(fā)的原始創(chuàng)新。本文以“泰州隊(duì)列”為例，介紹大型人群隊(duì)列遺傳資源建設(shè)過程中采集、保藏和共享利用的原則、方法、標(biāo)準(zhǔn)體系和具體實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)等，以期為我國大型人群隊(duì)列研究的遺傳資源建設(shè)和利用提供參考與借鑒。

大型人群隊(duì)列；遺傳資源；標(biāo)準(zhǔn)化；共享利用

大型人群隊(duì)列研究(large population-base cohort study)是針對(duì)數(shù)十萬人群的健康及疾病(尤其是慢性病)狀況進(jìn)行持續(xù)數(shù)十年調(diào)查與追蹤研究的科學(xué)方法，是目前國際公認(rèn)研究慢性病病因的首選設(shè)計(jì)之一，也是生命組學(xué)樣本和表型組學(xué)數(shù)據(jù)的重要來源[1]。近年來，隨著信息科學(xué)與生命組學(xué)技術(shù)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和表型組學(xué)的快速發(fā)展及廣泛應(yīng)用，人們對(duì)健康與環(huán)境、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、文化的復(fù)雜關(guān)系認(rèn)識(shí)日益深刻，綜合性、前瞻性的大型人群隊(duì)列的研究意義進(jìn)一步凸顯，隊(duì)列研究的維度和深度也大大增加。由于人群特殊性的不可復(fù)制、環(huán)境特殊性的不可替代，世界各國開始普遍認(rèn)識(shí)到大型/超大型人群隊(duì)列建設(shè)關(guān)乎本國和本地區(qū)的國民健康戰(zhàn)略、生物資源戰(zhàn)略、國家安全戰(zhàn)略，政府主導(dǎo)建設(shè)的國家級(jí)人群隊(duì)列紛紛啟動(dòng)，使之成為重要的開放性科研基礎(chǔ)設(shè)施、多學(xué)科交叉研究基地和衛(wèi)生決策支撐平臺(tái)[1,2]。目前，全球已建成規(guī)模超過10萬人的大型人群隊(duì)列數(shù)十個(gè)，如歐洲癌癥和營養(yǎng)前瞻性調(diào)查(European Pros-pective Investigation into Cancer and Nutrition, EPIC)、英國生物樣本庫(UK Biobank)、美國護(hù)士健康研究(Nursing Health Study, NHS)等[3～5]。我國前瞻性人群隊(duì)列研究起步相對(duì)較晚，自20世紀(jì)后半葉起陸續(xù)建立了若干具有一定規(guī)模的代表性人群隊(duì)列，例如上海市女/男性健康研究(合計(jì)規(guī)模13.7萬)、中國慢性病前瞻性研究(規(guī)模51.3萬)、泰州人群健康跟蹤調(diào)查(規(guī)模20萬，下稱“泰州隊(duì)列”)等[6～9]。2016年，中國科技部正式啟動(dòng)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)專項(xiàng)，以我國常見高發(fā)、危害重大的疾病及若干流行率相對(duì)較高的罕見病為切入點(diǎn)，部署了各大區(qū)大規(guī)模自然人群隊(duì)列和專病隊(duì)列研究[10]。

與經(jīng)典隊(duì)列研究相比，面向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的大型人群隊(duì)列被賦予了新的特征。基于科學(xué)的流行病學(xué)設(shè)計(jì)和完善的質(zhì)量控制，各國大型人群隊(duì)列開始開展多維度表型組和暴露組的測(cè)量，多時(shí)間點(diǎn)、適用于生命組學(xué)分析的樣本的收集，以及多組學(xué)數(shù)據(jù)的檢測(cè)。大型人群隊(duì)列研究由此集成產(chǎn)生了多種類型的人類遺傳資源，如含有人體基因組、基因等遺傳物質(zhì)的組織、細(xì)胞、血液等遺傳材料及相關(guān)的信息資料。盡管我國前期的隊(duì)列研究取得了初步的成效，但隊(duì)列中的人類遺傳資源采集、保藏與利用的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化和系統(tǒng)化仍有待提高。人類遺傳資源是一種重要的戰(zhàn)略資源，具有重大的科學(xué)、社會(huì)與經(jīng)濟(jì)價(jià)值，如何在符合生物安全規(guī)范的前提下對(duì)其實(shí)施采集、保藏和共享利用是隊(duì)列研究過程中需重點(diǎn)考慮的問題。

“泰州隊(duì)列”于2007年在江蘇省泰州市中國醫(yī)藥城啟動(dòng)，以泰州全市500萬居民為框架人群，建設(shè)大型人群隊(duì)列及人類遺傳資源庫?！疤┲蓐?duì)列”旨在探索中國經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型期重大慢性疾病流行病學(xué)隊(duì)列研究需要解決的關(guān)鍵問題，闡明環(huán)境和遺傳因素與疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療和轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，為制定慢性病預(yù)防和控制對(duì)策，開發(fā)新的治療和干預(yù)手段提供科學(xué)證據(jù)。泰州市地處南北人群交匯點(diǎn)，人群穩(wěn)定、大小適中，一方面包含了中國人群代表性遺傳結(jié)構(gòu)的特征，另一方面也反映了我國經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型期的環(huán)境與社會(huì)特點(diǎn)，是理想的隊(duì)列研究地區(qū)。“泰州隊(duì)列”在建設(shè)過程中得到了復(fù)旦大學(xué)和泰州市政府長(zhǎng)期的大力支持，在中國醫(yī)藥城成立了復(fù)旦大學(xué)泰州健康科學(xué)研究院，現(xiàn)已建成了50余人的穩(wěn)定團(tuán)隊(duì)，專注于隊(duì)列建設(shè)、研發(fā)與管理，保障了隊(duì)列能夠長(zhǎng)期穩(wěn)定發(fā)展，對(duì)隊(duì)列建設(shè)和隊(duì)列質(zhì)量的提高具有重要意義。目前“泰州隊(duì)列”已在泰州市下轄的海陵區(qū)、醫(yī)藥高新區(qū)/高港區(qū)和泰興市等區(qū)域采集了20萬人群規(guī)模的表型數(shù)據(jù)以及200余萬份的生物樣本，在表型數(shù)據(jù)和樣本采集、管理和共享利用方面積累了一定的經(jīng)驗(yàn)。本文將以“泰州隊(duì)列”為例，介紹大型人群隊(duì)列研究過程中的人類遺傳資源采集、保藏和共享利用的原則、方法、標(biāo)準(zhǔn)體系和具體實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)等，以期為我國隊(duì)列研究的遺傳資源建設(shè)和利用提供參考和借鑒。

1 隊(duì)列遺傳資源的標(biāo)準(zhǔn)化采集

“泰州隊(duì)列”采用三階段分層抽樣的策略招募人群：首先，選取泰州市三個(gè)區(qū)縣(海陵區(qū)–以城鎮(zhèn)人口為主、醫(yī)藥高新區(qū)/高港區(qū)–以城鄉(xiāng)結(jié)合部人口為主、泰興市–以農(nóng)村人口為主)的鄉(xiāng)鎮(zhèn)和街道；其次，從選擇的鄉(xiāng)鎮(zhèn)街道內(nèi)選取部分社區(qū)/村莊；最后，對(duì)所選取社區(qū)/村莊內(nèi)20～80歲符合納入標(biāo)準(zhǔn)的居民進(jìn)行招募和基線調(diào)查。預(yù)調(diào)查及第一階段基線調(diào)查(2007～2011年)完成研究對(duì)象招募約10萬人，隊(duì)列持續(xù)至今已累積完成20萬人群規(guī)模的基線調(diào)查，并進(jìn)行持續(xù)隨訪調(diào)查(圖1)。此外，依托“泰州隊(duì)列”也發(fā)展建立了一些特色子隊(duì)列(如腦影像子隊(duì)列、眼病隊(duì)列等)[11,12]。

人群隊(duì)列收集和產(chǎn)生的人類遺傳資源大體可分為兩類：實(shí)物標(biāo)本(人類生物樣本)和相關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)信息[13]。生物樣本包括但不限于血液和血液衍生物、尿液、唾液、齦溝液、糞便、實(shí)體組織(如癌和癌旁組織)、遺傳物質(zhì)(DNA)樣本等。隊(duì)列的數(shù)據(jù)信息內(nèi)容龐雜，包括志愿者的人口學(xué)、人類學(xué)、環(huán)境暴露、生活習(xí)慣、個(gè)人健康情況、家族史、醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)檢查，以及生物醫(yī)藥研究后產(chǎn)生的數(shù)據(jù)資料等，詳述如下。

1.1 人類生物樣本的標(biāo)準(zhǔn)化采集

生物樣本在隊(duì)列研究的較長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)可能被多次利用，并產(chǎn)出相應(yīng)的生化與組學(xué)檢測(cè)等數(shù)據(jù)信息，因此必須保證其采集和處理過程的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化及統(tǒng)一化，從而制備可長(zhǎng)期保存和利用的高質(zhì)量生物樣本[14]。針對(duì)不同類型的生物樣本，需制定相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)化采集方案，做到每份樣本具有唯一標(biāo)識(shí)且可溯源。除樣本提供者的基本信息外，樣本類型、采樣時(shí)間、采集方法、處理流程等重要信息在樣本采集時(shí)也應(yīng)一并收集。對(duì)采集不合格或無法溯源的樣本應(yīng)做出標(biāo)識(shí)，并根據(jù)情況進(jìn)行重新制備或剔除。

以“泰州隊(duì)列”為例，在法規(guī)、倫理和知情同意指導(dǎo)下，遵循最大程度減輕志愿者痛苦的方式采集可供后續(xù)科研使用的最少量生物樣本。針對(duì)不同生物樣本類型，采集前告知志愿者做必要前期準(zhǔn)備。由具備執(zhí)業(yè)資格的專業(yè)護(hù)理人員無菌操作采集外周血，其他類型生物樣本的采集由經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的專業(yè)技術(shù)人員執(zhí)行，取材用具均為一次性使用無菌器具。為保證生物樣本中目標(biāo)分析物的原始狀態(tài)，樣本的處理和分裝在采集現(xiàn)場(chǎng)按標(biāo)準(zhǔn)化流程于4 h內(nèi)完成。采集現(xiàn)場(chǎng)配備樣本臨時(shí)保存器材，如便攜式冷藏箱、–80℃冰箱等。完成分裝處理后，長(zhǎng)期保存樣本在4 h內(nèi)干冰轉(zhuǎn)運(yùn)至隊(duì)列生物樣本庫進(jìn)行登記入庫，生理生化指標(biāo)、血、尿、便常規(guī)檢測(cè)的樣本4℃冷藏運(yùn)輸至檢測(cè)機(jī)構(gòu)。

1.2 隊(duì)列數(shù)據(jù)資源的標(biāo)準(zhǔn)化采集

隊(duì)列建設(shè)會(huì)持續(xù)產(chǎn)生各種類型的海量數(shù)據(jù)資源，包括由隊(duì)列研究團(tuán)隊(duì)自主采集的調(diào)查數(shù)據(jù)、來自醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和政府管理部門的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)，以及生物樣本產(chǎn)生的檢測(cè)數(shù)據(jù)等。標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)采集和整理流程將助力同一隊(duì)列不同批次間、不同隊(duì)列和系統(tǒng)間實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)互聯(lián)、互通與共享；同時(shí)有利于避免信息的重復(fù)采集，減少資源浪費(fèi)，實(shí)現(xiàn)一次采集多次復(fù)用[14]。通過建立一套系統(tǒng)的數(shù)據(jù)規(guī)范，對(duì)來源廣泛的數(shù)據(jù)項(xiàng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，明確其應(yīng)用語境，有利于保證隊(duì)列數(shù)據(jù)信息的準(zhǔn)確性、一致性和通用性。已有部分關(guān)于大型人群隊(duì)列調(diào)查的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，可對(duì)數(shù)據(jù)采集進(jìn)行指導(dǎo)，如中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《大型人群隊(duì)列現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查管理技術(shù)規(guī)范》[15]。

圖1 泰州隊(duì)列設(shè)計(jì)與建設(shè)時(shí)間線

“泰州隊(duì)列”研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)大型人群隊(duì)列常規(guī)調(diào)查的共性問題制定了《大型人群隊(duì)列數(shù)據(jù)集標(biāo)準(zhǔn)》，并申請(qǐng)獲得中國衛(wèi)生信息與健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)學(xué)會(huì)衛(wèi)生信息團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目立項(xiàng)。參照上述標(biāo)準(zhǔn)，目前已完成隊(duì)列所有歷史數(shù)據(jù)資料的標(biāo)準(zhǔn)化處理。結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)與隊(duì)列質(zhì)量控制方案，構(gòu)建了規(guī)范化的自然人群隊(duì)列表型信息采集系統(tǒng)，由經(jīng)過統(tǒng)一專業(yè)培訓(xùn)的調(diào)查員通過系統(tǒng)進(jìn)行隊(duì)列數(shù)據(jù)資源的采集，以保證數(shù)據(jù)的質(zhì)量。同時(shí)，構(gòu)建了實(shí)時(shí)高效的隨訪系統(tǒng)，通過對(duì)接衛(wèi)生、公安、民政等信息系統(tǒng)的常規(guī)監(jiān)測(cè)途徑，以及主動(dòng)調(diào)查訪視的模式收集全隊(duì)列調(diào)查對(duì)象在隨訪期間的疾病發(fā)病、死亡、戶籍變動(dòng)和環(huán)境暴露等情況。

2 隊(duì)列遺傳資源的規(guī)范化管理

2.1 生物樣本庫管理

生物樣本庫規(guī)范化的建設(shè)管理和完善，可避免因無序、無規(guī)劃的建庫導(dǎo)致樣本、以及人財(cái)物力的浪費(fèi)，是樣本庫長(zhǎng)期運(yùn)行及使用的必然要求?！吨腥A人民共和國人類遺傳資源管理?xiàng)l例》也明確提出，標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的人類遺傳資源保藏基礎(chǔ)平臺(tái)和人類遺傳資源大數(shù)據(jù)庫建設(shè)，是開展相關(guān)研究開發(fā)活動(dòng)的必要支撐[16]。因此，建立健全隊(duì)列遺傳資源庫規(guī)范化的管理流程，既滿足大型人群隊(duì)列建設(shè)過程提升效率與效益的需求，保證后續(xù)研究開發(fā)的樣本和數(shù)據(jù)的質(zhì)量，也符合新的法規(guī)要求。在隊(duì)列生物樣本庫的建設(shè)與管理過程中，既要針對(duì)各項(xiàng)業(yè)務(wù)和流程設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)的操作方案和質(zhì)量控制規(guī)范，也要明確每個(gè)崗位人員的行為準(zhǔn)則(工作具體承擔(dān)的方法與程序)和監(jiān)督方式[17]，更重要的是需要一整套完善且可靠的生物樣本庫信息管理系統(tǒng)。規(guī)范化的信息管理系統(tǒng)可為動(dòng)態(tài)增加的生物樣本提供從采集、處理，到儲(chǔ)存、使用的全流程、標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)信息管理。這些都將極大提高隊(duì)列生物樣本庫的利用價(jià)值，也可增強(qiáng)其與不同數(shù)據(jù)庫之間的協(xié)同管理能力，使隊(duì)列遺傳資源在共享與應(yīng)用中得到合理高效的利用及價(jià)值體現(xiàn)。

“泰州隊(duì)列”目前已積累了標(biāo)準(zhǔn)化采集且具備多表型數(shù)據(jù)信息的生物樣本20余種，包括血樣及血液制品、尿液、唾液、糞便、DNA等。隊(duì)列已建成了占地近一千平方米的生物樣本庫，并設(shè)置自動(dòng)化存儲(chǔ)區(qū)、液氮存儲(chǔ)區(qū)、超低溫冰箱區(qū)、常溫存儲(chǔ)區(qū)、4℃操作區(qū)、–20℃冷庫、樣本接收處理區(qū)、辦公區(qū)等功能區(qū)域。針對(duì)不同崗位配備了專業(yè)技術(shù)人員，并制定了一系列標(biāo)準(zhǔn)化操作流程及規(guī)范，如《樣本(數(shù)據(jù))出入庫管理制度》、《安全管理制度》等。樣本庫的建設(shè)與管理兼并，考慮了樣本存儲(chǔ)與管理功能、消防、安全、通風(fēng)、潔凈等多方面的要求，同時(shí)配備了溫度監(jiān)控、氧濃度監(jiān)控、視頻監(jiān)控、雙電路系統(tǒng)、數(shù)據(jù)安全保障系統(tǒng)等一系列安全措施，以保證樣本的長(zhǎng)期安全保藏。

在生物樣本庫的基礎(chǔ)上，“泰州隊(duì)列”采用數(shù)字化管理體系搭建了電子化實(shí)體遺傳資源管理平臺(tái)，對(duì)生物樣本進(jìn)行精細(xì)化管理。平臺(tái)主要實(shí)現(xiàn)管理存儲(chǔ)設(shè)備、樣本信息及樣本出入庫的標(biāo)準(zhǔn)化流程，涵蓋樣本采集、樣本處理、樣本入庫、查詢統(tǒng)計(jì)、樣本存儲(chǔ)、樣本應(yīng)用等多方面內(nèi)容，綜合管理樣本信息錄入、檢索、篩選和取用等功能，同時(shí)還可提供面向科研的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)管理。通過數(shù)字化技術(shù)，將遺傳資源信息化，并與隊(duì)列的健康大數(shù)據(jù)平臺(tái)(下述)實(shí)現(xiàn)信息對(duì)接，大大提高了隊(duì)列遺傳資源的保藏、利用和共享水平，充分發(fā)揮生物樣本的科學(xué)價(jià)值。

2.2 數(shù)據(jù)資源管理

數(shù)據(jù)資源的標(biāo)準(zhǔn)化管理是利用信息技術(shù)及數(shù)據(jù)管理工具，在標(biāo)準(zhǔn)化體系下對(duì)數(shù)據(jù)資源進(jìn)行組織、處理和管控，是支撐數(shù)據(jù)交換、共享和利用的必要前提。大型人群隊(duì)列的數(shù)據(jù)資源涉及志愿者的基本信息、醫(yī)療記錄等隱私內(nèi)容，在管理與利用過程中還須確保數(shù)據(jù)信息的安全。因此，隊(duì)列數(shù)據(jù)資源的管理應(yīng)從底層構(gòu)建統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范體系，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行治理和管控，并在穩(wěn)定可靠的數(shù)據(jù)分析利用一體化安全保障環(huán)境中進(jìn)行數(shù)據(jù)價(jià)值的挖掘，從而形成高效統(tǒng)一的管理和共享服務(wù)體系，提升隊(duì)列數(shù)據(jù)資源價(jià)值的轉(zhuǎn)化力度。

“泰州隊(duì)列”初步構(gòu)建完成“大型隊(duì)列健康大數(shù)據(jù)平臺(tái)”(圖2)，可為隊(duì)列研究提供標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)采集、融合、管理、分析、共享等一站式服務(wù)。平臺(tái)引入雙層模型機(jī)制，采用解耦采集和分析數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)：在采集階段，采用無結(jié)構(gòu)存儲(chǔ)方式，無需進(jìn)行數(shù)據(jù)采集存儲(chǔ)表結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)，可以快速實(shí)現(xiàn)各類表單的定制采集，大大縮短了項(xiàng)目的開發(fā)準(zhǔn)備周期；在分析階段，根據(jù)分析需求，通過受訪者畫像系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)的檢索和數(shù)據(jù)導(dǎo)出，確保數(shù)據(jù)符合統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，減少數(shù)據(jù)治理的工作量。通過該技術(shù)，可以同步實(shí)現(xiàn)多問卷數(shù)據(jù)采集需求的靈活響應(yīng)及數(shù)據(jù)的快速融合利用，也解決了數(shù)據(jù)跨項(xiàng)目融合使用的問題。此外，平臺(tái)搭載了從實(shí)驗(yàn)儀器、可穿戴設(shè)備、第三方系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集的標(biāo)準(zhǔn)化接口，實(shí)現(xiàn)了流行病學(xué)調(diào)查、生命組學(xué)、醫(yī)療衛(wèi)生記錄等多維數(shù)據(jù)資源整合。目前，隊(duì)列已完成歷史與新增數(shù)據(jù)資源的標(biāo)準(zhǔn)化處理與質(zhì)量控制，將規(guī)范化的數(shù)據(jù)資源信息匯交至健康大數(shù)據(jù)平臺(tái)進(jìn)行統(tǒng)一管理。

3 隊(duì)列遺傳資源的共享利用

科學(xué)數(shù)據(jù)共享是全球科學(xué)研究的必然發(fā)展趨勢(shì)。推動(dòng)大型人群隊(duì)列遺傳資源共享能夠充分發(fā)揮隊(duì)列建設(shè)方的資源優(yōu)勢(shì)與協(xié)作利用方的技術(shù)和專業(yè)優(yōu)勢(shì)，既是為了促進(jìn)資源的有效利用，提升醫(yī)藥領(lǐng)域的原始創(chuàng)新能力，也是為了能夠通過共享促進(jìn)建設(shè)，讓各方參與到遺傳資源的建設(shè)中來，充分利用社會(huì)資源。在進(jìn)行遺傳資源共享的過程中必須保障資源提供方、需求方、共享平臺(tái)和政府等主體的利益，遵循科學(xué)規(guī)范、倫理原則和法律法規(guī)，能夠?yàn)楣蚕硖峁┖侠砗戏ǖ目茖W(xué)途徑。只有建立共建、共享、共贏機(jī)制，才能實(shí)現(xiàn)各方的利益均衡，同時(shí)也可以增加資源提供方的動(dòng)力，發(fā)揮遺傳資源的價(jià)值，為人群健康服務(wù)。

“泰州隊(duì)列”在建設(shè)伊始，即定位于開放共享的研究平臺(tái)構(gòu)建，主要針對(duì)中國經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型期重大慢性病的危險(xiǎn)因素、預(yù)防控制及干預(yù)對(duì)策開展研究。在法律、倫理、資源許可的前提下，向國內(nèi)外科研團(tuán)隊(duì)積極開放隊(duì)列資源，讓隊(duì)列資源在推動(dòng)科學(xué)研究、產(chǎn)業(yè)發(fā)展、社會(huì)進(jìn)步中發(fā)揮應(yīng)有價(jià)值。隊(duì)列依托單位復(fù)旦大學(xué)泰州健康科學(xué)研究院成立了資源共享和合作發(fā)展部，開展隊(duì)列數(shù)據(jù)、樣本資源的共享利用和國內(nèi)高校院所企業(yè)合作等方面的工作。

圖2 泰州隊(duì)列健康大數(shù)據(jù)平臺(tái)設(shè)計(jì)框架圖

根據(jù)《中華人民共和國生物安全法》和《中華人民共和國人類遺傳資源管理?xiàng)l例》要求，在我國從事采集、保藏、利用、對(duì)外提供人類遺傳資源，應(yīng)當(dāng)在遵守國務(wù)院科學(xué)技術(shù)行政部門制定的技術(shù)規(guī)范基礎(chǔ)上，符合倫理規(guī)范，按照國家有關(guān)規(guī)定進(jìn)行倫理審查，并實(shí)行申報(bào)登記制度。其中，將我國人類遺傳資源信息向境外組織或個(gè)人提供或者開放使用的，應(yīng)當(dāng)向國務(wù)院科學(xué)技術(shù)主管部門事先報(bào)告并提交信息備份。在開展國際合作科學(xué)研究時(shí)，應(yīng)當(dāng)保證中方單位及其研究人員全過程、實(shí)質(zhì)性地參與，所有記錄和數(shù)據(jù)信息應(yīng)當(dāng)完全開放給中方單位并提供備份，保證中方依法分享相關(guān)權(quán)益。據(jù)此，“泰州隊(duì)列”在綜合考慮遺傳資源保護(hù)與安全利用以及醫(yī)學(xué)倫理的要求基礎(chǔ)上，制定了《泰州隊(duì)列資源共享基本原則》[18]。研究者根據(jù)需求提交隊(duì)列樣本或數(shù)據(jù)資源申請(qǐng)后，隊(duì)列共享辦公室將對(duì)申請(qǐng)情況進(jìn)行評(píng)估，并提請(qǐng)專家/倫理委員會(huì)審核。審核通過后，在進(jìn)一步協(xié)商確認(rèn)資源共享方式、知識(shí)產(chǎn)權(quán)分配、數(shù)據(jù)來源標(biāo)注，以及加工處理后數(shù)據(jù)、研究成果等的返還形式和期限等內(nèi)容后，雙方簽署《泰州隊(duì)列資源共享協(xié)議》、《保密協(xié)議》等規(guī)范，開展隊(duì)列資源的共享和利用。為保證隊(duì)列資源的充分利用，申請(qǐng)方有義務(wù)按照共享協(xié)議在約定的期限內(nèi)返還加工處理后數(shù)據(jù)集、樣本產(chǎn)生的檢測(cè)等數(shù)據(jù)，以及相應(yīng)的科研成果。申請(qǐng)方在取得樣本或數(shù)據(jù)后，共享活動(dòng)進(jìn)入項(xiàng)目開展及后續(xù)成果返還的階段。項(xiàng)目約定期滿后，隊(duì)列共享辦公室將按照共享協(xié)議，根據(jù)反饋的數(shù)據(jù)質(zhì)量及研究成果對(duì)樣本申請(qǐng)方進(jìn)行共享信用評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果可為評(píng)估該申請(qǐng)者后續(xù)申請(qǐng)資源共享提供參考。

近5年，“泰州隊(duì)列”已與國內(nèi)外20余家科研單位及企業(yè)完成隊(duì)列資源共享，涉及流行病學(xué)調(diào)查和各類組學(xué)檢測(cè)數(shù)據(jù)累積5萬余條，各種類型生物樣本1.2萬余份，支撐國家和省部級(jí)科技項(xiàng)目30余項(xiàng)，依托隊(duì)列資源，獲得慢病發(fā)展的危險(xiǎn)因素，發(fā)掘疾病的生物標(biāo)志物，發(fā)表學(xué)術(shù)論文200余篇，為人群腫瘤等慢性疾病的精準(zhǔn)防控提供了科學(xué)依據(jù)。例如，依托“泰州隊(duì)列”，復(fù)旦大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)與鹍遠(yuǎn)基因公司合作，通過液體活檢技術(shù)進(jìn)行惡性腫瘤早期診斷研究，發(fā)現(xiàn)利用循環(huán)腫瘤DNA (ctDNA)甲基化特征可以提早4年對(duì)常見腫瘤進(jìn)行早期診斷[19]；復(fù)旦大學(xué)聯(lián)合山東大學(xué)團(tuán)隊(duì)利用“泰州隊(duì)列”現(xiàn)場(chǎng)，研究發(fā)現(xiàn)了飲酒、飲茶、口腔衛(wèi)生等因素與當(dāng)?shù)叵滥[瘤高發(fā)有關(guān)，從遺傳和環(huán)境交互作用的角度解釋了飲酒和酒精代謝相關(guān)基因在消化道腫瘤發(fā)病中的作用[20]。此外，隊(duì)列與醫(yī)院和社區(qū)緊密結(jié)合，通過大數(shù)據(jù)分析獲得了泰州地區(qū)主要慢性病的疾病譜、危險(xiǎn)因素及發(fā)病趨勢(shì)的變化特征，發(fā)現(xiàn)和預(yù)警了部分老百姓健康問題，使得很多志愿者得到了及時(shí)的診斷和治療，也為當(dāng)?shù)丶膊》乐?、衛(wèi)生政策制定提供了數(shù)據(jù)支持。與此同時(shí)，隨著隊(duì)列資源價(jià)值的不斷提升和挖掘，基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研發(fā)的不斷深入，科技成果陸續(xù)產(chǎn)生。特別是隊(duì)列平臺(tái)吸引了一批對(duì)隊(duì)列資源感興趣的企業(yè)到泰州來落地開展產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化，有力促進(jìn)了當(dāng)?shù)卮蠼】诞a(chǎn)業(yè)的發(fā)展，實(shí)現(xiàn)了社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益的雙豐收。

未來，“泰州隊(duì)列”將繼續(xù)探索共建、共享、共贏機(jī)制，通過開展聯(lián)合建設(shè)或聯(lián)合研究共享資源信息等方式充實(shí)隊(duì)列資源池，實(shí)現(xiàn)資源的共建、共享和最大化利用，促進(jìn)基礎(chǔ)和應(yīng)用研究、產(chǎn)業(yè)關(guān)鍵技術(shù)和產(chǎn)品攻關(guān)應(yīng)用，通過成果轉(zhuǎn)化服務(wù)百姓健康。

4 結(jié)語與展望

生命科學(xué)研究正在進(jìn)入大數(shù)據(jù)、大平臺(tái)、大發(fā)現(xiàn)的時(shí)代。大型人群隊(duì)列研究已成為現(xiàn)代流行病學(xué)研究的主流之一，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要支撐平臺(tái)，也是生物醫(yī)藥創(chuàng)新研究的戰(zhàn)略高地。采用規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化、信息化的技術(shù)方法實(shí)施大型人群隊(duì)列遺傳資源的采集、整理、保存、管理和共享，可保證高質(zhì)量隊(duì)列資源的可持續(xù)增長(zhǎng)，為開展疾病與衛(wèi)生政策等研究提供保障。近年來，我國陸續(xù)投入資源建設(shè)了不同方向和特征的自然人群和專病研究隊(duì)列，形成了類型多樣、資源豐富的中國人群遺傳資源庫。面對(duì)激烈的國際競(jìng)爭(zhēng)，通過數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化、共享過程去中心化監(jiān)管及可溯源技術(shù)等信息融合技術(shù)，將隊(duì)列建設(shè)與開發(fā)利用有效結(jié)合，可充分發(fā)揮我國的資源優(yōu)勢(shì)。此外，可研制跨隊(duì)列的遺傳資源規(guī)范化獲取、融合管理、聯(lián)合分析、共享服務(wù)的技術(shù)、術(shù)語體系和標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，建立規(guī)范化、可共享的隊(duì)列聯(lián)合研究遺傳資源庫。通過構(gòu)建大型人群隊(duì)列間聯(lián)合研究的大數(shù)據(jù)云平臺(tái)，對(duì)已建成的各種隊(duì)列遺傳資源進(jìn)行有機(jī)整合，并利用生物與信息融合技術(shù)促進(jìn)大型隊(duì)列間的聯(lián)合研究和遺傳資源共享利用，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究等原始創(chuàng)新活動(dòng)提供高質(zhì)量的資源支撐，使大型隊(duì)列遺傳資源成為國家真正的戰(zhàn)略資源。

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Construction and utilization of human genetic resources in large population cohorts

Xingdong Chen1,2, Yanfeng Jiang1,2, Ping Xu3,4, Li Jin1,2

In the era of big data and precision medicine, large population cohort studies are one of the preferred designs for studying the etiology of chronic diseases, and cohort genetic resources have become important strategic resources of China. Promoting the standardized construction and utilization of cohort genetic resources can effectively promote the original innovation of research and technological development in the field of biomedicine, and make full use of the rich genetic resources of China. To provide a reference for the construction and utilization of genetic resources in the cohort research in China, we took the Taizhou Longitudinal Study (TZL) as an example and introduced the principles, methods, standard system, and practical experience of the collection, preservation, and shared utilization of genetic resources in the process of the cohort construction.

large population cohort; genetic resource; standardization; shared utilization

2021-06-01;

2021-07-28

國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：2017YFC0907000，2017YFC0907500，2016YFC1201700)，國家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃(編號(hào)：91846302)，上海市重大科技項(xiàng)目(編號(hào)：2017SHZDZX01)資助[Supported by the National Key Research and Development Program of China (Nos. 2017YFC0907000, 2017YFC0907500, 2016YFC1201700), the National Natural Science Foundation of China (No. 91846302), the Shanghai Municipal Science and Technology Major Project (No. 2017SHZDZX01)]

陳興棟，博士，研究員，研究方向：腫瘤分子流行病學(xué)與大型人群隊(duì)列研究。E-mail: xingdongchen@fudan.edu.cn

金力，博士，教授，研究方向：遺傳學(xué)。E-mail: lijin@fudan.edu.cn

10.16288/j.yczz.21-195

2021/9/10 15:51:56

URI: https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20210910.1041.001.html

(責(zé)任編委: 方向東)