國產(chǎn)卡泊芬凈經(jīng)驗(yàn)性治療粒缺伴發(fā)熱患者的療效和安全性研究

楊小珠 梁愛斌 鄭曉云 傅建非 侯明 孫愛寧 陸化 金潔 胡建達(dá)

(1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院血液科，福建省血液病研究所，福建省血液病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福州 350001；2.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院血液科，上海 200065；3.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院血液科，濟(jì)南 250012；4.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，蘇州 215006；5.江蘇省人民醫(yī)院血液科，蘇州 210029；6.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液病科，杭州 310003)

中性粒細(xì)胞缺乏(粒缺)伴發(fā)熱為造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者化療或造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplant, HSCT)后的常見合并癥，如果未予以及時(shí)恰當(dāng)?shù)奶幚?，常伴有較高的死亡率[1-2]。侵襲性真菌病(invasive fungal disease, IFD)是粒缺患者發(fā)病和死亡的重要原因之一，其發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，且早期明確診斷相對(duì)較困難。對(duì)于廣譜抗細(xì)菌治療4～7 d后無效，IFD高危的持續(xù)粒缺伴發(fā)熱患者，給予經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療已成為臨床上的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[3-4]。與三唑類和脂質(zhì)體兩性霉素B等抗真菌藥物相比，卡泊芬凈已成為經(jīng)驗(yàn)性治療粒缺伴發(fā)熱的一線藥物[5-8]。

前期本研究團(tuán)隊(duì)在粒缺伴持續(xù)性發(fā)熱患者中開展了國產(chǎn)卡泊芬凈對(duì)比原研卡泊芬凈用于經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，顯示兩者的藥代動(dòng)力學(xué)特征相似[9]。為評(píng)價(jià)國產(chǎn)卡泊芬凈的臨床效果，本研究在前期試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討了國產(chǎn)卡泊芬凈經(jīng)驗(yàn)性治療粒缺伴持續(xù)性發(fā)熱患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 方案設(shè)計(jì)

本研究為前瞻性、多中心、開放試驗(yàn)。參與前期藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的16例患者于用藥第5天起全部給予國產(chǎn)卡泊芬凈至治療結(jié)束，并另外新入組16例患者，以進(jìn)一步觀察國產(chǎn)卡泊芬凈的療效和安全性(流程見圖1)。本研究共6家參研中心，研究設(shè)計(jì)與執(zhí)行均遵守《赫爾辛基宣言》和《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，研究方案、知情同意書和病例報(bào)告表等均經(jīng)各參研中心批準(zhǔn)，所有患者均簽署了知情同意書。本研究在ClinicalTrials.gov的注冊(cè)號(hào)為NCT03857399。

圖1 研究設(shè)計(jì)流程圖Fig.1 Flow chart of the study design

1.2 病例

共計(jì)32例粒缺伴持續(xù)性發(fā)熱住院患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲；②因白血病、淋巴瘤或其他腫瘤接受化療或接受造血干細(xì)胞移植患者，出現(xiàn)中性粒細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)(absolute neutrophil count, ANC)<0.5×109/L，持續(xù)至少96 h，體溫>38.0℃；③接受靜脈注射廣譜抗菌治療至少96 h無效；④預(yù)期生存時(shí)間>3個(gè)月；⑤自愿參與試驗(yàn)并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者未接受充分的抗細(xì)菌治療；②14 d內(nèi)接受其他抗真菌藥物治療(氟康唑及伏立康唑預(yù)防治療除外)；③存在確診或臨床診斷的侵襲性真菌感染(invasive fungal infection, IFI)；④肝功能不全的患者(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)超過正常值上限2倍者)；⑤腎功能不全的患者(肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)超過正常值上限1.5倍者)；⑥試驗(yàn)用藥過敏；⑦妊娠或哺乳期婦女；⑧研究者認(rèn)為有不適合入組的其他情況。

1.3 給藥方案及療程

參與前期藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的16例患者用藥1～4 d因藥代動(dòng)力學(xué)分組設(shè)計(jì)，隨機(jī)分為2組，分別給予國產(chǎn)卡泊芬凈(商品名：天銘?，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn))和原研卡泊芬凈(商品名：科賽斯?，Laboratoires Merck Sharp & Dohme Chibret公司生產(chǎn))治療，第5天起，兩組全部改用國產(chǎn)卡泊芬凈繼續(xù)觀察國產(chǎn)藥的療效和安全性。新入組的16例患者統(tǒng)一接受國產(chǎn)卡泊芬凈治療。全部32例患者的給藥方案均為第1天單次70 mg負(fù)荷劑量，隨后每天單次50 mg，靜脈滴注1 h。如果患者耐受性良好，治療4 d后仍發(fā)熱，可將每日劑量提高到70 mg。療程：對(duì)未確診的IFI患者，療程持續(xù)至患者ANC達(dá)到0.5×109/L以上，并維持72 h后。有基線或早發(fā)性的IFI患者，療程至少14 d，至ANC達(dá)到0.5×109/L以上繼續(xù)用藥7 d?？偗煶滩怀^12周。

1.4 療效及安全性評(píng)價(jià)

主要療效指標(biāo)為臨床有效率，同時(shí)符合以下標(biāo)準(zhǔn)視為有效：①粒缺期間發(fā)熱癥狀恢復(fù)；②用藥期間或治療結(jié)束后7 d內(nèi)未出現(xiàn)確診的或很有可能(擬診)的突破性IFI；③如存在任何基線IFI，基線IFI治療有效；④治療結(jié)束后7 d仍存活；⑤未因藥物相關(guān)性毒性或缺乏有效性終止研究藥物治療。

次要療效指標(biāo)：治療結(jié)束0～2 d的退熱(體溫<37.3℃)率、ANC恢復(fù)情況，生存率。

安全性指標(biāo)：用藥期間的不良事件。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

人口學(xué)和基線信息的計(jì)量資料主要采用中位數(shù)(最小值，最大值)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。療效分析對(duì)計(jì)量資料采用構(gòu)成比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。安全性分析對(duì)不良事件采用描述性統(tǒng)計(jì)分析，臨床不良事件及實(shí)驗(yàn)室異常與研究藥物關(guān)系分為肯定有關(guān)、可能有關(guān)、無法確定、可能無關(guān)或肯定無關(guān)，以前兩者計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究共2個(gè)分析集：①全分析集(full analysis set，F(xiàn)AS)：按照意向性分析原則，符合入選標(biāo)準(zhǔn)，并至少使用1次國產(chǎn)卡泊芬凈的全部患者進(jìn)行療效和安全性分析。②符合方案集(per-protocol set, PPS)：符合試驗(yàn)方案、依從性好、試驗(yàn)期間未使用禁止用藥、完成病例報(bào)告表規(guī)定填寫內(nèi)容的患者，為FAS子集。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)資料

FAS共32例患者，均符合入選標(biāo)準(zhǔn)，并至少使用過1次國產(chǎn)卡泊芬凈。FAS中2例患者分別因研究用藥第4天合并使用了脂質(zhì)體兩性霉素B和用藥僅3 d即退出試驗(yàn)，不符合方案，均被剔除，故PPS共30例患者。

FAS中，男女比例15∶17，中位年齡43(19～70)歲，確診急性髓系白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤分別有16例、9例和3例，其他血液疾病共4例。中位粒缺持續(xù)時(shí)間為11(4～46)d，基線ANC中位值為0.02(0～0.41)×109/L。所有患者均已接受充分的靜脈注射廣譜抗細(xì)菌藥物治療，中位療程7.5(4～28)d，但治療無效?；颊吒文I功能指標(biāo)的檢測(cè)值均不符合排除標(biāo)準(zhǔn)。PPS患者人口學(xué)和基線特征與FAS相似(見表1)。

表1 人口學(xué)和臨床基線信息Tab.1 Demographic and clinical baseline characteristics

2.2 臨床有效率

國產(chǎn)卡泊芬凈治療結(jié)束后的第7天進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，共計(jì)23例患者治療有效，F(xiàn)AS和PPS的臨床有效率分別為71.88%(23/32)和76.67%(23/30)，治療療程分別為(13.22±5.80)d和(13.70±5.62)d。治療無效的患者中，1例在治療結(jié)束后7 d內(nèi)發(fā)生突破性真菌感染，6例在粒缺期間未退熱，2例剔除患者，分別因用藥不到4 d未退熱即停藥，或聯(lián)合其他抗真菌藥物，無法判定療效，均作無效統(tǒng)計(jì)。

2.3 退熱率和中性粒細(xì)胞水平恢復(fù)情況

治療結(jié)束0～2 d內(nèi)，F(xiàn)AS和PPS的退熱率分別為78.13%(25/32)和80%(24/30)，中性粒細(xì)胞水平恢復(fù)至ANC>0.5×109/L的占比分別為75%(24/32)和76.67%(23/30)。

2.4 生存率

治療結(jié)束后7、14、28 d內(nèi)的生存率，F(xiàn)AS分別為93.75%(30/32)、87.5%(28/32)、81.25%(26/32)，PPS分別為96.67%(29/30)、90%(27/30)、83.33%(25/30)(見表2)。共6例死亡患者，其中2例因血液病進(jìn)展致病情危重，分別于治療第3天和第10天退出試驗(yàn)，均于次日死亡，前者從FAS中剔除；1例因化療后骨髓抑制，合并重癥肺炎致呼吸功能衰竭，于治療結(jié)束后第8天死亡；1例因血液病快速進(jìn)展，于治療結(jié)束后第14天死亡；另外2例分別因?yàn)榧?xì)菌與真菌合并感染繼發(fā)的呼吸衰竭和原發(fā)疾病惡化于治療結(jié)束后第19天和24天死亡。

表2 FAS和PPS的臨床結(jié)果Tab.2 Clinical outcomes of FAS and PPS

2.5 安全性評(píng)價(jià)

FAS中，共22例患者73例次發(fā)生不良事件(adverse event, AE)，其中7例患者15例次發(fā)生實(shí)驗(yàn)室不良事件，均與卡泊芬凈可能無關(guān)或肯定無關(guān)。21例患者58例次發(fā)生臨床不良事件，除1例肝功能異常與卡泊芬凈可能有關(guān)，其他均可能無關(guān)或肯定無關(guān)。不良事件的嚴(yán)重程度多為1～2級(jí)，均未導(dǎo)致卡泊芬凈用藥減少或停藥，常見不良事件包括腹瀉、嘔吐、皮疹、納差、低鉀血癥和低鈣血癥等。綜上，藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率為3.1%(1/32，見表3)。

表3 AE的發(fā)生例次及其與藥物關(guān)系Tab.3 Case-times of AE and its relation with caspofungin

4例患者4例次發(fā)生嚴(yán)重不良事件(serious adverse event, SAE)，均與卡泊芬凈肯定無關(guān)。2例繼續(xù)用藥，予對(duì)癥治療后SAE癥狀消失，2例因血液病進(jìn)展生命垂危，SAE發(fā)生后立即退出試驗(yàn)，均于次日死亡(見表4)。

表4 SAE的發(fā)生例次及其與藥物關(guān)系Tab.4 Case-times of SAE and its relation with caspofungin

3 討 論

前期藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果顯示國產(chǎn)卡泊芬凈在粒缺伴持續(xù)發(fā)熱患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征與原研總體相似，且國產(chǎn)與原研卡泊芬凈的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax、AUC(0-24h)均與患者體重呈負(fù)相關(guān)[9]。

參與前期藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的16例患者中，原研卡泊芬凈組的8例患者第5天起均改用國產(chǎn)卡泊芬凈至治療結(jié)束，本研究分析了由原研更換為國產(chǎn)卡泊芬凈治療對(duì)療效的影響。PPS中除8例原研卡泊芬凈組患者，其余22例患者均全程使用國產(chǎn)卡泊芬凈，而這兩類人群的臨床有效率相似，分別為75%(6/8)和77.27%(17/22)，提示由原研更換為國產(chǎn)卡泊芬凈治療并不影響臨床療效。

在中國開展的非對(duì)照、多中心研究顯示，原研卡泊芬凈經(jīng)驗(yàn)性治療粒細(xì)胞減少伴持續(xù)發(fā)熱患者在FAS和PPS中的總體有效率分別為36.4%(47/129)和40.2%(47/117)，停藥時(shí)ANC>0.5×109/L，并且體溫<38℃者分別為74.7%(62/83)和78.5%(62/79)[10]。本研究為單臂研究，入選標(biāo)準(zhǔn)和臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)與該研究基本相同，但患者入組例數(shù)較少，臨床療效方面，國產(chǎn)卡泊芬凈退熱率與中性粒細(xì)胞恢復(fù)情況與原研卡泊芬凈結(jié)果相似，但臨床有效率更高。日本一項(xiàng)開放、非對(duì)照、單中心研究顯示，卡泊芬凈經(jīng)驗(yàn)性治療粒缺伴發(fā)熱患者的臨床反應(yīng)率為75%(18/24)[11]，與本研究結(jié)果相似。

關(guān)于生存率，本研究隨訪至卡泊芬凈治療結(jié)束后28 d，亦分析了治療結(jié)束后7、14 d的生存率。Thomas等[12]比較了卡泊芬凈和脂質(zhì)體兩性霉素B經(jīng)驗(yàn)性治療粒缺伴持續(xù)發(fā)熱患者的臨床結(jié)果，治療結(jié)束后≥7 d的生存率，卡泊芬凈顯著更高(92.6%∶89.2%，P=0.05)，本研究治療結(jié)束后7 d生存率與該研究結(jié)果相似，治療結(jié)束后14 d和28 d的生存率亦較好。

安全性方面，本研究出現(xiàn)的不良事件嚴(yán)重程度多為1～2級(jí)，均未導(dǎo)致給藥中斷或停藥，藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率3.1%(1/32)，為肝功能異常，輕度可逆，并且無藥物相關(guān)的SAE發(fā)生。國內(nèi)研究報(bào)道，原研卡泊芬凈藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率為26.7%(35/131)，共1例次藥物相關(guān)SAE(血鉀降低)，因藥物相關(guān)不良事件而中止治療的發(fā)生率為4.6%(6/131)[10]。可見，國產(chǎn)卡泊芬凈的安全性和耐受性較好。

本研究表明，國產(chǎn)卡泊芬凈經(jīng)驗(yàn)性治療粒缺伴持續(xù)性發(fā)熱患者顯示良好的臨床療效和耐受性。

志謝：感謝以下專家在受試者管理及數(shù)據(jù)收集中作出貢獻(xiàn)：吳昊(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院血液科)，董孝媛(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院血液科)，薛勝利(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科)，張曉艷(江蘇省人民醫(yī)院血液科)。感謝正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司盧琴、單英及吳晨曦同志協(xié)助完成研究數(shù)據(jù)的整理與統(tǒng)計(jì)分析。