早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

張茹 徐發(fā)林 李文麗 秦璠玥 金心韞 張一 張晨 朱楚

（鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院新生兒科，河南鄭州 450052）

支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)主要并發(fā)癥，首次由Northway等［1］于1967年提出。隨著早產(chǎn)兒救治技術(shù)的提高，BPD的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒的生存質(zhì)量。BPD是由產(chǎn)前及生后多種危險(xiǎn)因素造成肺泡及肺血管發(fā)育障礙導(dǎo)致［2］，主要表現(xiàn)為氧氣和呼吸機(jī)依賴，目前臨床最大的困惑在于該病診斷時(shí)間較晚，尚缺少有效的干預(yù)方法。2018年美國國立兒童健康與人類發(fā)展研究所（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）修訂了更為細(xì)化的BPD定義，減少了舊標(biāo)準(zhǔn)診斷的假陽性病例，更滿足臨床實(shí)踐和科研需求［3-4］，但診斷時(shí)間仍相對(duì)較晚，即糾正胎齡（postmenstrual age，PMA）36周。目前已有較多BPD預(yù)測(cè)的相關(guān)研究［5-8］，但缺少依據(jù)新診斷標(biāo)準(zhǔn)的BPD預(yù)測(cè)模型，我國Ding等［9］聯(lián)合可溶性B7-H3（生后7 d）、白細(xì)胞介素18（生后14 d）、新生兒危重病例評(píng)分和臨床危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)BPD發(fā)生，但未進(jìn)行不同時(shí)間點(diǎn)的預(yù)測(cè)比較。本研究的目的是在NICHD的新診斷標(biāo)準(zhǔn)下構(gòu)建早產(chǎn)兒生后3、7、14 d的BPD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，為BPD高風(fēng)險(xiǎn)患兒的早期識(shí)別提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2019年7月至2021年4月于我院出生，生后24 h內(nèi)轉(zhuǎn)入我院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（neonatal intensive care unit，NICU），住 院 時(shí) 間≥14 d，胎齡（gestational age，GA）<32周，出生體重（birth weight，BW）<1 500 g的早產(chǎn)兒的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生14 d內(nèi)死亡，PMA 36周前轉(zhuǎn)院，因非肺實(shí)質(zhì)性疾病或非呼吸衰竭而死亡，家長放棄治療者；（2）合并復(fù)雜型先天性心臟病、遺傳代謝性疾病、膈疝或先天性呼吸系統(tǒng)畸形者；（3）臨床資料不全者。

該研究已獲得鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：2021-051-01）及患兒監(jiān)護(hù)人的知情同意。

1.2 分組

依據(jù)2018年NICHD修訂BPD定義［10］：GA<32周的早產(chǎn)兒，伴有影像學(xué)證實(shí)的持續(xù)性肺實(shí)質(zhì)病變，PMA 36周時(shí)至少連續(xù)3 d需要一定的呼吸支持和吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2）才能維持動(dòng)脈血氧飽和度為0.90～0.95。將研究對(duì)象分為BPD組和非BPD組兩組。

1.3 臨床資料收集

收集兩組早產(chǎn)兒的臨床資料。（1）早產(chǎn)兒一般情況：GA、BW、性別、胎次、胎數(shù)、受孕方式、出生方式、1 min Apgar評(píng)分、5 min Apgar評(píng)分、產(chǎn)房氣管插管、小于胎齡兒、窒息、Ⅲ～Ⅳ級(jí)呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）。（2）母孕期及分娩情況：孕期并發(fā)癥、急性絨毛膜羊膜炎、產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂、宮內(nèi)窘迫、胎膜早破、胎盤早剝、羊水污染情況。（3）生后3、7、14 d指標(biāo)：嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、胸片顯示間質(zhì)性肺炎、FiO2、呼吸支持模式、機(jī)械通氣累計(jì)時(shí)間、液體量、輸血、痰解脲支原體培養(yǎng)、肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）應(yīng)用、開始腸內(nèi)喂養(yǎng)日齡、并發(fā)癥［肺出血、有血流動(dòng)力學(xué)意義的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA）、藥物關(guān)閉動(dòng)脈導(dǎo)管、貧血、敗血癥、≥Ⅱ期壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）等］及治療情況。

窒息診斷標(biāo)準(zhǔn)為1 min Apgar評(píng)分≤7分［11］。急性絨毛膜羊膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)為產(chǎn)婦心率≥100次/min，發(fā)熱時(shí)體溫≥38℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥15×109/L，中性粒細(xì)胞≥90%，胎心率≥160次/min，產(chǎn)后胎盤或胎膜病理學(xué)檢查伴有炎性表現(xiàn)，且臍血或羊水細(xì)菌陽性［12］。產(chǎn)前硫酸鎂應(yīng)用方法為分娩前24 h內(nèi)使用硫酸鎂負(fù)荷劑量4 g靜脈滴注，持續(xù)時(shí)間>30 min［13］。肺出血臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為具有肺出血原發(fā)病和高危因素，口、鼻或氣管內(nèi)有非人為損傷性血性液體流出，而胃管內(nèi)無血性液體［14］。hsPDA診斷標(biāo)準(zhǔn)為動(dòng)脈導(dǎo)管內(nèi)徑>1.5 mm，伴有以下臨床表現(xiàn)之一：心臟雜音、心動(dòng)過速、呼吸增快、脈壓增大、低血壓、水沖脈、心臟擴(kuò)大［15］。藥物關(guān)閉動(dòng)脈導(dǎo)管采用口服布洛芬混懸液首劑10 mg/kg，第2、3劑均為5 mg/kg，每次間隔24 h［11］。余診斷標(biāo)準(zhǔn)均參考《實(shí)用新生兒學(xué)》第5版［11］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0軟件及MedCalc 19.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入logistic回歸分析，采用LR向前法逐步篩選出模型擬合優(yōu)度與自變量個(gè)數(shù)間達(dá)到最佳平衡的預(yù)測(cè)模型，進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)為0.05，刪除標(biāo)準(zhǔn)為0.10，依據(jù)提高模型預(yù)測(cè)能力的原則確定最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素，采用Enter法計(jì)算最終預(yù)測(cè)模型；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線計(jì)算各預(yù)測(cè)模型曲線下面積（area under the curve，AUC）、最佳截?cái)嘀?、靈敏度、特異度；模型間AUC比較采用DeLong et al方法。

2 結(jié)果

2.1 兩組早產(chǎn)兒一般情況、母孕期及分娩情況比較

最終共納入414例早產(chǎn)兒，其中BPD組98例（23.7%），非BPD組316例（76.3%）。BPD組GA、BW、1 min Apgar評(píng)分、5 min Apgar評(píng)分均低于非BPD組（P<0.05），試管嬰兒、產(chǎn)房氣管插管、小于胎齡兒、窒息、Ⅲ～Ⅳ級(jí)RDS、急性絨毛膜羊膜炎、產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂比例均高于非BPD組（P<0.05）。兩組間男性、第一胎、雙胎及以上、剖宮產(chǎn)出生、母孕期并發(fā)癥、宮內(nèi)窘迫、胎膜早破>18 h、胎盤早剝、羊水污染比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組早產(chǎn)兒一般情況、母孕期及分娩情況比較

2.2 兩組早產(chǎn)兒不同日齡實(shí)驗(yàn)室檢查、治療及并發(fā)癥比較

生后3、7、14 d BPD組FiO2、機(jī)械通氣累計(jì)時(shí)間，以及間質(zhì)性肺炎、hsPDA、藥物關(guān)閉動(dòng)脈導(dǎo)管、貧血比例大于非BPD組（P<0.05），兩組間呼吸支持模式差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。生后3 d BPD組液體量，以及應(yīng)用至少2劑PS、敗血癥、≥Ⅱ期NEC比例高于非BPD組（P<0.05），開始腸內(nèi)喂養(yǎng)比例低于非BPD組（P<0.05）。生后7 d、14 d BPD組輸血≥2次比例高于非BPD組（P<0.05）。見表2～4。

表2 早產(chǎn)兒生后3 d兩組實(shí)驗(yàn)室檢查、治療及并發(fā)癥比較

2.3 早產(chǎn)兒生后不同日齡發(fā)生BPD的最強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因素及其預(yù)測(cè)模型

經(jīng)logistic回歸分析結(jié)果顯示，BW、窒息、Ⅲ～Ⅳ級(jí)RDS、急性絨毛膜羊膜炎、間質(zhì)性肺炎、FiO2、呼吸支持模式是BPD發(fā)生的7個(gè)最強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因素，共同預(yù)測(cè)BPD發(fā)生的效果良好。不同日齡預(yù)測(cè)模型方程分別為：生后3 d logit（P3）=0.510-0.004×BW（g）+0.861×窒息（無=0，有=1）+1.873×Ⅲ～Ⅳ級(jí)RDS（無=0，有=1）+1.095×間質(zhì)性肺炎（無=0，有=1）+0.062×FiO2（%）；生后7 d logit（P7）=-2.049-0.004×BW（g）+0.686×窒息（無=0，有=1）+1.842×Ⅲ～Ⅳ級(jí)RDS（無=0，有=1）+0.906×急性絨毛膜羊膜炎（無=0，有=1）+0.506×間質(zhì)性肺炎（無=0，有=1）+0.116×FiO2（%）+0.816×呼吸支持模式（無=0，鼻導(dǎo)管=1，經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣=2，常頻機(jī)械通氣=3，高頻機(jī)械通氣=4）；生后14 d logit（P14）=-1.200-0.004×BW（g）+0.723×窒息（無=0，有=1）+2.081×Ⅲ～Ⅳ級(jí)RDS（無=0，有=1）+0.799×急性絨毛膜羊膜炎（無=0，有=1）+0.601×間質(zhì)性肺炎（無=0，有=1）+0.074×FiO2（%）+0.800×呼吸支持模式（無=0，鼻導(dǎo)管=1，經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣=2，常頻機(jī)械通氣=3，高頻機(jī)械通氣=4）。見表5～7。

表5 早產(chǎn)兒生后3 d發(fā)生BPD風(fēng)險(xiǎn)因素的logistic回歸分析結(jié)果

2.4 不同日齡各模型的ROC曲線分析

ROC曲線分析結(jié)果顯示：生后3、7、14 d風(fēng)險(xiǎn)模型預(yù)測(cè)BPD發(fā)生的AUC分別為0.832、0.876、0.880，生后7、14 d模型預(yù)測(cè)價(jià)值均高于3 d（分別Z=2.882、2.743，分別P=0.004、0.006），但7、14 d模型間預(yù)測(cè)價(jià)值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.376，P=0.707），見表8，圖1。

圖1 生后不同日齡模型預(yù)測(cè)BPD發(fā)生的ROC曲線

表8 生后不同日齡各模型的預(yù)測(cè)價(jià)值

表3 早產(chǎn)兒生后7 d兩組實(shí)驗(yàn)室檢查、治療及并發(fā)癥比較

表4 早產(chǎn)兒生后14 d兩組實(shí)驗(yàn)室檢查、治療及并發(fā)癥比較

表6 早產(chǎn)兒生后7 d發(fā)生BPD風(fēng)險(xiǎn)因素的logistic回歸分析結(jié)果

表7 早產(chǎn)兒生后14 d發(fā)生BPD風(fēng)險(xiǎn)因素的logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

BPD的新舊診斷標(biāo)準(zhǔn)中診斷時(shí)間均相對(duì)較晚，即生后28 d或PMA 36周，不利于臨床上BPD的防治。BPD與產(chǎn)前及生后多種因素有關(guān)，因此其高危因素及早期預(yù)測(cè)是臨床研究的熱點(diǎn)，但目前研究多遵循舊診斷標(biāo)準(zhǔn)［5-8］。本研究在NICHD的新診斷標(biāo)準(zhǔn)下探討B(tài)PD的高危因素，建立生后早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，評(píng)估預(yù)測(cè)模型是否可以早期預(yù)測(cè)BPD發(fā)生。

GA<32周、BW<1 500 g的早產(chǎn)兒具有較高的BPD發(fā)生率。任艷麗等［16］研究顯示GA<32周早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率為23.2%。Tapia等［17］對(duì)1 825例極低出生體重兒的研究顯示BPD發(fā)生率為24.4%。本研究同樣納入GA<32周、BW<1 500 g的早產(chǎn)兒，BPD發(fā)生率為23.7%，與國內(nèi)外近年研究結(jié)果相近［16-17］。

國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為BPD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素包括GA、BW、性別、氣管插管、最高吸入氧體積分?jǐn)?shù)≥400 mL/L、輸血等［16］。Tapia等［17］發(fā)現(xiàn)需要PS、機(jī)械通氣、PDA、晚發(fā)型敗血癥、NEC是BPD的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示絨毛膜羊膜炎與BPD高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［18］。Kim等［19］認(rèn)為生后第7天間質(zhì)性肺炎可以預(yù)測(cè)BPD。上述因素在本研究兩組患兒間存在顯著差異。Glaser等［20］認(rèn)為解脲支原體篩查（臍血、咽拭子）陽性與BPD發(fā)生無關(guān)。陳瑛等［21］認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞增多癥對(duì)預(yù)測(cè)BPD的發(fā)生有一定價(jià)值，本研究未發(fā)現(xiàn)兩組間痰解脲支原體培養(yǎng)陽性比例及嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)存在差異。

本研究采用2018年的新診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)早產(chǎn)兒生后不同日齡開發(fā)了BPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。最終7個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)納入方程，包括BW、窒息、Ⅲ～Ⅳ級(jí)RDS、急性絨毛膜羊膜炎、間質(zhì)性肺炎、FiO2和呼吸支持模式。Laughon等［8］通過對(duì)17家中心3 629名早產(chǎn)兒生后不同時(shí)期BPD的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，開發(fā)了一種基于網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測(cè)工具，納入GA、BW、種族、性別、呼吸支持模式5個(gè)協(xié)變量，發(fā)現(xiàn)隨生后日齡增大，模型預(yù)測(cè)能力逐步增強(qiáng)，28 d時(shí)AUC最大，達(dá)0.854。本研究模型在生后7 d、14 d預(yù)測(cè)能力更大，AUC為0.876、0.880。生后28 d屬于早產(chǎn)兒晚期階段［11］，本研究的目的是早期預(yù)測(cè)以早期預(yù)防BPD發(fā)生，故未對(duì)生后28 d作研究。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)GA對(duì)BPD的預(yù)測(cè)能力較弱，未發(fā)現(xiàn)性別的預(yù)測(cè)價(jià)值，可能與采用2018年新的診斷標(biāo)準(zhǔn)或樣本量較少有關(guān)。

綜上，對(duì)于GA<32周，BW<1 500 g的早產(chǎn)兒，BW、窒息、Ⅲ～Ⅳ級(jí)RDS、急性絨毛膜羊膜炎、間質(zhì)性肺炎、FiO2和呼吸支持模式是BPD發(fā)生的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，可用于模型的構(gòu)建，生后7 d、14 d模型可有效預(yù)測(cè)BPD的發(fā)生。本研究屬于單中心研究，且樣本量有限，有必要開展多中心臨床研究對(duì)模型進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突