振幅整合腦電圖聯(lián)合頭顱磁共振定量指標(biāo)對(duì)中晚期早產(chǎn)兒近期神經(jīng)發(fā)育預(yù)測(cè)價(jià)值的前瞻性研究

申璐 陶名玉 史雨璇 尹靜 殷其改

（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院新生兒科，江蘇連云港 222002）

據(jù)統(tǒng)計(jì)每年約有1 500萬早產(chǎn)兒出生，全球早產(chǎn)兒發(fā)生率約11.1%［1-3］，我國(guó)早產(chǎn)兒發(fā)生率約7.8%［4］。隨著新生兒科診療水平的不斷發(fā)展，早產(chǎn)兒的存活率顯著提高，但其神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后如腦性癱瘓、智力障礙、認(rèn)知缺陷、發(fā)育遲緩等的發(fā)生率并沒有顯著下降［5-6］。如何早期評(píng)估早產(chǎn)兒腦發(fā)育成熟度并識(shí)別腦損傷，這對(duì)改善早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)局具有重要意義。已有文獻(xiàn)顯示振幅整合腦電圖（amplitude-integrated electroencephalogram，aEEG）可用于預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局［7-9］。同時(shí)隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，臨床醫(yī)生不僅關(guān)注早產(chǎn)兒頭顱磁共振成像（cranial magnetic resonance imaging，cMRI）上宏觀的腦損傷與神經(jīng)發(fā)育的關(guān)系，還證實(shí)了cMRI上微觀結(jié)構(gòu)的改變也可影響早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局［10-11］。Kidokoro等［12］研究表明較小的雙頂徑（biparietal width，BPW）與認(rèn)知發(fā)育遲緩有關(guān)。Hüning等［13］研究表明兩半球間距（interhemispheric distance，IHD）可以預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒2歲時(shí)的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局。但目前無論是aEEG還是cMRI與神經(jīng)發(fā)育預(yù)后的研究都主要集中于具有明確腦損傷的早產(chǎn)兒，而對(duì)于在顱腦超聲、常規(guī)cMRI顯示無異常，臨床又無腦病表現(xiàn)的早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育預(yù)后的研究相對(duì)較少，且Kidokoro等［12］、Hüning等［13］研究對(duì)象均為胎齡較小的早期早產(chǎn)兒，故本研究以無顱內(nèi)出血、腦白質(zhì)損傷等神經(jīng)系統(tǒng)高風(fēng)險(xiǎn)的中晚期早產(chǎn)兒為研究對(duì)象，探討生后早期aEEG、IHD和BPW與中晚期早產(chǎn)兒近期神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

前瞻性收集2018年9月至2020年4月我院產(chǎn)科分娩并直接轉(zhuǎn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房救治的104例中晚期早產(chǎn)兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胎齡（gestational age，GA）為32+0～36+6周；（2）孕期在我院產(chǎn)科進(jìn)行規(guī)律產(chǎn)檢；（3）孕母及早產(chǎn)兒臨床資料完整；（4）早產(chǎn)兒在生后72 h內(nèi)完成aEEG檢查；（5）早產(chǎn)兒在矯正胎齡37周時(shí)完成cMRI檢查；（6）早產(chǎn)兒在矯正月齡1、3、6月齡時(shí)均在我院兒童保健門診進(jìn)行生長(zhǎng)發(fā)育評(píng)估并接受相關(guān)指導(dǎo)，且資料保存完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在先天畸形；（2）患有遺傳代謝性疾?。唬?）存在窒息、驚厥、缺氧缺血性腦病、膽紅素腦病、小于胎齡兒、低血糖等導(dǎo)致腦功能異常的高危因素；（4）顱腦超聲或cMRI檢查存在顱內(nèi)出血、腦白質(zhì)異常等腦損傷；（5）死亡或未達(dá)臨床出院標(biāo)準(zhǔn)而家長(zhǎng)放棄治療。此研究取得了患兒家長(zhǎng)的知情同意，并通過了我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（KY20181102001）。

1.2 資料收集

收集早產(chǎn)兒及其母親的臨床資料：性別、出生方式、GA、出生體重（birth weight，BW）、頭圍、氧療時(shí)間、受孕方式、產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素情況、濕肺、呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、肺炎、高膽紅素血癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。╮etinopathy of prematurity，ROP）、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、妊娠糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）、妊娠高血壓（gestational hypertension，GH）、胎膜早破、胎盤早剝、前置胎盤。其中當(dāng)中晚期早產(chǎn)兒的膽紅素水平達(dá)到光療標(biāo)準(zhǔn)［14］時(shí)即診斷為高膽紅素血癥，其余診斷標(biāo)準(zhǔn)采用第4版《實(shí)用新生兒學(xué)》［15］、《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)》［16］。

1.3 aEEG監(jiān)測(cè)及評(píng)估

早產(chǎn)兒在生后72 h內(nèi)均使用美國(guó)Nicolet Monitor機(jī)器完成aEEG檢查。采用帽狀電極對(duì)非鎮(zhèn)靜狀態(tài)下的中晚期早產(chǎn)兒進(jìn)行腦電信號(hào)采集，電極安放位置為雙側(cè)中央?yún)^(qū)及顳區(qū)，相當(dāng)于國(guó)際10～20電極安放系統(tǒng)電極位置的F3、F4、C3、C4、P3、P4、T3、T4、REF、GND，其中REF為參考電極，GND為接地電極。采用雙通道進(jìn)行aEEG的記錄（C3～F3、C4～F4、C3～P3、C4～P4），與此同時(shí)記錄原始腦電圖信號(hào)，并對(duì)記錄過程中的臨床及護(hù)理事件進(jìn)行標(biāo)記，連續(xù)監(jiān)測(cè)時(shí)間至少240 min。采用Naqeeb分類法［17］對(duì)aEEG進(jìn)行評(píng)估：（1）正常：aEEG的上邊界（upper margin amplitude，UMA）>10μV，下邊界（lower margin amplitude，LMA）>5μV；（2）輕 度 異 常：UMA>10μV，LMA≤5μV；（3）重 度 異 常：UMA≤10μV，LMA<5μV。在本研究中（1）為正常，將（2）（3）歸為異常。同時(shí)根據(jù)Hellstr?m-Westas等［18］所定義的睡眠-覺醒周期（sleep-wake cycling，SWC）的成熟性進(jìn)行aEEG的評(píng)估，即成熟的SWC是指腦電圖的寬度和窄帶交替出現(xiàn)，呈現(xiàn)正弦樣變化，且周期持續(xù)時(shí)間在20 min以上。

1.4 MRI檢查

采用美國(guó)GE（Signa HDxt）1.5 T儀器在早產(chǎn)兒矯正胎齡37周時(shí)進(jìn)行cMRI檢查。MRI掃描參數(shù)：T2快速自旋回波（fast spin echo，F(xiàn)SE）序列，脈沖間隔重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）=3 000 ms，回波時(shí)間（echo time，TE）=85 ms；T1加權(quán)成像（T1-weighted imaging，T1WI）序列參數(shù)：TR=1 750 ms，TE=24 ms，掃描視野（field of view，F(xiàn)OV）=24 cm，層厚5 mm，無間距；T2加權(quán)成像（T2-weighted imaging，T2WI）序列參數(shù)：TR=8 500 ms，TE=155 ms，F(xiàn)OV=24 cm，層 厚5 mm，無間距。選取在T2冠狀位以雙側(cè)耳蝸基底為標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量BPW和IHD值（圖1）。所有早產(chǎn)兒在cMRI檢查前30 min予靜脈注射苯巴比妥鈉（5 mg/kg），并用棉被將其包裹，待患兒處于睡眠狀態(tài)時(shí)進(jìn)行檢查。

圖1 cMRI測(cè)量示意圖

1.5 神經(jīng)發(fā)育評(píng)估及分組

所有早產(chǎn)兒在矯正月齡6月齡時(shí)在我院兒童保健門診由接受過0～6歲兒童發(fā)育篩查測(cè)驗(yàn)（Developmental Screening Test for Child Under Six，DST）專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)生進(jìn)行神經(jīng)發(fā)育評(píng)估。DST是上海復(fù)旦附屬兒童醫(yī)院參考國(guó)內(nèi)外各種發(fā)育評(píng)估方法并結(jié)合我國(guó)國(guó)情制定的神經(jīng)發(fā)育篩查量表［19］，該量表具有操作簡(jiǎn)便、耗時(shí)短等優(yōu)勢(shì)。DST包括三大方面的內(nèi)容，共120個(gè)項(xiàng)目，其中社會(huì)適應(yīng)能區(qū)和運(yùn)動(dòng)能區(qū)各有30個(gè)項(xiàng)目，智力能區(qū)為60個(gè)項(xiàng)目。DST包括29個(gè)年齡組，對(duì)0～96月齡的生長(zhǎng)發(fā)育情況進(jìn)行了定義，但是該方法只適用于0～72月齡的兒童，主要是為了發(fā)育水平超過同齡的兒童也能得到合理的評(píng)估。DST測(cè)試結(jié)果以智力指數(shù)（mental index，MI）和發(fā)育商（development quotient，DQ）表示。MI反映智力能區(qū)的發(fā)育水平；DQ用于反映三個(gè)能區(qū)的總體發(fā)育水平。3歲以下兒童根據(jù)DQ將其分為3個(gè)等級(jí)［20］：<70分為異常，70～84分為可疑，≥85分為正常。在本研究中將DQ≥85為DST正常組，DQ<85為DST異常組。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)及四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用兩樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)、連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。對(duì)單因素P<0.05的變量進(jìn)行二元logistic回歸分析。采用Pearson相關(guān)探討IHD、BPW和DQ之間的關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組早產(chǎn)兒及其母親一般資料比較

2018年9月至2020年4月間新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房共收治中晚期早產(chǎn)兒546例，其中在生后72 h內(nèi)完成aEEG檢查者共137例；矯正胎齡37周時(shí)完成cMRI共353例，矯正月齡6月齡完成DST者共179例。最終共納入104例，其中DST正常組78例（75.0%），異常組26例（25.0%）。兩組患兒在GA、BW、頭圍、氧療時(shí)間、性別、出生方式，以及孕母受孕方式、產(chǎn)前是否使用糖皮質(zhì)激素、妊娠期并發(fā)癥方面的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患兒濕肺、RDS、BPD、肺炎、高膽紅素血癥、ROP、NEC的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組早產(chǎn)兒臨床資料及母親孕期并發(fā)癥比較

2.2 aEEG與DST得分的關(guān)系

DST異常組aEEG正常率、SWC成熟率低于DST正常組（P<0.05），見表2。

表2 兩組早產(chǎn)兒aEEG、IHD、BPW比較

2.3 cMRI定量指標(biāo)IHD、BPW與DST的關(guān)系

與DST正常組相比，DST異常組IHD較大，BPW較?。≒<0.05），見表2。同時(shí)對(duì)IHD、BPW與DQ值的關(guān)系行進(jìn)一步探討，發(fā)現(xiàn)IHD與DQ值存在負(fù)相關(guān)（r=-0.353，P<0.001）；BPW與DQ值存在正相關(guān)（r=0.594，P<0.001），見圖2。

圖2 IHD、BPW與DQ的關(guān)系

2.4 多因素分析

采用二元logistic回歸分析對(duì)上述P<0.05的變量進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示較大的IHD、不成熟的SWC、aEEG異常是DST異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（分別OR=2.394、14.667、4.793，P<0.05）；較大的BPW是DST異常的獨(dú)立保護(hù)因素（OR=0.822，P<0.05）。見表3。

表3 不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的多因素logistic回歸分析

3 討論

目前針對(duì)非神經(jīng)系統(tǒng)高風(fēng)險(xiǎn)早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的研究報(bào)道相對(duì)較少，尤其是將常規(guī)cMRI定量指標(biāo)IHD、BPW與神經(jīng)發(fā)育測(cè)試結(jié)合起來去評(píng)估早產(chǎn)兒腦發(fā)育的研究更少；同時(shí)aEEG的研究也主要集中于存在缺氧缺血性腦病、顱內(nèi)出血、新生兒高膽紅素血癥、新生兒低血糖、新生兒驚厥的早產(chǎn)兒，針對(duì)出生時(shí)無高危因素的正常早產(chǎn)兒腦發(fā)育與神經(jīng)發(fā)育預(yù)后關(guān)系的研究較少。因此本研究將兩者聯(lián)合起來評(píng)估中晚期早產(chǎn)兒腦發(fā)育的成熟度，同時(shí)探討aEEG與IHD、BPW對(duì)早產(chǎn)兒近期神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。對(duì)早產(chǎn)兒aEEG的評(píng)估多采用Burdjalov量表［21］，但本研究對(duì)象為無神經(jīng)系統(tǒng)高風(fēng)險(xiǎn)的中晚期早產(chǎn)兒，其aEEG的差異主要體現(xiàn)在UMA、LMA和SWC，故對(duì)aEEG的評(píng)估采用Naqeeb分類法［17］和Hellstr?m-Westas等［18］所定義的SWC成熟性。同時(shí)結(jié)合我院兒童保健科的實(shí)際情況對(duì)神經(jīng)發(fā)育的隨訪采用的是DST法。

本研究中DST異常組aEEG正常率、SWC成熟率均低于DST正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素logistic回歸分析顯示：不成熟的SWC、異常的aEEG均是DST異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此可以說明aEEG可用來預(yù)測(cè)健康早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育預(yù)后，這一結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道［22-24］相一致。Wikstr?m等［22］對(duì)GA<30周且無腦損傷表現(xiàn)的早產(chǎn)兒進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，生后24 h內(nèi)aEEG的結(jié)果與2歲時(shí)采用Bayley評(píng)估早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育預(yù)后的一致性高達(dá)75%～80%。El Ters等［23］研究表明缺乏SWC新生兒，其生后可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知發(fā)育遲緩。El-Dib等［24］研究發(fā)現(xiàn)具備成熟SWC的早產(chǎn)兒其生后9月齡和18月齡的Bayley評(píng)估神經(jīng)發(fā)育的得分均較高。

本研究中DST異常組IHD大于DST正常組，BPW小于DST正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)較大的IHD是DST異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；較大的BPW是DST異常的獨(dú)立保護(hù)因素。Kidokoro等［12］對(duì)早產(chǎn)兒BPW、IHD與神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的關(guān)系進(jìn)行隨訪研究發(fā)現(xiàn)，較小的BPW與采用Bayley評(píng)估的2歲時(shí)的認(rèn)知發(fā)育遲緩有關(guān)。Hüning等［13］對(duì)GA<32周的早產(chǎn)兒研究發(fā)現(xiàn)IHD可以預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒2歲時(shí)的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局。研究顯示GA<32周、BW≤1 500 g的早產(chǎn)兒BPW與其矯正月齡24月齡時(shí)的神經(jīng)發(fā)育預(yù)后相關(guān)［25-26］。本研究結(jié)果與上述既往研究結(jié)果相似。BPW主要反映腦白質(zhì)的體積，也同時(shí)反映了腦體積的絕對(duì)大??；IHD反映腦灰質(zhì)的發(fā)育情況，代表相對(duì)于頭圍腦生長(zhǎng)受限的程度。通過這些定量指標(biāo)進(jìn)行大腦生長(zhǎng)發(fā)育的評(píng)估，可以擴(kuò)大對(duì)大腦結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步分析，并進(jìn)一步明確大腦結(jié)構(gòu)對(duì)其功能的影響。但目前尚沒有明確的界限表明不同胎齡的早產(chǎn)兒其IHD、BPW的參考值，因此還需要多中心、大樣本的研究。

早產(chǎn)兒作為不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的高危人群，對(duì)其早期進(jìn)行神經(jīng)發(fā)育的評(píng)估及隨訪至關(guān)重要，臨床上通過各種評(píng)估手段發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒出現(xiàn)偏離正常水平的情況時(shí)，給予正確的指導(dǎo)，進(jìn)行正規(guī)體能訓(xùn)練和智力培訓(xùn)，可以降低不可逆腦損傷的發(fā)生率，從而改善神經(jīng)發(fā)育預(yù)后，提高生存質(zhì)量。本研究以臨床上無腦損傷表現(xiàn)的健康早產(chǎn)兒為研究對(duì)象，探討其生后72 h內(nèi)aEEG、矯正胎齡37周時(shí)cMRI定量指標(biāo)IHD、BPW與矯正月齡6月齡時(shí)DST的關(guān)系，結(jié)果顯示aEEG、IHD、BPW均可作為早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的預(yù)測(cè)指標(biāo)。但是目前臨床上關(guān)于健康早產(chǎn)兒其神經(jīng)發(fā)育結(jié)局預(yù)測(cè)因子的研究較少，且研究IHD、BPW與神經(jīng)發(fā)育預(yù)后關(guān)系的研究更少，因此還需要大樣本、多中心的重復(fù)研究來明確IHD、BPW、aEEG與早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的關(guān)系，以便最大限度地利用其潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值，以達(dá)到最大程度改善早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育預(yù)后的目的。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。