羅紅霉素氨溴索治療下呼吸道細(xì)菌性感染療效和安全性

佘君 白春學(xué)* 焦深山 劉錦 郭忠良 劉冬明 高俊珍 盧慧宇楊青茹 李靜麗 毛毅敏0 楊紅忠 聶秀紅 黃天霞

1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸和危重癥醫(yī)學(xué)科,上海 200032;2南昌市第三醫(yī)院呼吸和危重癥醫(yī)學(xué)科 330009;3錦州市中心醫(yī)院呼吸科 121001;4同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海東方醫(yī)院呼吸科 200120;5萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院呼吸二科 337000;6內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸和危重癥醫(yī)學(xué)科,呼和浩特 010050;7泰州市人民醫(yī)院呼吸科 225300;8徐州市中心醫(yī)院呼吸和危重癥醫(yī)學(xué)科 221009;9首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院呼吸和危重癥醫(yī)學(xué)科 100038;10河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸和危重癥醫(yī)學(xué)科,洛陽(yáng) 471003;11長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院呼吸和危重癥醫(yī)學(xué)科 410004;12首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院呼吸和危重癥醫(yī)學(xué)科,北京 100053;13南寧市第一人民醫(yī)院呼吸科530022

羅紅霉素為新一代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,抗菌譜和抗菌活性與紅霉素相似,但半衰期較紅霉素長(zhǎng),胃腸道不良反應(yīng)輕微;氨溴索為臨床上常用的黏液溶解性祛痰藥,療效好,安全性高[1-3]。臨床上常將二者的聯(lián)合用藥方案用于呼吸道感染的治療,且與單獨(dú)用藥相比,聯(lián)合用藥取得的臨床療效更顯著[3-8]。羅紅霉素氨溴索片是由羅紅霉素和氨溴索組成、集抗感染與化痰療效于一體的復(fù)方制劑,現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)表明,該復(fù)方制劑在藥代動(dòng)力學(xué)上與二者聯(lián)合用藥無(wú)明顯差異[2]。本研究擬招募急性支氣管炎和慢性支氣管炎急性發(fā)作患者,比較羅紅霉素氨溴索片在急性支氣管炎和慢性支氣管炎急性發(fā)作治療中的有效性和安全性,為該復(fù)方制劑的臨床應(yīng)用提供有力證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究是一項(xiàng)前瞻性多中心的臨床研究,對(duì)2017年10月30日至2019年3月7日在我國(guó)20家臨床試驗(yàn)中心(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、上海市東方醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院、河南省人民醫(yī)院、河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院、內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院、萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院、徐州市中心醫(yī)院、泰州市人民醫(yī)院、南寧市第一人民醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、錦州市中心醫(yī)院、南昌市第三醫(yī)院、重慶市人民醫(yī)院、嘉興市第一醫(yī)院、內(nèi)江市第一人民醫(yī)院、石家莊市第一醫(yī)院)收集到的591例患者病例開(kāi)展臨床研究,組長(zhǎng)單位是復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院,本研究分為急性支氣管炎組和慢性支氣管炎急性發(fā)作組。急性支氣管炎是由病原微生物導(dǎo)致的支氣管黏膜炎癥,多累及氣管、支氣管,臨床以咳嗽伴支氣管分泌物增多為特征。慢性支氣管炎是指氣管、支氣管黏膜及周?chē)M織的慢性非特異性炎癥,分為急性發(fā)作期、慢性遷延期和緩解期[9-10]。慢性支氣管炎急性發(fā)作期患者的癥狀嚴(yán)重,并可誘發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥,需要給予及時(shí)治療[11-12]。本研究嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言的人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則,研究方案經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院及各中心倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(GC861705),所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 招募患者均根據(jù)臨床癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和胸部X線檢查確診符合急性細(xì)菌性下呼吸道感染(急性支氣管炎與慢性支氣管炎急性發(fā)作)且需要進(jìn)行抗菌藥物治療,同時(shí)伴有痰液黏稠不易咳出。(1)年齡18～75歲,性別不限;(2)發(fā)熱(口溫)≥38.0℃、膿性痰或白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞10×109/L;(3)有痰液黏稠;(4)未接受抗生素治療;(5)未用過(guò)祛痰藥。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)參加過(guò)本研究或其他藥物研究;(2)已使用本研究藥物成分的同類(lèi)藥物(如羅紅霉素、鹽酸氨溴索、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素);(3)同類(lèi)藥物過(guò)敏;(4)服用麥角生物堿類(lèi)藥物;(5)需要靜脈用抗菌藥;(6)不宜胃腸道給藥;(7)妊娠期和哺乳期;(8)患有可能影響治療評(píng)估的呼吸系統(tǒng)疾病,如:支氣管擴(kuò)張、已知或疑似活動(dòng)性肺結(jié)核、肺膿腫、嚴(yán)重的慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、呼吸衰竭等;(9)肝腎功能異常;(10)患有惡性腫瘤或嚴(yán)重的肝、腎、心血管、血液系統(tǒng)疾病;(11)患有嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或?qū)е聼o(wú)力咳痰的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病;(12)患有嚴(yán)重的情緒或精神障礙不能配合;(13)有酗酒或藥物濫用史。

1.4 治療方法 根據(jù) 《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》,本研究患者接受羅紅霉素氨溴索片(含羅紅霉素150 mg,鹽酸氨溴索30 mg)治療,從研究第2天開(kāi)始,每日早、晚各1次,每次1片,飯前服用,沒(méi)有合并使用抗菌藥、止咳藥等其他影響療效評(píng)估的藥物,治療時(shí)間按照說(shuō)明書(shū)中的療程時(shí)間,定為5～10 d。超過(guò)時(shí)間未服藥則當(dāng)日不補(bǔ)服。藥物由山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司提供,批號(hào)及有效期:617065065(有效期至2019-06-23),617115065 (有效期至2019-11-22)。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 抗菌療效 按衛(wèi)生部藥政司抗菌藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則進(jìn)行抗菌療效評(píng)定:痊愈(癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常)、顯效(病情明顯好轉(zhuǎn),但上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未恢復(fù)正常)、好轉(zhuǎn)(病情有所好轉(zhuǎn),但不夠明顯)和無(wú)效 (用藥72 h后,病情無(wú)明顯進(jìn)步或有加重者)。按照公式有效率(%)=100× (痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)進(jìn)行抗菌有效率的計(jì)算。

1.5.2 細(xì)菌學(xué)評(píng)價(jià) 細(xì)菌學(xué)療效以清除率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。細(xì)菌學(xué)療效的分類(lèi)包括清除(治療后的痰標(biāo)本未培養(yǎng)出原感染的致病菌)、假定清除(對(duì)于臨床療效為治愈的患者,某些疾病癥狀體征的消失使得痰標(biāo)本無(wú)法獲取,或者獲取標(biāo)本的方法對(duì)于康復(fù)的患者而言侵襲性過(guò)強(qiáng),則認(rèn)為細(xì)菌學(xué)結(jié)果為假定清除)、未清除(治療后的痰標(biāo)本培養(yǎng)中仍然培養(yǎng)出原感染的致病菌)、假定未清除(對(duì)于被判斷為臨床無(wú)效的患者,其培養(yǎng)未做或不可能做的情況下,可假定致病菌未清除)和其他(包括菌群交替、二重感染、復(fù)發(fā)、定植等)。按照公式清除率 (%)=100× (清除例數(shù)+假定清除例數(shù))/總例數(shù)進(jìn)行細(xì)菌清除率的計(jì)算。

1.5.3 祛痰療效 根據(jù)治療后祛痰相關(guān)癥狀的總積分(排痰難易程度、痰液性狀、痰黏度3項(xiàng)積分之和)改善率,祛痰療效可分為臨床控制(總積分改善率≥75%)、顯效(50%≤總積分改善率＜75%)、好轉(zhuǎn)(25%≤總積分改善率＜50%)和無(wú)效(總積分改善率＜25%)。按照公式有效率(%)=100×(臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)進(jìn)行祛痰有效率的計(jì)算。

1.6 安全性評(píng)價(jià) 監(jiān)測(cè)治療期間與研究藥物相關(guān)的不良事件,即在首次服藥之后發(fā)生或在首次服藥之前發(fā)生、但服藥后加重的不良事件。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用PEMS 3.2軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以表示,組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用Kaplan-Meier方法估計(jì)并繪制生存曲線圖。

2 結(jié)果

2.1 2組基礎(chǔ)資料比較 20家研究中心最終591例受試者納入研究分析(圖1)。男235例,女356例,年齡(43.67±14.66)歲,年齡范圍為18～74歲,按癥狀分為急性支氣管炎組550例,慢性支氣管炎急性發(fā)作組41例,2 組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、吸煙史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＞0.05),見(jiàn)表1。

表1 2組基線資料比較

圖1 研究對(duì)象篩選流程圖

2.2 2組臨床癥狀比較 2組患者體溫分布、咳嗽性質(zhì)、咳嗽程度、咳痰性狀、排痰難易程度、是否有喘息等臨床癥狀,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05),見(jiàn)表2。

表2 2組臨床癥狀比較[例(%)]

2.3 抗菌療效 急性支氣管炎組的抗菌療效中,痊愈、顯效和無(wú)效的等級(jí)資料比較高于慢性支氣管炎急性發(fā)作組,總的抗菌療效(痊愈+顯效)比例也高于慢性支氣管炎急性發(fā)作組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),見(jiàn)表3。

表3 2組抗菌療效比較[例(%)]

2.4 細(xì)菌學(xué)評(píng)價(jià) 57例患者進(jìn)行了基線藥物敏感試驗(yàn)。急性支氣管炎組52例,慢性支氣管炎急性發(fā)作組5 例。2 組的細(xì)菌清除率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),見(jiàn)表4。清除和假定清除的細(xì)菌為肺炎克雷伯菌、甲型鏈球菌、奈瑟球菌和金黃色葡萄球菌;未清除和假定未清除的細(xì)菌為肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、奈瑟球菌和金黃色葡萄球菌。

表4 2組細(xì)菌清除率比較[例(%)]

2.5 2組祛痰療效比較 急性支氣管炎組的祛痰療效中,臨床控制、顯效和無(wú)效的等級(jí)資料比較高于慢性支氣管炎急性發(fā)作組,總的祛痰療效(臨床控制+顯效)比例也高于慢性支氣管炎急性發(fā)作組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),見(jiàn)表5。

表5 2組祛痰療效比較[例(%)]

2.6 2組不良事件發(fā)生率的比較 591例患者中,有53例在治療期發(fā)生與研究藥物相關(guān)的不良事件,發(fā)生率為9.0% (53/591),其中,急性支氣管炎組的不良事件發(fā)生率為8.8% (49/550),慢性支氣管炎急性發(fā)作組的不良事件發(fā)生率為9.3% (4/41),2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。不良事件主要發(fā)生在消化系統(tǒng),包括腹瀉、胃腸疾病、腹部不適、腹痛、口干、胃食管反流、排便異常;其次是化驗(yàn)指標(biāo)異常,包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血膽紅素升高、血肌酐異常;神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為頭暈;皮膚和皮下組織表現(xiàn)為瘙癢和皮疹;所有不良事件給予停藥處理后均可緩解,見(jiàn)表6。

表6 2組不良事件發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

下呼吸道感染是影響全球發(fā)病率和病死率的重要疾病,包括急性支氣管炎、肺炎和慢性肺病(如慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張)的急性加重[13-14]。下呼吸道感染的病原體包括細(xì)菌、病毒、支原體和衣原體等,其中細(xì)菌通常是導(dǎo)致此類(lèi)疾病最常見(jiàn)的病原體[15]。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素對(duì)上述多數(shù)病原體有較強(qiáng)的抑制活性,因此被作為治療下呼吸道感染的常用藥物[16-18]。除抗菌活性外,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素還被證明具有免疫調(diào)節(jié)作用,如抑制中性粒細(xì)胞產(chǎn)生中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和炎癥細(xì)胞因子IL-8,進(jìn)一步佐證了其用于治療炎性疾病的臨床價(jià)值[19-21]。羅紅霉素作為廣譜的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,具有較強(qiáng)的抗菌作用和免疫調(diào)節(jié)作用,在臨床上常被用于呼吸道感染的治療[1,22-24]。

在抗感染治療的基礎(chǔ)上,輔以祛痰藥物是改善呼吸道癥狀和疾病轉(zhuǎn)歸的重要措施。氨溴索是目前臨床上常用的祛痰藥物,可通過(guò)使酸性多糖纖維解聚降低痰液黏度,同時(shí)促進(jìn)纖毛運(yùn)動(dòng),加速痰液排出[25]。此外,氨溴索還具有刺激呼吸道表面活性劑分泌、抗炎和抗氧化等作用[25-26]。自1978年以來(lái),氨溴索廣泛用于急慢性呼吸道疾病的治療,其與抗生素的聯(lián)合使用在呼吸道感染治療中取得了良好的療效,并且有研究表明,氨溴索可以提高抗生素在肺部的濃度從而與抗生素協(xié)同作用[26-29]。羅紅霉素與氨溴索的聯(lián)合用藥方案在支氣管擴(kuò)張等疾病中已被報(bào)道具有良好的療效。本研究進(jìn)一步分析并比較了羅紅霉素氨溴索片治療急性支氣管炎和慢性支氣管炎急性發(fā)作的有效性和安全性。

本研究首先評(píng)估了羅紅霉素氨溴索片對(duì)不同疾病治療組的抗菌療效和祛痰療效。在接受5～10 d的羅紅霉素氨溴索片治療后,2組患者的癥狀體征及檢查均有較大改善。急性支氣管炎組的抗菌有效率為90.2% (496/550),祛痰有效率為93.8%(516/550),與慢性支氣管炎急性發(fā)作組的抗菌有效率為75.6% (31/41),祛痰有效率為63.4% (26/41)2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。因此羅紅霉素氨溴索片治療急性支氣管炎的臨床綜合療效優(yōu)于慢性支氣管炎急性發(fā)作,這可能與慢性支氣管炎急性發(fā)作患者伴有肺部基礎(chǔ)疾病有關(guān)。

既往文獻(xiàn)報(bào)道表明,羅紅霉素作為新一代的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物,安全性較好,最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)(如腹瀉、腹脹、便秘等),此外還有皮膚過(guò)敏反應(yīng)等[30]。氨溴索在成年急慢性肺部疾病患者中的安全性和耐受性良好,最常見(jiàn)的不良事件亦為胃腸道紊亂[25]。本研究監(jiān)測(cè)了治療期間與羅紅霉素氨溴索片有關(guān)的不良事件。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明,在治療期間,共計(jì)9.0% (53/591)患者發(fā)生藥物不良事件,涉及消化系統(tǒng)、血液檢查和皮膚及皮下組織等。其中,急性支氣管炎組的不良事件發(fā)生率為8.8%(49/550),慢性支氣管炎急性發(fā)作組的不良事件發(fā)生率為9.3% (4/41),2組均以消化系統(tǒng)不良事件為主,且在給予停藥處理后癥狀可緩解。

綜上所述,本研究是一項(xiàng)多中心評(píng)價(jià)羅紅霉素氨溴索片治療下呼吸道細(xì)菌性感染的療效和安全性的臨床研究。研究結(jié)果顯示,羅紅霉素氨溴索片對(duì)急性支氣管炎和慢性支氣管炎急性發(fā)作均有臨床治療效果,且對(duì)急性支氣管炎的療效顯著優(yōu)于慢性支氣管炎急性發(fā)作。同時(shí),羅紅霉素氨溴索片治療上述兩種疾病的安全性較好,為臨床進(jìn)一步推廣提供了有利證據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

致謝感謝南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院程遠(yuǎn)雄教授、河南省人民醫(yī)院張曉菊教授、嘉興市第一醫(yī)院呂曉東教授、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院魏立平教授、內(nèi)江市第一人民醫(yī)院李先華教授、石家莊市第一醫(yī)院史金英教授、重慶市人民醫(yī)院黃勇教授的參與