艾迪注射液聯(lián)合PP方案治療Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究

蒙沖 陳永倖 謝甜

1海南省人民醫(yī)院 海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院內(nèi)科,?？?570311;2海南省人民醫(yī)院 海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,海口570311

原發(fā)性肺癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一,2018年中國肺癌新發(fā)病例和死亡病例分別約為77.4萬和69萬[1]。非小細(xì)胞肺癌 (non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)是肺癌中最常見的組織學(xué)類型,在所有肺癌病例中占比超過80%,由于缺乏有效的早期發(fā)現(xiàn)手段,加之NSCLC 的侵襲性較高,導(dǎo)致中國68%的NSCLC患者在就診時已屬Ⅳ期?；熓侵委煝羝贜SCLC 的基石。目前含鉑雙藥化療方案是治療Ⅳ期NSCLC 的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)方案,其中培美曲塞聯(lián)合順鉑方案 (PP 方案)是Ⅳ期NSCLC患者系統(tǒng)性全身治療的一線化療方案之一,具有毒性反應(yīng)較輕及療效和患者耐受性較好等優(yōu)勢[2]。但研究表明Ⅳ期NSCLC 患者化療的總體預(yù)后較差,標(biāo)準(zhǔn)的含鉑化療方案所對應(yīng)的5年生存率不足5%[3]。因此,“高效低毒的治療方案、獲得長期生存”是Ⅳ期NSCLC 患者最迫切的需求。艾迪注射液是一種雙相廣譜抗癌中成藥,有清熱解毒、消瘀散結(jié)之功效,適用于Ⅳ期NSCLC。研究發(fā)現(xiàn)在化療基礎(chǔ)上加用艾迪注射液輔助治療中晚期NSCLC,可減輕化療不良反應(yīng)及提高抗腫瘤療效,并對機(jī)體免疫功能具有保護(hù)作用[4]。研究顯示白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6等細(xì)胞因子參與了Ⅳ期NSCLC腫瘤炎性微環(huán)境及其調(diào)控[5]。有文獻(xiàn)[6]報道外周血T 淋巴細(xì)胞亞群水平是反映Ⅳ期NSCLC患者機(jī)體免疫功能的重要指標(biāo)之一。本研究對Ⅳ期NSCLC 患者采取艾迪注射液聯(lián)合PP方案進(jìn)行治療,通過觀察其抗腫瘤療效以及其對患者血清IL-1β、IL-6和外周血T 淋巴細(xì)胞亞群水平的影響,探討該治療方案對Ⅳ期NSCLC 患者的保護(hù)作用,以期為Ⅳ期NSCLC治療方案的優(yōu)化提供客觀依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性研究。選取2016年1月至2020年1 月海南省人民醫(yī)院收治的96 例Ⅳ期NSCLC患者,采取隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組和對照組,每組各48例。觀察組,男31例,女17例,年齡(58.7±6.4)歲,年齡范圍為43～75歲;病理類型:腺癌37例,鱗癌11例;卡氏功能狀態(tài)量表(Karnofsky Performance Status,KPS)評分:70分17 例,80 分19 例,90 分12 例。對照組,男34例,女14例,年齡 (59.9±6.1)歲,年齡范圍為42～75歲。病理類型:腺癌39例,鱗癌9例;KPS評 分:70 分18 例,80 分20 例,90 分10例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn) (醫(yī)論[2020]第230號)。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,具有可比性。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) NSCLC的臨床及病理診斷標(biāo)準(zhǔn)均參照《中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(2016年版)》標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[7],TNM 分期 (第8版)為Ⅳ期,即任何T、任何N 和M1a/b/c[8]。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)滿足Ⅳ期NSCLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)首次確診且接受化療;(3)年齡40～75歲;(4)重要臟器 (心、肝、腎等)功能正常;(5)自愿簽署知情同意書;(6)KPS評分＞60分。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)正參加其他臨床試驗(yàn)者;(2)無可測量的客觀病灶;(3)近期有感染性疾病或急性疾病史者;(4)預(yù)期生存＜3個月;(5)既往有自身免疫性疾病史者;(6)存在其他腫瘤病史;(7)依從性差;(8)合并無法控制的胸腔積液。

1.2 治療方法 對照組采取PP 方案化療。(1)注射用培美曲塞二鈉(德州德藥制藥,規(guī)格0.1 g/支)500 mg/m2,靜脈滴注,d1;順鉑注射液 (江蘇豪森藥業(yè),規(guī)格2 ml:10 mg)75 mg/m2,靜脈滴注,第1天;(2)21 d為1個周期。觀察組:在對照組基礎(chǔ)上同期采用艾迪注射液(貴州益佰制藥,規(guī)格10 ml/支)靜脈滴注治療,具體是50 ml加入450 ml 5%葡萄糖液中均勻混合后給藥,連用14 d,間歇7 d后重復(fù)。連續(xù)治療2個周期后評價2組療效。所有觀察對象均于化療前0.5 h靜脈滴注地塞米松20 mg預(yù)防性抗過敏、格拉司瓊3 mg防治胃腸道反應(yīng);化療同期若出現(xiàn)＞2級白細(xì)胞減少,則及時應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF),直至外周血白細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常;若出現(xiàn)＞2級血小板減少,則及時輸注血小板。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 抗腫瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[9]分為4 個等級,即完全緩解 (complete remission,CR)、部分緩解 (partial remission,PR)、病變穩(wěn)定(stable disease,SD)和病變進(jìn)展(disease progression,PD)?？陀^緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。臨床獲益率 (clinical benefit rate,CBR)=ORR+SD 率。

1.4 觀察指標(biāo) (1)治療前后采集入組患者空腹肘靜脈血各5 ml,以1 000×g離心15 min,保留血清備用;運(yùn)用電化學(xué)發(fā)光法(上海透景生命)測定血清細(xì)胞角蛋白片段19 (CYFRA21-1)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平,采取酶聯(lián)免疫法 (上海研生實(shí)業(yè))檢測血清IL-1β、IL-6含量,操作均按說明書。(2)生活質(zhì)量評估[10]:根據(jù)治療前后KPS評分的改變情況將被調(diào)查者生存質(zhì)量變化分為3個等級。治療后KPS評分增加≥10 分者為 “提高改善”,評分增加或減少＜10分者為“穩(wěn)定”,評分減少≥10分者為“降低”。(3)采用三色直接免疫熒光標(biāo)記法檢測所有患者治療前后外周血T 淋巴細(xì)胞亞群 (CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平變化。(4)研究終點(diǎn):自受試者入選之日起,采取電話、微信和門診的方式對其進(jìn)行追蹤隨訪,每3個月至少隨訪1 次,記錄終點(diǎn)事件,包括無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)。其中PFS是指從化療開始至首次疾病進(jìn)展的時間;OS即從化療開始至死亡或末次隨訪時間。(5)不良反應(yīng)評價:按NCICTCAE 4.0 (美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)第4 版)將化療不良反應(yīng)分為0～4級[11],并統(tǒng)計2組各項毒性反應(yīng)的2級及以上發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采取SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù),計量資料以表示,組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn),治療前后比較采用配對t檢驗(yàn),計數(shù)資料以例 (%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn),等級資料行Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。采取Log-rank檢驗(yàn)分析2組PFS和OS的差異性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組ORR、CBR 分別與對照組比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 [例 (%)]

2.2 2 組血清腫瘤標(biāo)志物及IL-1β、IL-6 水平比較 與治療前比較,2組治療后血清CYFRA21-1、CEA、IL-1β和IL-6濃度均顯著下降(P＜0.05);但觀察組下降幅度更大,觀察組治療后的血清腫瘤標(biāo)志物CYFRA21-1、CEA 及IL-1β、IL-6水平均較對照組明顯降低(P＜0.05)。見表2。

表2 2組血清腫瘤標(biāo)志物及IL-1β、IL-6水平比較 ()

表2 2組血清腫瘤標(biāo)志物及IL-1β、IL-6水平比較 ()

注:CYFRA21-1為細(xì)胞角蛋白片段19;CEA 為癌胚抗原;IL-1β為白細(xì)胞介素1β;IL-6為白細(xì)胞介素6;與治療前比較,a P ＜0.05

2.3 2組生存質(zhì)量比較 秩和檢驗(yàn)顯示:治療后,觀察組較對照組生存質(zhì)量 (KPS 評分)的改善更顯著(P＜0.05)。見表3。

表3 2組生存質(zhì)量比較 [例 (%)]

2.4 2組外周血T 淋巴細(xì)胞亞群水平比較 觀察組治療前后外周血T 淋巴細(xì)胞亞群 (CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)。對照組治療后外周血CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均顯著低于本組治療前(P＜0.05),而外周血CD8+水平顯著高于治療前 (P＜0.05)。治療后觀察組CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+水平明顯高于對照組,CD8+水平明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),見表4。

表4 2組外周血T 淋巴細(xì)胞亞群水平比較 ()

表4 2組外周血T 淋巴細(xì)胞亞群水平比較 ()

注:與治療前比較,a P ＜0.05

2.5 2組遠(yuǎn)期生存比較 末次隨訪日期2020年6月30日,中位隨訪時間為23 (5～51)個月。96例患者中5例(5.2%)失訪,共有91例納入最后生存統(tǒng)計,其中對照組45 例,觀察組46 例。91例中存活22例(24.2%),其中對照組6例,觀察組16例。對照組及觀察組的中位PFS期分別為3.4個 月 (95%CI:2.78～6.21)、4.9 個 月(95%CI:2.96～7.04),組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值=4.149,P值=0.039)。對照組和觀察組的中位OS分別為16.4個月(95%CI:10.59～25.73)、20.1個月 (95%CI:12.63～34.88),組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2值=3.947,P值=0.046)。

2.6 2組不良反應(yīng)比較 2組均未見4級不良反應(yīng)。觀察組2～3級白細(xì)胞減少、血小板減少及胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率均顯著低于對照組 (P＜0.05)。觀察組2～3級局部靜脈炎的發(fā)生率為與對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)。見表5。

表5 2組不良反應(yīng)比較 [例 (%)]

3 討論

NSCLC是肺癌中最常見的病理類型,大多數(shù)NSCLC患者在就診時已達(dá)到Ⅳ期。化療是Ⅳ期NSCLC患者不可或缺的治療手段,其中以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療方案為首選。研究[12]發(fā)現(xiàn)與吉西他濱聯(lián)合順鉑方案比較,PP 方案治療非鱗癌NSCLC在療效及降低毒性方面更優(yōu),患者耐受性更好,且可明顯延長患者生存期。PP 方案中培美曲塞為多靶點(diǎn)抗癌葉酸拮抗劑,其抗腫瘤作用主要是通過作用于細(xì)胞復(fù)制所必須的葉酸依賴性代謝過程來實(shí)現(xiàn)的;順鉑是一種細(xì)胞周期非特異性細(xì)胞毒藥物,其抗腫瘤作用則主要是通過與細(xì)胞內(nèi)脫氧核糖核酸(desoxyribonucleic acid,DNA)產(chǎn)生鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)而抑制DNA 合成的途徑來實(shí)現(xiàn)的?？梢娕嗝狼晚樸K的抗癌作用機(jī)制不同,兩者聯(lián)合在抗腫瘤上有協(xié)同作用。盡管含鉑兩藥聯(lián)合化療方案是Ⅳ期NSCLC患者首選的治療方案,但其總體療效仍不能令人滿意,且不良反應(yīng)仍較大。故而如何增效減毒是當(dāng)前惡性腫瘤綜合治療方案研究的一個重要課題。

近年來,越來越多的證據(jù)顯示中醫(yī)藥在NSCLC化療中起到了確切的增效減毒作用[13-15]。中醫(yī)認(rèn)為氣虛血瘀、熱毒內(nèi)蘊(yùn)是Ⅳ期NSCLC 的重要病因病機(jī)。艾迪注射液為純中藥制劑,主要是由4味藥材(斑蝥、刺五加、人參、黃芪)經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝精制而成的中藥注射劑,有補(bǔ)肺消積、清熱解毒、破血逐瘀、攻毒散結(jié)等功效,正切中Ⅳ期NSCLC之中醫(yī)病機(jī)要點(diǎn)。藥理研究[16-17]表明艾迪注射液具有直接殺傷和抑制癌細(xì)胞、提高機(jī)體應(yīng)激能力、對抗放化療所致的骨髓毒性(即在放化療時有升高白細(xì)胞、血小板的作用)及增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等廣泛的藥理作用。一項Meta 分析[18]顯示NSCLC患者在一線化療方案治療基礎(chǔ)上加用艾迪注射液治療能進(jìn)一步提高抗腫瘤療效、改善生存質(zhì)量及降低胃腸道反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險,此外在預(yù)防白細(xì)胞減少及血紅蛋白下降方面也具有一定優(yōu)勢。因此本研究考慮在Ⅳ期NSCLC 患者PP方案化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合艾迪注射液治療,以期達(dá)到增效減毒的效果。

本研究結(jié)果顯示觀察組ORR、CBR 分別為35.4%、85.4%,均高于對照組的29.2%、70.8%,提示艾迪注射液+PP 方案治療Ⅳ期NSCLC 的抗腫瘤療效優(yōu)于單純PP 方案,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,不排除本研究樣本量較少的緣故。既往報道顯示腫瘤標(biāo)志物CYFRA21-1、CEA 是評價Ⅳ期NSCLC患者化療效果的敏感指標(biāo)[19]。本研究結(jié)果顯示Ⅳ期 NSCLC 患者治療后血清CYFRA21-1、CEA 水平均顯著降低,且觀察組血清中上述腫瘤標(biāo)志物水平的下降更顯著,這與本研究抗腫瘤療效的結(jié)論基本一致,提示艾迪注射液配合PP化療方案具有明顯的協(xié)同抗腫瘤作用,可有效增強(qiáng)PP方案的抗肺癌效果。此外,本研究在分析艾迪注射液治療Ⅳ期NSCLC 對患者KPS 評分和中位PFS、OS的影響時發(fā)現(xiàn)觀察組比對照組對KPS評分的改善更顯著,且中位PFS、OS較對照組均顯著延長,表明Ⅳ期NSCLC 患者在PP方案治療基礎(chǔ)上加用艾迪注射液治療能明顯提高其生存質(zhì)量,并可使患者在遠(yuǎn)期生存方面獲益。從用藥安全性的角度分析,觀察組2～3級不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于對照組,說明艾迪注射液能明顯減輕PP化療方案的不良反應(yīng)?；谝陨辖Y(jié)果,筆者認(rèn)為對于采用PP方案化療的Ⅳ期NSCLC 患者而言,艾迪注射液是一種可靠的增效減毒劑。

有研究已證實(shí)炎癥細(xì)胞因子參與了NSCLC 的發(fā)生發(fā)展[20]。IL-1β是一種促炎因子,可能通過上調(diào)其他炎癥介質(zhì)(如環(huán)氧化酶、趨化因子等)的表達(dá)、增強(qiáng)癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力及產(chǎn)生免疫抑制等途徑參與NSCLC的發(fā)生發(fā)展。IL-6是一種多效性細(xì)胞因子,具有促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤血管生成及誘導(dǎo)癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性等生物學(xué)活性。本研究結(jié)果顯示,2組治療后血清IL-1β和IL-6水平均顯著降低,且觀察組血清中以上炎癥因子濃度的下降更顯著。王明雪等[21]研究發(fā)現(xiàn)艾迪注射液具有良好的抗腫瘤作用,這可能與艾迪注射液能使IL-6、腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞因子向更有利于機(jī)體狀況的方向表達(dá)有關(guān)。據(jù)此筆者推測進(jìn)一步下調(diào)Ⅳ期NSCLC患者血中IL-1β和IL-6的表達(dá)水平可能是本研究在PP方案化療基礎(chǔ)上加用艾迪注射液治療能實(shí)現(xiàn)增效的關(guān)鍵原因之一。有文獻(xiàn)[22]報道Ⅳ期NSCLC患者存在明顯的T 淋巴細(xì)胞亞群免疫功能紊亂,使機(jī)體抗腫瘤免疫無能或低下。本研究顯示對照組患者采取PP方案化療后其外周血T 淋巴細(xì)胞亞群比例失衡進(jìn)一步加重,這與既往報道[23]基本一致,說明PP 化療方案會進(jìn)一步抑制Ⅳ期NSCLC患者的細(xì)胞免疫功能,從而不利于化療效果的鞏固。近些年研究[17,24]表明艾迪注射液不僅能直接殺死和抑制肺癌細(xì)胞,還可通過誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞增殖、提高細(xì)胞免疫功能等途徑,來增強(qiáng)NSCLC患者機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示觀察組治療前后外周血T 淋巴細(xì)胞亞群水平變化不明顯,提示艾迪注射液的免疫增強(qiáng)作用能改善PP化療方案所致的免疫抑制,這或許是本研究在PP方案化療基礎(chǔ)上加用艾迪注射液治療可提高及鞏固化療效果的另一重要原因。

綜上所述,艾迪注射液對PP化療方案有明顯的增效減毒作用,可進(jìn)一步抑制Ⅳ期NSCLC 患者血清IL-1β、IL-6的表達(dá),提高機(jī)體免疫功能,并可改善遠(yuǎn)期生存。艾迪注射液有望成為PP化療方案治療Ⅳ期NSCLC的一種不錯的增效減毒劑。但本研究結(jié)論尚需大規(guī)模臨床試驗(yàn)加以進(jìn)一步驗(yàn)證和補(bǔ)充。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突